用tmc278預(yù)防hiv感染的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用TMC278預(yù)防HIV感染。特別是，本發(fā)明涉及使用含有NNRTI?TMC278的腸胃外制劑在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的方法，其包括以較長時間間隔間斷給藥所述制劑。
【專利說明】用TMC278預(yù)防HIV感染
[0001]本申請是申請日為2006年4月4日，申請?zhí)枮?00680011429.4(國際申請?zhí)枮镻CT/EP2006/061303)，發(fā)明名稱為“用TMC278預(yù)防HIV感染”的發(fā)明專利申請的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及使用含有NNRTI TMC278的腸胃外制劑在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的方法，其包括以較長時間間隔間斷給藥所述制劑。
[0003]發(fā)明背景
[0004]導(dǎo)致獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的治療仍然是大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。HIV能夠逃避免疫壓力、適于各種細(xì)胞類型和生長條件，并且對當(dāng)前可供的藥物治療產(chǎn)生抗性。當(dāng)前可供的藥物治療包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV蛋白酶抑制劑(PIs)以及最近的融合抑制劑。[0005]如果單獨(dú)使用，這些藥物中的每一種僅僅能夠短暫抑制病毒復(fù)制。不足的藥效、不順應(yīng)性、有限的組織滲透和在某些細(xì)胞類型中的藥物特異性限制是不完全抑制HIV的原因。這導(dǎo)致引入具有不同活性的幾種抗HIV劑的聯(lián)合治療。通過引入“HAART”(高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)取得了顯著的進(jìn)展，其在使用該療法治療的HIV患者群中導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的明顯降低。即便是對于初步治療，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的當(dāng)前原則也推薦這種三元聯(lián)合治療方案。然而，當(dāng)前藥物治療都不能徹底清除HIV，并且長期治療也不能將病毒復(fù)制抑制到不能再引起與AIDS有關(guān)癥狀發(fā)作的程度。
[0006]當(dāng)前使用的抗HIV藥物需要相對高劑量的頻繁給藥。需要給藥的劑型的次數(shù)和/或量通常被稱為“藥丸負(fù)擔(dān)(pill burden)”。由于種種原因，例如患者不得不需要花費(fèi)更多的時間來服藥，并且患者不得不儲存和/或運(yùn)輸大量或大體積的藥物，因此不希望高的藥丸負(fù)擔(dān)。高藥丸負(fù)擔(dān)還增加了患者不服用其全部劑量的風(fēng)險，因此不能遵守規(guī)定的給藥方案。除了降低患者的治療效果外，還可能導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的生物體或病毒對藥物產(chǎn)生抗藥性。
[0007]被HIV病毒感染的個體通常不知道他們攜帶病毒的事實(shí)，因此構(gòu)成將病毒傳染到他人的連續(xù)危險。即使是在發(fā)達(dá)國家情況也是如此，然而在許多不發(fā)達(dá)國家尤其是威脅，人們沒有或僅具有有限的醫(yī)療護(hù)理?xiàng)l件，包括HIV診斷工具。因此，在與HIV傳播的戰(zhàn)斗中，HIV傳播的預(yù)防成為關(guān)鍵部分。預(yù)防當(dāng)前集中于避免性傳播，特別是在感染高危人群中促進(jìn)避孕套的使用，仔細(xì)監(jiān)測存在HIV的血樣，并且避免與潛在感染的主體的血液接觸。
[0008]盡管有這些方法，但對于某些人群總是存在感染HIV的逼近危險。尤其是對感染患者提供醫(yī)療護(hù)理的那些，例如醫(yī)師、護(hù)士和牙科醫(yī)生。其它處于危險的人群為母親感染的母乳喂養(yǎng)的嬰兒，尤其是在代替母乳喂養(yǎng)不太明顯的發(fā)展中國家。
