茚達(dá)特羅固體分散體及含有其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種茚達(dá)特羅固體分散體和包含其的藥物組合物。所述茚達(dá)特羅固體分散體包含：（1）茚達(dá)特羅；（2）交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纖維素中的一種或幾種；（3）十二烷基硫酸鈉。所述藥物組合物包含茚達(dá)特羅固體分散體及藥學(xué)上可接受的載體。通過(guò)將茚達(dá)特羅制作為固體分散體，增大了藥物的溶解度，加快了藥物的溶出速度，使含有其的藥物組合物在溶出介質(zhì)中溶出速率大大提高，且在研磨過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)了藥物與部分輔料的預(yù)混合，大大減少了小劑量制劑的含量均勻度問(wèn)題。
【專利說(shuō)明】茚達(dá)特羅固體分散體及含有其的藥物組合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及茚達(dá)特羅固體分散體及含有其的藥物組合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]茚達(dá)特羅為支氣管舒張劑，屬于長(zhǎng)效吸入β 2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(LABA)類，適用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)患者的維持治療。具有5分鐘起效、持續(xù)24小時(shí)的特點(diǎn)。茚達(dá)特羅由瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)，2009年以來(lái)已在全球70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市；2012年6月經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在華上市，是我國(guó)首個(gè)獲批用于治療COPD的LABA類單一制劑。臨床試驗(yàn)表明，茚達(dá)特羅每天服用一次可以使支氣管舒張達(dá)24h以上，其舒張支氣管時(shí)間比沙美特羅和福莫特羅長(zhǎng)；起效比沙美特羅更快。
[0004]全球大約有4200萬(wàn)哮喘病患者和2800萬(wàn)COPD (慢性阻塞性肺病)患者。近十年來(lái)，隨著全球范圍內(nèi)的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘癥的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，每年有超過(guò)18萬(wàn)人死于哮喘。另有分析顯示，到2020年，CCffD將從現(xiàn)在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估計(jì)，到那時(shí)全球每年因CCffD死亡的人數(shù)將達(dá)到350萬(wàn)以上。在國(guó)內(nèi)，由鐘南山院士主持的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中國(guó)CCffD的總體患病率為8.2%,其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%Χ0Η)患者在中國(guó)已超過(guò)4000萬(wàn)，預(yù)計(jì)在2003——2033年期間，中國(guó)將會(huì)有6500萬(wàn)人死于COPD。
[0005]申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910000910公開(kāi)了茚達(dá)特羅與環(huán)索奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物包括茚達(dá)特羅、環(huán)索奈德和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0006]申請(qǐng)?zhí)枮镃N 201110240358公開(kāi)了茚達(dá)特羅與布地奈德的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，如甘氨酸或乳糖。
[0007]但現(xiàn)有文獻(xiàn)均未公開(kāi)包含茚達(dá)特羅，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纖維素中的一種或幾種，和十二烷基硫酸鈉的固體分散體，也未給出任何有關(guān)其固體分散體組分比例的提示。
[0008]固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。藥物在載體中粒徑小且高度分散，主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度，通常固體分散體的制備方法分為熔融法、溶劑法、熔融一溶劑法、溶劑噴霧干燥法、研磨法等。熔融法制備較復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)目前比較困難，溶劑法通常含有有機(jī)溶劑，難以去除殘留且生產(chǎn)過(guò)程安全難控制，熔融一溶劑法更難以實(shí)現(xiàn)，噴霧干燥法對(duì)設(shè)備要求較高，使用有機(jī)溶劑則需防爆措施，使有水性溶劑則對(duì)藥物溶解度有一定要求。
[0009]從固體分散體的制備方法來(lái)分析，無(wú)論是熔融法、溶劑法還是研磨法都改變了藥物的物理結(jié)構(gòu)，通常為分子、無(wú)定形或微晶結(jié)構(gòu)等，從熱力學(xué)上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢(shì)。固體分散體經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的放置后，出現(xiàn)藥物分子或微晶重新聚集析出結(jié)晶或者結(jié)晶粗化、硬度變大、藥物溶出度降低等情況被稱為老化。一般認(rèn)為固體分散體的老化與藥物性質(zhì)、載體及制備方法等多方面的因素有關(guān)。老化問(wèn)題是固體分散體及制劑研發(fā)過(guò)程中需要解決的重要問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了一種茚達(dá)特羅固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物。具體技術(shù)方案如下:
