一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物及其制備方法與用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物，所述的環(huán)八肽TunicyclinD糖基衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下：其中，n等于0，1或2；Glycosyl為單糖或二糖，所述的單糖為葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖、甘露糖、核糖、氨基葡萄糖或乙酰氨基葡萄糖；所述的二糖為麥芽糖或乳糖。本發(fā)明還提供了環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物制備方法和用途。本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的體外抗真菌活性，因此可用于制備抗真菌藥物；本發(fā)明的制備方法成功地在TunicyclinD的羧基上引入了不同的糖基，且工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高。
【專利說明】一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物及其制備方法與用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化合物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，是關(guān)于一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物及其制備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，由于癌癥放療、化療和器官移植及介入治療患者人數(shù)的增加，臨床上廣譜抗真菌藥物、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛使用，以及艾滋病的流行，使臨床深部真菌感染病例急劇增加，全世界每年診斷出的全身性真菌感染病人近三十萬例，在艾滋病患者中，有60%的直接死亡原因是系統(tǒng)性真菌感染(Markus，R.Drugs, 2004, 64，1163-1180.)。真菌病嚴(yán)重威脅人類的生命健康。治療深部真菌感染的藥物中，氮唑類化合物應(yīng)用最為廣泛，目前臨床上最常見的氟康唑和伊曲康唑就是氮唑類抗真菌藥物。但氟康唑日漸嚴(yán)重的耐藥性問題嚴(yán)重限制了它的應(yīng)用。其它抗真菌藥物，如多烯類抗真菌藥物、烯丙胺類、嗎啉類以及氟嘧啶類等，多存在毒、副作用大(如兩性霉素B)、抗菌譜窄、易復(fù)發(fā)(如5-氟胞嘧啶)等諸多不足(Owens, J.Nat.Rev.Drug.Discov.2005, I, 884-885.)。研制高效、廣譜、低毒抗深部真菌感染藥物已成為一個(gè)緊迫的世界性課題，日益引起國內(nèi)外的重視。
[0003]上世紀(jì)70年代，科學(xué)家從煙曲霉菌中提取出一類能夠抑制多種真菌生長繁殖
的環(huán)妝類化合物-棘球白素(Echinocandins) (Denning, ff.D.Lancet, 2003, 362,
1142-1151.)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物的作用機(jī)制為通過抑制真菌細(xì)胞膜中的β-1，3-D-葡聚糖合成酶(Wiederhold, N.P.Expert.0pin.1nvestig.Drugs.2003,12，1313-1333.)，使得真菌細(xì)胞壁的主要成分β -1, 3-D-葡聚糖的合成受阻，并最終導(dǎo)致真菌的細(xì)胞骨架無法形成而死亡，該類抗真菌化合物與兩性霉素B和氮唑類抗真菌藥藥物無交叉耐藥性，由于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞不含細(xì)胞壁，不產(chǎn)生β_1，3-D-葡聚糖合成酶，所以此類藥物選擇性高、作用強(qiáng)大、毒性較低，加上使用方便、耐受性好，具有廣闊的應(yīng)用前景，目前對(duì)此類化合物的研究已成為當(dāng)今尋找新型抗真菌藥物的熱點(diǎn)和新方向。
[0004]環(huán)八肽分子Tunicyclin D是由我院張衛(wèi)東教授課題組從金鐵鎖
tun i Co ides的根中提取分離得到的具有抗真菌活性的天然環(huán)肽(Tian, J.J.Nat.Prod.2010, 73, 1987-1992.)。體外抗真菌實(shí)驗(yàn)表明，Tunicyclin D具有很強(qiáng)的體外抗真菌活性，其對(duì)真菌菌株 Candida tropicalls, Candida parapsi1sis, Cryptococcusneoformans (BLS108), Candida albicans (SC5314),取 Candida albicans (YO109)的MIC80 值分別為 0.25，1.0, 1.0, 4.0 和 16.0mg/mL 。
[0005]近年來，對(duì)藥物的糖基化修飾已成為藥物化學(xué)研究熱點(diǎn)之一，通過在藥物分子中引進(jìn)糖分子，可以明 顯改善藥物的脂水分配系數(shù)，增加藥物的水溶性，甚至可以改變藥物的空間構(gòu)型從而在一定程度上增強(qiáng)藥物的活性，降低藥物的毒性有一定的作用。
[0006]因此，Tunicyclin D進(jìn)行糖基化，降低其脂溶性、提高水溶性，同時(shí)考察對(duì)其抗真菌活性的影響。目前還未見過類似的報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物。
[0008]本發(fā)明的再一的目的是，提供一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物的制備方法。
[0009]本發(fā)明的另一的目的是，提供一種環(huán)肽類化合物的糖基化衍生物的用途。
[0010]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
一類環(huán)八肽Tunicyclin D的糖基化衍生物,所述的Tunicyclin D的糖基化衍生物結(jié)構(gòu)通式如下:
【權(quán)利要求】
1.一類環(huán)八肽Tunicyclin D的糖基化衍生物,其特征在于,所述的Tunicyclin D的糖基化衍生物結(jié)構(gòu)通式如下:
2.一種如權(quán)利要求1所述的糖肽類抗真菌化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: a)關(guān)鍵中間體糖基氨基酸:以氯乙醇、氯乙氧基乙醇為原料，通過疊氮化反應(yīng)制得相應(yīng)的側(cè)鏈疊氮乙醇和疊氮乙氧基乙醇，然后將其接到相應(yīng)的乙酰糖上即得到關(guān)鍵中間體，關(guān)鍵中間體中的疊氮基還原成氨基后，與保護(hù)的天冬氨酸縮合，再經(jīng)過一步脫保護(hù)，即得到關(guān)鍵中間體糖基氨基酸； b)制備目標(biāo)糖肽類抗真菌化合物:首先以固相合成的方法，將糖基氨基酸與其它氨基酸連接起來合成一條直鏈八肽，然后將其從固相樹脂上切下來，在液相中對(duì)其進(jìn)行環(huán)合，然后經(jīng)過兩步脫保護(hù)，即可得到目標(biāo)化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的糖肽類抗真菌化合物在制備治療真菌感染藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的真菌為白色念珠菌、新生隱球菌、光滑假絲酵母菌、近平滑念珠菌、紅色毛癬菌、石膏狀小孢子菌或白念珠菌。
【文檔編號(hào)】A61P31/10GK103897042SQ201410091862
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月13日
【發(fā)明者】趙慶杰, 胡宏崗, 鄒燕, 吳秋業(yè), 李翔, 卓小斌 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)