[0009]因此，需要對HIV傳播提供預(yù)防的其它方式。特別需要易于使用的有效預(yù)防方式。提供這樣的預(yù)防方式為本發(fā)明的目標(biāo)。
[0010]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，以一星期或更長的時間間隔間斷給藥NNRTI TMC278的腸胃外制劑引起足以預(yù)防HIV傳播的血漿水平。在處于感染危險的患者的藥丸負(fù)擔(dān)和藥物順應(yīng)性方面，需要減少給藥次數(shù)，這是有利的。
[0011]TMC278為當(dāng)前處于臨床研發(fā)中的NNRTI。該化合物為不僅對野生HIV顯示顯著活性，并且對多種其突變變種也具有活性的高效藥物?；衔颰MC278的藥理學(xué)活性以及其多種制備方法已經(jīng)公開在W0-03/16306中。并且其中舉例說明了各種常規(guī)藥物劑型，包括片劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服溶液和可注射溶液。
[0012]發(fā)明概沭
[0013]本發(fā)明一方面涉及含有有效量TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體的腸胃外制劑在制備用于在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。
[0014]本發(fā)明另一方面涉及在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括向所述個體給藥有效量的TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。
[0015]發(fā)明的i羊細(xì)i兌明
[0016]本發(fā)明中使用的化合物為TMC278(還稱為R278474)或4-[[4_[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈，其為當(dāng)前臨床研發(fā)中作為HIV抑制劑的已知NNRTI。該化合物、其性質(zhì)和制備已經(jīng)公開在W0-03/16306中。
[0017]TMC278可以堿形式或以合適的藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如酸加成鹽形式使用。藥學(xué)上可接受的加成 鹽形式堿意指包括治療活性無毒鹽形式。酸加成鹽形式可通過用合適的酸處理堿形式得到，酸例如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等等?；?yàn)橛袡C(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。本發(fā)明優(yōu)選使用TMC278的堿形式。
[0018]術(shù)語鹽或鹽形式還包括化合物TMC278能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這些形式的實(shí)例例如為水合物、醇化物等。
[0019]TMC278以立體異構(gòu)形式存在，特別是E-和Z-同分異構(gòu)形式。全部異構(gòu)體都可用于本發(fā)明。此處只要是涉及到TMC278，意圖包括其E-或Z-形式以及兩種形式的任意混合物。本發(fā)明使用的TMC278的優(yōu)選形式為E-異構(gòu)體，即(E) ~4~ [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)_2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈，其可稱為E-TMC278。還可使用Z-異構(gòu)體，g卩(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈，其可稱為Z-TMC278。