[0011]一方面，本發(fā)明提供了一種茚達(dá)特羅固體分散體，包含:(1)茚達(dá)特羅；(2)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纖維素中的一種或幾種；(3)十二烷基硫酸鈉。
[0012]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述茚達(dá)特羅固體分散體包含茚達(dá)特羅、聚乙二醇和十~烷基硫酸納。
[0013]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的茚達(dá)特羅固體分散體采用研磨法制備得到。
[0014]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其中，所述茚達(dá)特羅的含量為0.1%-20%(重量百分比)。
[0015]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其中，所述十二烷基硫酸鈉的含量為1.5%-15%(重量百分比)。
[0016]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其中，所述聚乙二醇是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000或其混合物。
[0017]在另外一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其中，所述聚乙二醇是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或其混合物。
[0018]研究中發(fā)現(xiàn)，上述茚達(dá)特羅固體分散體，與相同組成的物理混合物相比，有很好的增溶效果。不含組分(3 )十二烷基硫酸鈉的固體分散體，增溶效果與含有組分(3)的固體分散體相當(dāng)，但在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)了老化現(xiàn)象，溶出度下降明顯，而組分(3)十二烷基硫酸鈉的加入，有效地抑制了固體分散體的老化。
[0019]另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含本發(fā)明所述的固體分散體和藥學(xué)上可接受的載體。
[0020]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、氣霧劑或散劑。
[0021]例如，散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、干混懸劑的組成包括(重量百分比):所述茚達(dá)特羅固體分散體，2%-10% ；
[0022]淀粉，0%_40%，所述淀粉選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉，所述淀粉為預(yù)膠化淀粉或普通淀粉，優(yōu)選預(yù)膠化玉米淀粉；微晶纖維素，0%_30% ；
[0023]糖類，50%_70%，所述糖類選自葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖和它們的混合物，其中所述乳糖為乳糖一水合物；
[0024]崩解劑低取代羥丙基纖維素，0-10% ；
[0025]助懸劑，0_10%，選自于羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、黃原膠和甲基纖維素，優(yōu)選羥丙甲纖維素；
[0026]潤(rùn)滑劑或助流劑，0%_1%，選自于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉和膠態(tài)二氧化硅，優(yōu)選硬脂酸鎂；
[0027]粘合劑或潤(rùn)濕劑選自 淀粉漿和水，優(yōu)選水。
[0028]所述藥物組合物的制備方法，可采用常規(guī)方法，如顆粒劑、片劑、膠囊劑的制備可采用下列工藝步驟:1)稱取處方量的輔料與上述固體分散體，混合均勻；2)加入適量粘合劑制軟材，烘干，整粒；3)直接包裝；或加入潤(rùn)滑劑或釋放劑，混勻，壓片；或灌裝膠囊。[0029]本發(fā)明的有益效果:通過(guò)將茚達(dá)特羅制作為固體分散體，增大了藥物的溶解度，加快了藥物的溶出速度，使制備的制劑在溶出介質(zhì)中溶出速率大大提高，且在研磨過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)了藥物與部分輔料的預(yù)混合，大大減少了小劑量制劑的含量均勻度問(wèn)題。
[0030]本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，臘，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0031]茚達(dá)特羅原料水溶性差，原料的粒徑越小，則相同質(zhì)量的茚達(dá)特羅其比表面積越大，其與溶出介質(zhì)接觸的面積越大，從而更有利于提高藥品的溶出。經(jīng)發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制備方法，在茚達(dá)特羅90%粒子的粒徑小于20um時(shí)，能夠達(dá)到合格的溶出率。通常來(lái)說(shuō)，可通過(guò)錘擊式粉碎機(jī)、振動(dòng)磨、渦輪粉碎機(jī)、球磨機(jī)、雷蒙粉碎機(jī)、萬(wàn)能粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)等設(shè)備對(duì)原料進(jìn)行粉碎，發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)多種粉碎設(shè)備粉碎效果對(duì)比，發(fā)現(xiàn)采用氣流粉碎機(jī)粉碎后的原料粒徑全部在20um以下，這樣可以省去過(guò)篩步驟，且提高原料利用率。因而本品原料的前處理采用氣流粉碎機(jī)進(jìn)行微粉化處理。
[0032]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施例本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。
[0034]實(shí)施例1
