苯磺酸貝他斯汀片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯磺酸貝他斯汀片及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。該苯磺酸貝他斯汀片由如下質(zhì)量百分比的各成分組成：片芯包括原料、輔料，其中，原料為苯磺酸貝他斯汀，質(zhì)量百分數(shù)為4-8%；輔料：甘露醇40-80%，聚維酮5-30%，硬脂酸鎂1-3%，余量為水；歐巴代為片芯的2-4%。采用本發(fā)明技術(shù)方案具有溶出性好、藥物穩(wěn)定性好、加工成本低、可重現(xiàn)性良好等優(yōu)點。
【專利說明】苯磺酸貝他斯汀片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種苯磺酸貝他斯汀片及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]苯磺酸貝托斯汀是一種強效、長效的組胺Hl受體拮抗劑，具有血小板活化因子(PAF)拮抗劑樣作用；人體外周血單核細胞的實驗表明，此化合物的抗過敏作用可能與白介素-5的介導有關(guān)；苯磺酸貝托斯汀可快速、有效地抑制過敏性鼻炎的3個主要癥狀:打噴
嚏，流鼻涕和鼻塞。
[0003]苯磺酸貝托斯汀對組胺Hl受體有高度選擇性，并能抑制嗜酸粒細胞浸潤。嗜酸粒細胞釋放細胞毒素蛋白，并致使浸潤部位發(fā)炎。苯磺酸貝托斯汀能抑制嗜酸粒細胞浸潤至外周組織，因此苯磺酸貝托斯汀對緩解鼻粘膜的炎癥反應，即鼻塞較現(xiàn)有的藥物有效。另外，苯磺酸貝托斯汀很少進入腦內(nèi)，無鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離，其它不良反應極小，具有優(yōu)良的藥效學作用和臨床效果，作用強度優(yōu)于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，臨床應用前景廣闊。
[0004]本發(fā)明通過實驗研究，發(fā)明了一種利用聚維酮有效控制苯磺酸貝他斯汀溶出的新型處方的片劑，使其在任意介質(zhì)中都能在45分鐘內(nèi)持續(xù)釋放，在輔料的品種應用上相比原研更加少，減少成本，本申請案由此產(chǎn)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明提供一種利用聚維酮來有效控制溶出的新型苯磺酸貝他斯汀片及其制備方法。
·[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
苯磺酸貝他斯汀片，由如下質(zhì)量百分比的各組分組成:
片芯包括原料、輔料，其中，原料為苯磺酸貝他斯汀，質(zhì)量百分數(shù)為4-8% ;輔料:甘露醇40-80%,聚維酮5-30%，硬脂酸鎂1-3%，余量為水。
[0007]包衣選用歐巴代，為片芯的2_4%。
[0008]具有上述特征的苯磺酸貝他斯汀片采用如下方式制備:
(1)預處理:將原料經(jīng)80目篩過濾后，備用；輔料過60目篩，備用；
(2)預混:取處方量的原料內(nèi)加甘露醇、聚維酮，混合均勻；
(3)濕顆粒制備:加入水制軟材(成分混合后三種物料，包括原料藥、甘露醇、聚維酮)，在20目不銹鋼篩網(wǎng)上制濕顆粒；
(4)干燥:將濕顆粒在60°C干燥至水分含量在4%以內(nèi)；
(5)整粒:搖擺顆粒機20目篩網(wǎng)進行整粒，測定干顆粒中原料含量，折算應加入的硬脂
酸鎂用量；
(6)總混:整粒后的顆粒加入硬脂酸鎂，混合均勻；
(7)壓片:測定總混后物料中原料含量，計算片重，壓片；(8)包衣:普通胃溶型包衣粉(歐巴代)，對片芯進行包衣。
[0009]苯磺酸貝他斯汀為活性成分，其藥理作用參照概述。
[0010]以上輔料的類型及用途為:
聚維酮為美國ISP國際特品公司生產(chǎn)的聚維酮K29/32，該物質(zhì)可增加藥物的親水性，起到內(nèi)加粘合劑、有效控制溶出的作用。
[0011]甘露醇是我國青島明月海藻集團生產(chǎn)的具有國家批文的輔料，在本發(fā)明片劑制備中起主要填充劑的作用。