[0020]此處只要是涉及到TMC278的E-形式(即E-TMC278)，純E-異構(gòu)體或任意其中主要存在E-形式的E-和Z-形式的同分異構(gòu)混合物都包括在內(nèi)，即，含有50%以上，或特別是80%以上E-形式，甚至90%以上E-形式的同分異構(gòu)體混合物。特別優(yōu)選的是基本上沒有Z-形式的E-形式。本文中基本上沒有指的是E-Z-混合物中沒有或幾乎沒有Z-形式，例如同分異構(gòu)混合物中含有高達(dá)90 %，特別是95 %，甚至98 %或99 %的E-形式。同樣，此處只要是涉及到TMC278的Z-形式(即Z-TMC278)，純Z-異構(gòu)體或任意主要存在Z-形式的Z-和E-形式的同分異構(gòu)混合物都包括在內(nèi)，即，含有50 %以上或特別是80 %以上Z-形式，甚至90%以上Z-形式的同分異構(gòu)體混合物。還可使用基本上沒有E-形式的Z-形式。本文中基本上沒有指的是E-Z-混合物中沒有或幾乎沒有E-形式，例如同分異構(gòu)混合物中含有高達(dá)90 %，特別是95 %，甚至98 %或99 %的Z-形式。
[0021]本發(fā)明還意圖使用的是TMC278立體異構(gòu)形式的鹽，特別是上文所述鹽，例如Z-TMC278鹽酸鹽和E-TMC278鹽酸鹽。
[0022]此處使用的術(shù)語“TMC278”同樣指的是堿形式及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，以及TMC278的立體異構(gòu)形式以及所述立體異構(gòu)形式的任意藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。特別地，術(shù)語“TMC278”指的是TMC278的E-異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0023]TMC278的腸胃外制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥，表示腸胃外制劑給藥中沒有任何另外中間給藥的TMC278。換句話說，TMC278以彼此之間間隔至少一個星期的時間段的時間點(diǎn)給藥，期間沒有給藥TMC278。因此給藥時間表簡單，需要很少的給藥，即，涉及有限的“藥丸負(fù)擔(dān)”。所有這些有助于患者對所開出的給藥方案的順應(yīng)性。
[0024]TMC278的腸胃外制劑可以至少一個星期的時間間隔給藥，然而還可以更長的時間間隔，如幾個星期，例如2、3、4、5或6星期，或一個月，或幾個月，例如2、3、4、5或6個月，或者更長時間，例如7、8、9或12個月的時間間隔給藥。在一個實(shí)施方案中，腸胃外制劑以一個月、兩個月或三個月的時間間隔給藥。腸胃外制劑每次給藥之間這些更長的時間間隔使得進(jìn)一步改善了“藥丸負(fù)擔(dān)”和順應(yīng)性。為了進(jìn)一步提高順應(yīng)性，患者可以被建議在一星期的某一天服用按周進(jìn)度表給藥的藥物，或者在一個月的某一天服用按月進(jìn)度表給藥的藥物。
[0025]本發(fā)明用途和方法用于長期預(yù)防HIV感染，或者換句話說用于在較長時間內(nèi)的預(yù)防。
[0026]例如，與“長期預(yù)防HIV`感染”或“較長時間”有關(guān)使用的“長期”指的是幾天，例如
7、10或12天，或者幾個星期，例如2、3或4個星期，或一個月，或幾個月，例如2、3、4、5或6個月，或者更長時間，例如7、8、9或12個月。在優(yōu)選實(shí)施方案中，如上所述，本發(fā)明用途和方法用于在一個月或幾個月期間預(yù)防HIV感染。
[0027]術(shù)語“預(yù)防HIV感染”指的是預(yù)防或避免個體被HIV感染。傳染源通常為感染HIV的其它個體，并且在這種情況下HIV感染的預(yù)防涉及防止病毒從感染的個體傳播到未感染的個體，或者防止病毒進(jìn)入未感染的人體內(nèi)。HIV病毒的傳播可通過HIV轉(zhuǎn)移的任何已知原因，例如性傳播或與感染個體的血液接觸，例如為感染患者提供護(hù)理的醫(yī)務(wù)人員。HIV的傳播還可通過與HIV感染的血液接觸進(jìn)行，例如處理血樣或者進(jìn)行輸血時。還可通過與受感染的細(xì)胞接觸進(jìn)行，例如使用HIV感染的細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)時。
[0028]“有效血漿水平”指的是HIV抑制劑TMC278的血漿水平提供對HIV感染的有效預(yù)防。
[0029]腸胃外制劑優(yōu)選以單次給藥進(jìn)行，例如在至少一個星期的時間間隔后通過一次注射，例如每星期注射一次或者每個月注射一次。
[0030]治療的個體血漿中TMC278的濃度(或“C” )通常表示為單位容積中的物質(zhì)，通常為納克/毫升(ng/ml)。為了方便起見，該濃度此處相應(yīng)于“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”。