[0035]茚達(dá)特羅-交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮一十二烷基硫酸鈉固體分散體的制備
[0036](I)茚達(dá)特羅0.1g ； (2)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.5g ； (3)十二烷基硫酸鈉0.1g ;將(I) (2) (3)混合后放入臥式行星式球磨機(jī)(型號(hào)QM-WX04，上海楚柏實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限公司，下同)中，加入IOmm磨球10顆,400轉(zhuǎn)/分鐘研磨I小時(shí)，取出研磨物過(guò)60目篩即得。
[0037]實(shí)施例2
[0038]茚達(dá)特羅一聚乙二醇6000—十二烷基硫酸鈉固體分散體的制備 [0039](I)茚達(dá)特羅0.1g ； (2)聚乙二醇60002.5g ； (3)十二烷基硫酸鈉0.1g ；
[0040]將(I) (2) (3)混合物放入行星式球磨機(jī)中，加入IOmm磨球15顆，400轉(zhuǎn)/分鐘研磨I小時(shí)，取出研磨物過(guò)60目篩即得。
[0041]實(shí)施例3
[0042]茚達(dá)特羅一乳糖一十二烷基硫酸鈉固體分散體的制備
[0043](I)茚達(dá)特羅0.1g ；⑵乳糖1.0g ；⑶十二烷基硫酸鈉0.1g ；[0044]將(I) (2) (3)混合物放入行星式球磨機(jī)中，加入IOmm磨球10顆，400轉(zhuǎn)/分鐘研磨I小時(shí)，取出研磨物過(guò)60目篩即得。
[0045]實(shí)施例4
[0046]茚達(dá)特羅一微晶纖維素-十二烷基硫酸鈉固體分散體的制備
[0047](I)卻達(dá)特羅0.1g ； (2)微晶纖維素4.8g ； (3)十二烷基硫酸納0.1g
[0048]將(I)⑵(3)混合物放入行星式球磨機(jī)中，加入IOmm磨球15顆，400轉(zhuǎn)/分鐘研磨2小時(shí)，取出研磨物過(guò)60目篩即得。
[0049]實(shí)施例5
[0050]茚達(dá)特羅一微晶纖維素一交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮-十二烷基硫酸鈉固體分散體的制備
[0051](I)茚達(dá)特羅0.1g ； (2)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.3g ； (3)聚乙二醇40003.0g ； (4)十二烷基硫酸納0.1g ;
[0052]將(I)⑵⑶⑷混合物放入行星式球磨機(jī)中，加入IOmm磨球15顆，400轉(zhuǎn)/分鐘研磨2小時(shí)，取出研磨物過(guò)60目篩即得。
[0053]實(shí)施例6
[0054]固體分散體與物理混合物溶出度比較
[0055]按照實(shí)施例1-5中的配方，分別制備物理混合物，與相應(yīng)的固體分散體做溶出度比較。
[0056]溶出度測(cè)定方法:取樣品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)，以pH I鹽酸溶液(9-1000) 900ml加0.1%十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì)，測(cè)定溫度為(37±0.5) °C，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于15分鐘，30分鐘分別取溶液10ml，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，同時(shí)補(bǔ)加相同體積、相同溫度的溶出介質(zhì)。分別精密量取濾液適量，經(jīng)適當(dāng)稀釋后照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010版二部附錄VD)，在210nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按外標(biāo)法計(jì)算溶出量。
[0057]所得固體分散體的溶出度曲線可以看出:固體分散體的溶出度遠(yuǎn)大于物理混合物的溶出度。
[0058]實(shí)施例7
[0059]固體分散體的初步溶出穩(wěn)定性試驗(yàn)比較
[0060]按照實(shí)施例1-5中的配方，去除加入的十二烷基硫酸鈉，采用同樣的研磨條件，制備固體分散體，與實(shí)施例1-5所得樣品做溶出穩(wěn)定性試驗(yàn)比較。
[0061]考慮到聚乙二醇熔點(diǎn)低于60°C，故采用40°C，75%RH，放樣十天來(lái)初步考察，橫向比較上述固體分散體溶出的穩(wěn)定性。
[0062]表1溶出度比較結(jié)果
[0063]
【權(quán)利要求】
1.一種茚達(dá)特羅固體分散體，其特征在于包含:(1)茚達(dá)特羅；(2)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纖維素中的一種或幾種；(3)十二烷基硫酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其特征在于采用研磨法制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其特征在于所述茚達(dá)特羅的含量為0.1%-20%(重量百分比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其特征在于所述十二烷基硫酸鈉的含量為1.5%-15%(重量百分比)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的茚達(dá)特羅固體分散體，其特征在于所述聚乙二醇是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或其混合物。
6.一種藥物組合物，其特征在于其含有權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的固體分散體和藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、氣霧劑或散劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK103830194SQ201410087930
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】熊妲妮, 孫文娟, 夏美華, 黃永文, 梁林 申請(qǐng)人:熊妲妮