[0031]TMC278的給藥劑量，其為本發(fā)明腸胃外制劑中使用的TMC278的量，對其進(jìn)行選擇以使得TMC278的血漿濃度在持續(xù)時間內(nèi)保持在最低血漿水平以上。此處的術(shù)語“最低血漿水平”(或Cmin)指的是最低有效血漿水平，后者為提供HIV傳染有效預(yù)防的TMC278的血漿水平。在HIV由感染HIV的個體傳播到?jīng)]有感染HIV的個體的情況下，其為有效抑制該傳播的最低血漿水平。
[0032]特別地，TMC278的血漿水平保持在約月4ng/ml，更特別約5ng/ml，或8ng/ml，另外特別約10ng/ml，還特別約15ng/ml的最低血漿水平之上的水平，或者在某些情況下為約20ng/ml甚至40ng/ml以上的水平。由于較低的藥物水平將不再有效并且增加HIV感染傳播的危險，TMC278的血漿水平優(yōu)選保持在這些最低血漿水平以上。TMC278的血漿水平可以保持在稍微更高的水平以具有安全界限并避免突變HIV的形成。
[0033]TMC278的優(yōu)點(diǎn)在于其可以相對較高的血漿水平使用而沒有任何明顯的副作用。這也表明最高血漿水平并不是非常關(guān)鍵。TMC278的血漿濃度可以達(dá)到較高水平，然而與任何藥物一樣，都不應(yīng)超過最高血漿水平(Cmax)，其為TMC278產(chǎn)生明顯副作用的血漿水平。此處使用的術(shù)語“明顯的副作用”指的是副作用以一定程度存在于相應(yīng)患者群中，使得副作用影響了患者的正常生活。TMC278的Cmax可由細(xì)胞測試中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推法或者評價臨床試驗(yàn)確定，并且優(yōu)選不超過約500ng/ml乃至1000ng/ml。
[0034]因此在大多數(shù)情況下，選擇給藥的TMC278的有效量以使得血漿濃度在持續(xù)時間內(nèi)保持在最高血漿水平(或如上所述Cmax)和最低血漿水平(或如上所述Cmin)之間的水平。
[0035]在某些情況下，可能希望將TMC278的血漿水平保持在相對較低的水平，例如盡可能與此處定義的最低血漿水平接近。這樣將降低給藥頻率和/或每次給藥時TMC278的給藥量。還可以避免不希望的副反應(yīng)，這將有助于在大多數(shù)處于感染危險的健康人群的目標(biāo)群體中接受這種劑型，并 因此更少需要忍受副作用。
[0036]特別感興趣的是上述用途和方法，并且在說明書和權(quán)利要求中另外說明的是TMC278的最高血漿水平約等于使得RT抑制劑產(chǎn)生治療作用的最低血漿水平。
[0037]在某些實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在TMC278的最低血漿水平(或如上所述Cmin)和較低最高血漿水平(或C’ max)之間，其定義為與TMC278產(chǎn)生治療作用的最低血漿水平相應(yīng)的水平。該TMC278產(chǎn)生治療作用的最低水平為在感染HIV的個體中有效抑制HIV復(fù)制的最低血漿水平，以使得HIV的病毒負(fù)荷(表示在指定體積的血漿中病毒RNA復(fù)制的數(shù)量)低于約200復(fù)制/毫升，特別是低于約100復(fù)制/毫升，更特別是低于50復(fù)制/毫升，特別是低于病毒的檢測極限。
[0038]在其它實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在約10ng/ml，更特別的是約15ng/ml,另外特別的是約20ng/ml,還特別的是約40ng/ml的較低最高血衆(zhòng)水平以下。在一個具體實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在低于約13.5ng/ml。在一個實(shí)施方案中，TMC278的血漿水平保持在如上定義的較低最高血漿水平和這段中所提及的最低血漿水平之間。例如，TMC278的血漿水平保持在約10ng/ml以下并且在約4ng/ml的最低水平以上。
[0039]在其它情況下，可能希望將TMC278的血漿水平保持在相對較高的水平，例如在存在較高感染風(fēng)險并且更加頻繁和/或更高劑量沒有作用的情況下。在這些情況下，最低血漿水平(或C’ min)可以等于TMC278產(chǎn)生治療作用的最低血漿水平。
[0040]如上所述，TMC278的血漿水平取決于每個給藥的腸胃外劑量中活性組分的量。然而還取決于給藥頻率(即，每次給藥之間的時間間隔)。兩個參數(shù)都可使用以便將血漿水平控制到所需值。在給藥不太頻繁的情況下劑量可以更高。[0041]雖然TMC278的血漿水平應(yīng)該保持在最大值以下或者最小值以上，在相對較短的時間段內(nèi)還可以超過最大值或者低于最小值，該時間段應(yīng)當(dāng)盡可能的短。最大和最低血漿水平由此可用來表示特定時間段內(nèi)的平均血漿水平，例如等于或高于15分鐘。
[0042]在某些情況下，在給藥后不久可能出現(xiàn)較小的初始血漿濃度峰值，在此之后血漿水平達(dá)到如上所述的“穩(wěn)態(tài)”。
[0043]給藥的劑量應(yīng)當(dāng)基于約0.2毫克/天至約50毫克/天，特別是0.5毫克/天至約50毫克/天，更特別是約I毫克/天至約10毫克/天，或約2毫克/天至約5毫克/天，例如約5毫克/天的基礎(chǔ)計(jì)算。這相應(yīng)于約1.5毫克至約350毫克，特別是約3.5毫克至約350毫克，特別是約7毫克至約70毫克，或約14毫克至約35毫克，例如約35毫克的周劑量，或者相應(yīng)于約6毫克至約350毫克，特別是約15毫克至約1500毫克，更特別是約30暈克至約300暈克，或約60暈克至約150暈克，例如約150暈克的月劑量。通過將日劑量乘以每次給藥之間的天數(shù)，可以容易地計(jì)算其它給藥方案的劑量。
[0044]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一旦給藥，TMC278的血漿水平大體上穩(wěn)定，即，其在限制界限之內(nèi)波動。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血漿水平在持續(xù)時間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)模式?！胺€(wěn)態(tài)”指的是主體血漿中存在的藥物量在持續(xù)時間內(nèi)保持在大體上相同的水平。TMC278的血漿水平通常沒有顯示出任何低于藥物有效的最低血漿水平。術(shù)語“大體上保持在相同水平”沒有排除可能在可接受的區(qū)域存在血漿濃度的小波動，例如在約30%內(nèi)，特別是在約20%內(nèi)，此外特別是在約10%以內(nèi)。
[0045]腸胃外TMC278制劑可通過靜脈內(nèi)注射給藥，或者優(yōu)選通過皮下注射或者肌肉內(nèi)注射給藥。
[0046]本發(fā)明是基于活性組分TMC278的腸胃外制劑的應(yīng)用，因此載體的性質(zhì)應(yīng)當(dāng)選擇以適于腸胃外給藥。載體在大多數(shù)情況下將包括無菌水，至少是大部分，盡管也可以包括其它組分，例如增加溶解度的組分。例如可以制備可注射溶液，其中載體含有食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。
[0047]為了增加活性化合物的溶解度，可以加入具有溶解度促進(jìn)作用的其它組分，例如增溶劑和表面活性劑。增溶劑的實(shí)例為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，或聚乙二醇(PEG)例如PEG400。合適的環(huán)糊精為α-、β_、Y _環(huán)糊精或其醚或其混合醚，其中環(huán)糊精葡糖酐單元中的一個或多個羥基被以下基團(tuán)取代=CV6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基取代，例如隨機(jī)甲基化的I β -CD ;羥基Cu烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基Cu烷基，特別是羧甲基或羧乙基；(^_6烷基羰基，特別是乙酰基。作為配位劑和/或增溶劑尤其值得注意的是β -CD、隨機(jī)甲基化的β -CD、2，6-二甲基-β -CD、2-輕乙基_ β -CD、2-輕乙基_ β -CD、2-輕丙基-β-⑶和(2-竣甲氧基)丙基-β -⑶，并且特別是2-輕丙基_ β -⑶(2-ΗΡ-β -⑶)。表面活性劑包括聚乙氧基化山梨糖醇酐醚，例如吐溫?系列表面活性劑，例如吐溫20?。
[0048]在某些情況下，具有TMC278的腸胃外制劑可以與合適的控釋或緩釋載體一起配制或者在合適的控釋或緩釋載體中配制，并且稱為控釋或緩釋制劑?？梢赃x擇這些制劑以更好的控制血漿水平波動和/或延長活性組分的釋放，例如在每次給藥之間的周期需要一個或幾個月的情形。
[0049]此處使用的“控釋”指的是在特定時間段內(nèi)活性組分的釋放中沒有上升或下降的活性組分的恒定釋放?！熬忈尅敝傅氖菫榱藢⒂行а獫{水平維持延長的時間段而以某種方式延長活性組分的釋放。緩釋劑型通常還在延長時間內(nèi)顯示出活性組分的控釋。本說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語“緩釋”指的是后面一種情況。
[0050]緩釋劑型之一為“貯存劑型”，其中含有藥學(xué)有效量的TMC278和緩釋載體，其中TMC278以這種方式釋放從而使得血漿濃度保持在上面指定的值以上。貯存劑型意圖包括活性組分的量沉積在身體內(nèi)一部分并且在相對長時間內(nèi)緩慢釋放的那些劑型?？梢允褂觅A存劑型注射劑以進(jìn)一步促進(jìn)活性組分從沉積位置的緩慢釋放，在甚至比較長的時間例如幾個月內(nèi)保持HIV抑制劑有效的血漿水平。
[0051]例如，活性組分TMC278可以封裝在小的聚合微球中，其緩慢降解并且以受控速率釋放活性組分。微球體的一種形式為活性組分封裝在可生物降解的聚合物內(nèi)的情形，例如聚交酯/聚乙交酯聚合物或共聚物。另一聚合物基工藝為得自MacroMed的ReGel?工藝，其使用聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和聚乙二醇的三元嵌段共聚物。其為熱敏并且可生物降解的聚合物，其在加熱時變成凝膠并且在冷卻時回到其初始狀態(tài)。這些聚合物/水凝膠體系在給藥溫度用作溶液并且在注射部位變成不溶性凝膠。不溶性凝膠貯存體在注射時立即形成并且留在該位置幾個星期。藥物釋放通過聚合物的擴(kuò)散和降解的組合控制。另一種緩釋可注射劑型基于脂質(zhì)體樣體系，其可在親脂藥物或親脂性(Iypophilically)改性前藥的情形下使用。脂質(zhì)體顆?？梢杂美缇垡叶歼M(jìn)行包衣以避開免疫系統(tǒng)。另外一種緩釋可注射劑型為得自SkyePharma的已知為DepoFoam?的微小球狀顆粒。這些顆粒本質(zhì)上主要為脂質(zhì)，含有多個封裝有給藥的藥物的含水小空腔。
[0052]當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給藥時，TMC278的腸胃外劑型提供HIV感染的有效預(yù)防。有限的給藥次數(shù)和沒有不希望的副作用增加了患者對按處方劑量的順應(yīng)性。當(dāng)選擇顯示良好局部耐受的腸胃外制劑，特別是在注射點(diǎn)顯示最小刺激和炎癥的腸胃外制劑時，可進(jìn)一步提高患者的順應(yīng)性。
[0053]在一個實(shí)施方案中，TMC278的腸胃外劑型僅僅給藥一次。在個體在特定時間段需要防止感染的情形，例如當(dāng)旅行到HIV感染高度流行的國家，或者在僅僅偶然醫(yī)學(xué)治療感染HIV的患者或者可能感染HI`V的患者時，建議給藥所述劑型。在這些情況下，腸胃外制劑優(yōu)選在暴露于或者可能暴露于HIV感染的危險之前，作為預(yù)防措施給藥。
[0054]因此在另一方面，提供了含有有效量的TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體的腸胃外制劑用于制備在處于HIV感染的危險中的患者中長期預(yù)防HIV感染的藥物的應(yīng)用，其中制劑給藥一次。本發(fā)明另一方面涉及在處于HIV感染的危險中的患者中長期預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括向所述個體給藥有效量的TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體，其中制劑給藥一次。
[0055]根據(jù)本發(fā)明使用的TMC278的腸胃外制劑可以以與疫苗類似的方式使用。在特定時間間隔內(nèi)的一個或一系列注射劑可以提供防止HIV感染的保護(hù)。一度處于感染危險的個體可以僅僅處理一次。處于永久危險的那些個體，例如治療HIV感染的患者的那些個體，可以在特定時間間隔重復(fù)注射處理，為了方便起見可以選擇相對較長的時間例如3或6個月或者更長的時間。
實(shí)施例
[0056]進(jìn)行當(dāng)前研究是為了在以2.5毫克/千克單次肌肉內(nèi)注射給藥(IM)TMC278的含水30%二甲基乙酰胺(DMA)/50%聚乙二醇400(PEG400)溶液后，在比格爾犬中研究TMC278的血漿動力學(xué)和絕對生物利用率。比格爾犬肌肉內(nèi)注射給藥。
[0057]在實(shí)驗(yàn)開始時，約3歲并且體重為11-12千克的兩只雄性比格爾犬(編號為N0.16924和16854)用于本實(shí)驗(yàn)。通過在左(狗編號N0.16924)和右(狗編號N0.16854)股二頭肌注射制劑，以0.1毫升/千克體重向比格爾犬肌肉內(nèi)給藥。
[0058]在給藥前一天，TMC278以25毫克/毫升配制在含水30% (重量/體積)DMA/50 %(重量/體積)PEG400溶液中。溶液的成分為:TMC278、DMA30% (重量/體積)、PEG40050%(重量/體積)和熱解游離水。制劑中TMC278的含量使用LC檢測。制劑中TMC278的濃度為25暈克/毫升。
[0059]在給藥0(=預(yù)劑量)、0.5、1、2、4、8、24、32、48、72、96、144、192、240 和 312 小時后
從比格爾犬的頸靜脈取血樣(EDTA上4毫升)。取樣后，將血樣立即放入融冰中并避光保存。血樣在5°C以約1900x克離心10分鐘以使得血漿分離。分離后，立即將血漿樣品避光保存，放于融冰上并在<_18°C儲存直到分析。將冷凍的血漿樣品轉(zhuǎn)入生物分析部分。由于在給藥312小時后仍然可在血漿樣品中檢測到TMC278，在第36、50、64、78、92、106、120、134和148天對兩條比格爾犬另外采集血樣。血樣類似地進(jìn)行處理和分析。
[0060]在給藥后第232天，在超聲波檢查后在骼淋巴結(jié)(注射一側(cè))、非注射后腿的肌肉和注射側(cè)的肌肉上進(jìn)行活組織檢查(僅僅狗編號N0.16924)。所有組織樣品盡可能避光保存并且儲存在融冰上。所有樣品避光保存并且儲存在<_18°C。最后，在第272天收集其它血樣。類似于其它血樣對此樣品進(jìn)行處理和分析。
[0061]固相萃取(SPE)后，TMC278在狗血漿中的濃度通過合格的研究LC-MS/MS方法確定。在合適的樣品凈化后確定TMC278的血漿濃度。樣品(血漿的0.1毫升等分樣品)使用固相萃取法萃取(Bond Elut Certify固相柱，130毫克，SPE, Varian)。SPE柱使用3毫升甲醇、3毫升水和I毫升IM乙酸調(diào)節(jié)。
[0062]向血漿的0.1毫升等分樣品中加入3毫升乙酸后，樣品在使用I毫升水、I毫升IM乙酸和3毫升甲醇沖洗柱后進(jìn)行萃取。該柱使用3毫升甲醇/NH40H25% (98: 2，v/v)洗脫。將萃取物蒸干并在150微升甲酸銨0.01M(使用甲酸調(diào)節(jié)至pH為4)/甲醇(50/50)中重構(gòu)。20微升等分樣品以800微升/分鐘的流速注入到反相LC-柱(100X4.6毫米內(nèi)徑，填充有3微米Hypersil C18BDS)中。洗脫混合物為甲酸銨0.01M(使用甲酸調(diào)節(jié)至pH為4)/甲醇(40/6，v/v)。分離后進(jìn)入質(zhì)譜儀的流速為約100微升/分鐘。LC-MS/MS分析在AP1-3000系統(tǒng)(Applied Biosystems)中進(jìn)行，其與HPLC系統(tǒng)耦合。
[0063]狗組織樣品中TMC278的濃度還可通過合格的研究LC-MS/MS方法確定。組織樣品通過Ultra-Turrax使用在Mill1-Q水中的10倍稀釋液勻化。通過加入600微升甲醇(含有TMC278和/或甲醇)萃取組織勻漿(200微升等分樣品)。在渦流和離心后，將上清液裝入到HPLC小瓶并注入20微升等分樣品。LC和MS條件與上述相同。定量分析的下限為10.0ng/g組織。樣品在生物分析期間避光保存。
[0064]單個血漿濃度-時間曲線進(jìn)行非房室模型藥物動力學(xué)分析。確定峰值血漿濃度(Cmax)和相應(yīng)的峰值時間(Tmax)。通過線性/對數(shù)梯形法則計(jì)算從時間O到時間t的AUCMUCVt，其中t為與高于定量分析限制的最后可測量濃度有關(guān)的時間點(diǎn)):即，線性梯形法則達(dá)到Tmax AUCchtmx = Σ [ (ti+「ti).(CfCw)/2],并且其余曲線的對數(shù)梯形法則:AUCTmax_t = Σ [ (tw-ti).(C「Ci+1)/In (CiA^1) ]，Ci 和 Ci+1 分別為在 \ 和 ti+1 時的血漿濃度。由于給藥后72小時和312小時之間血漿濃度保持相當(dāng)恒定或略微升高，推廣至無窮時曲線下的面積(AUCchoo)和當(dāng)前制劑中TMC27的絕對生物利用率不能精確計(jì)算。給藥后I小時至24小時的半衰期(t1/2，1-24小時)，或8小時至24小時的半衰期(t1/2，8-24小時)，以及24小時至72小時的半衰期(t1/2，24-72小時)根據(jù)t1/2 = In⑵/k計(jì)算，其中k相當(dāng)于各個時間范圍內(nèi)的速率常數(shù)。計(jì)算平均(η = 2)血漿濃度和藥物動力學(xué)參數(shù)。
[0065]個體和平均(η = 2)血漿濃度和/或某些基本藥物動力學(xué)參數(shù)列于表1和表2。給藥后232天收集的組織水平(髂淋巴結(jié)，肌肉)如表3所示。
[0066]以2.5毫克/千克肌肉內(nèi)注射給藥TMC278的含水30% DMA/50 % PEG400溶液后，平均峰值血漿濃度(Cmax)等于31.9納克/毫升。給藥后單個峰值血漿水平在1_8小時內(nèi)達(dá)到。Cmax之后血漿水平快速下降直到給藥后24小時，然后更加緩慢的下降直到給藥后72小時，具有63小時的半衰期(t1/2，24-72小時)。給藥后72小時直至給藥后312小時，血漿水平保持相當(dāng)穩(wěn)定或者略微升高。平均AUCch312/>w值等于1863納克.小時/毫升。
[0067]由于在給藥后72小時至312小時血漿濃度保持相當(dāng)穩(wěn)定或者略微升高，在36、50、64、78、92、106、120、134和148天另外采集血樣。在此清除期，血漿水平保持相當(dāng)恒定(范圍:1.24-4.23納克/毫升)。因此，在骼淋巴結(jié)(注射一側(cè))、非注射后腿的肌肉和注射側(cè)的肌肉上進(jìn)行活組織檢查?；罱M織檢查僅僅在狗N0.16924上在第232天進(jìn)行。肌肉中的TMC278水平低于定量分析極限(10.0納克/克)。淋巴結(jié)中的水平等于72.6納克/克，其相對于第148天的血漿濃度(即，平均1.33納克/毫升)和第272天的血漿濃度(< 1.00納克/毫升)是高的。
[0068]復(fù)1:以2.5毫克/千克肌肉內(nèi)注射給藥TMC278的含水30% DMA/50 % PEG400溶液后，比格爾犬中個體和平均(η = 2)血漿濃度(納克/毫升)和TMC278的某些基本藥物動力學(xué)參數(shù) 。
【權(quán)利要求】
1.含有有效量TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體的腸胃外制劑在制備用于在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中制劑每兩星期給藥一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中制劑每個月給藥一次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中選擇腸胃外制劑中的有效量的TMC278以使得TMC278的血漿濃度在延長的時間內(nèi)保持在導(dǎo)致明顯副作用的最高血漿水平和使得HIV抑制劑提供對HIV感染的有效預(yù)防的最低血漿水平之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中血漿水平保持在等于或大于約15納克/毫升的水平，特別是等于或大于約20納克/毫升的水平。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述制劑皮下或肌肉內(nèi)給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中TMC278為堿形式。
8.在處于HIV感染危險的個體中長期預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括向所述個體給藥有效量的TMC278或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體，其中制劑以至少一個星期的時間間隔間斷給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述制劑如權(quán)利要求2或3所述給藥，或者血漿濃度如權(quán)利要求4或5所述 ，或者制劑如權(quán)利要求6所述給藥。
【文檔編號】A61K31/505GK103860560SQ201410057428
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2006年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2005年4月4日
【發(fā)明者】L.E.C.巴爾特, P.J.勒維, J.希爾斯 申請人:泰博特克藥品有限公司