[0012]硬脂酸鎂為我國安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn)的具有國家批文的輔料，可有效改善顆粒的流動性，起潤滑劑的作用，以保障片重的穩(wěn)定性。
[0013]水在濕法制粒工藝中的起潤濕劑作用。
[0014]采用本發(fā)明上述技術(shù)方案，具有如下有益效果:
1.采用本發(fā)明所制備的苯磺酸貝他斯汀片壓片效果好，不粘沖，不裂片，光滑，耐磨損，片重穩(wěn)定。
[0015]2.處方組成中，甘露醇在國內(nèi)具有批文的供應商較多，不存在供貨緊張，質(zhì)量不合格等問題；聚維酮對溶出速度起到關(guān)鍵作用，本發(fā)明所選用的聚維酮K29/32藥效穩(wěn)定，質(zhì)量優(yōu)越可靠；硬脂酸鎂起到助流、顆?？障短畛涞淖饔?，上述各輔料之間具有良好的相容性，有利于片劑溶出性和穩(wěn)定性的提高。
[0016]3.苯磺酸貝他斯汀在是一種強效和長效的組胺Hl受體拮抗劑，具血小板活化因子(PAF)拮抗劑樣作用；人體外周血單核細胞的實驗表明，此化合物的抗過敏作用可能與白介素-5的介導有關(guān)；苯磺酸貝托斯汀可快速、有效地抑制過敏性鼻炎的3個主要癥狀:打噴嚏，流鼻涕和鼻塞。治療效果明顯，副作用小。
[0017]4.我公司研發(fā)的苯磺酸貝他斯汀片為普通片，規(guī)格10mg，帶中間杠痕，可掰開以一半劑量服用，可方便不同癥狀人群的使用，適用性強。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1為本發(fā)明溶出曲線相似性考察示意圖。
【具體實施方式】
[0019]實施例1
本實施例中，苯磺酸貝他斯汀片的規(guī)格和成分如下:
藥品規(guī)格:5mg
片芯配方:苯磺酸貝他斯汀4.17%，甘露醇69.67%，聚維酮12%，硬脂酸鎂1.66%。
[0020]歐巴代為片芯總量的3%，余量為水。
[0021 ] 上述％均為質(zhì)量半分比。
[0022]其 制備過程為:
(1)預處理:原料過80目篩一次，備用，輔料過60目備用；
(2)濕法制粒:按處方量稱AP1、甘露醇、聚維酮放入2L的鍋內(nèi)混合5min，加水攪拌、切表|]制粒。
[0023](3)流化床干燥:將濕顆粒放入流化床，設(shè)進風60度，取樣檢測水分含量，干燥至水分在4%以內(nèi)。
[0024](4)整粒:過20目整粒。
[0025](5)總混:按干顆粒折算外加MS (硬脂酸鎂)，混合均勻。
[0026](6)物料檢測與壓片:測總混合物料含量，計算應壓片重，進行壓片。
[0027](7)包衣:將歐巴代用水配制成15%濃度，進行包衣。
[0028](8)釋放度檢測，穩(wěn)定性考察。
[0029]其中，步驟(6)中的物料檢測與壓片主要包括以下兩方面:
①顆?？疾?水分、休止角、松密度、震實密度、含量。嚴格按照USP，ChP要求進行操作步驟。
[0030]②素片考察:片重、硬度、脆碎度檢測、素片在四種介質(zhì)的溶出。
[0031]上述各步驟的工藝嚴格按照USP、ChP方法檢測，合格后繼續(xù)下一步驟，符合要求，質(zhì)量合格。
[0032]該處方中，甘露醇在國內(nèi)具有批文的供應商較多，不存在供貨緊張，質(zhì)量不合格等問題；聚維酮對溶出速度 起到關(guān)鍵作用，本發(fā)明所選用的聚維酮K29/32藥效穩(wěn)定，質(zhì)量優(yōu)越可靠；硬脂酸鎂起到助流、顆?？障短畛涞淖饔茫鲜龈鬏o料之間具有良好的相容性，有利于片劑溶出性和穩(wěn)定性的提高；各成分的比例可調(diào)節(jié)性強，穩(wěn)定性高；工藝可重現(xiàn)性強；片劑可制備成IOmg規(guī)格和5mg規(guī)格，以適應不同癥狀的需求。
[0033]實施例2
本實施例中，苯磺酸貝他斯汀片的規(guī)格和成分如下:
藥品規(guī)格:10mg
片芯配方:苯磺酸貝他斯汀8.34%，甘露醇80%，聚維酮10%，硬脂酸鎂1.66%。
[0034]歐巴代為片芯總量的4%，水適量。
[0035]上述％均為質(zhì)量百分比。
[0036]制備過程為:
(I)預處理:API (原料)過80目篩一次，備用，輔料過60目備用。
[0037](2)濕法制粒:按處方量稱AP1、甘露醇、聚維酮放入高效濕法制粒鍋內(nèi)混合5min，加水攪拌、切割制粒。
[0038](3)流化床干燥:將濕顆粒放入流化床，設(shè)進風60度，取樣檢測水分含量，干燥至水分在4%以內(nèi)。
[0039](4)整粒:過20目整粒。
[0040](5)總混:按干顆粒折算外加MS (硬脂酸鎂)，混合。
[0041](6)物料檢測與壓片:測總混合物料含量，計算應壓片重，進行壓片。
[0042](7)包衣:將歐巴代用水稀釋至15%濃度，進行包衣。
[0043](8)釋放度檢測，穩(wěn)定性考察。
[0044]其中，步驟(6)中的物料檢測與壓片主要包括以下兩方面:
①顆?？疾?水分、休止角、松密度、震實密度、含量。嚴格按照USP，ChP要求進行操作步驟，見表1。
[0045]②素片考察:片重、硬度、脆碎度檢測、素片在四種介質(zhì)的溶出。
[0046]上述各步驟的工藝嚴格按照USP、ChP方法檢測，合格后繼續(xù)下一步驟，符合要求，質(zhì)量合格。
[0047]實施例3
本實施例中，苯磺酸貝他斯汀片的成分如下:
藥品規(guī)格:10mg
片芯配方:苯磺酸貝他斯汀8.34%，甘露醇75%，聚維酮15%，硬脂酸鎂1.66%。
[0048]歐巴代為片芯總量的4%，水適量。
[0049]制備過程為:
(1)預處理:原料過80目篩一次，備用，輔料過60目備用；
(2)濕法制粒:按處方量稱AP1、甘露醇、聚維酮放入高效濕法制粒鍋內(nèi)混合5min，加水攪拌、切割制粒。
[0050](3)流化床干燥:將濕顆粒放入流化床，設(shè)進風60度，取樣檢測水分含量，干燥至水分在4%以內(nèi)。
[0051](4)整粒:過30目整粒。
[0052](5)總混:按干顆粒折算外加MS (硬脂酸鎂)，混合。
[0053](6)物料檢測與壓片:測總混合物料含量，計算應壓片重，進行壓片。
·[0054](7)包衣:將歐巴代用水稀釋至15%濃度，進行包衣。
[0055](8)溶出曲線相似性考察，詳見圖1。
[0056]其中，步驟(6)中的物料檢測與壓片主要包括以下兩方面:
①顆?？疾?水分、休止角、松密度、震實密度、含量。嚴格按照USP，ChP要求進行操作步驟，見表1。
[0057]②素片考察:片重、硬度、脆碎度檢測、素片在四種介質(zhì)的溶出。
[0058]本發(fā)明實施例樣品與原研藥進行標準介質(zhì)中溶出曲線相似度考察，結(jié)果與原研相似。
[0059](9)穩(wěn)定性考察
本發(fā)明實施例樣品模擬上市包裝，并與常規(guī)生產(chǎn)方法的原研藥進行加速穩(wěn)定性考察，并于放置后的O月、I個月、2個月、3個月、6個月取樣分析，考察實施例樣品含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度情況，具體數(shù)據(jù)詳見下表2。
[0060]表1顆?？疾鞌?shù)據(jù)表
水分(%) I松密度(g/ml)真實密度(g/rrd)休止角(:)
實施例1 ^^0 400.5830
實施例 2 ^3^1—^0 410.6031
實施例 3 3.0 I0.410.5831
表2加速穩(wěn)定性考察對比表
【權(quán)利要求】
1.苯磺酸貝他斯汀片，其特征在于，由如下質(zhì)量百分比原料和輔料組成，原料為苯磺酸貝他斯汀，質(zhì)量百分數(shù)為4-8% ;輔料:甘露醇40-80%，聚維酮5-30%，硬脂酸鎂1_3%，余量為水；原料與輔料形成片芯。
2.如權(quán)利要求1所述的苯磺酸貝他斯汀片，其特征在于:所述的片芯外有歐巴代，歐巴代的添加量為片芯總質(zhì)量的2-4%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的苯磺酸貝他斯汀片，其特征在于:所述的聚維酮為ISP公司生產(chǎn)的聚維酮K29/32。
4.如權(quán)利要求1所述的苯磺酸貝他斯汀片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)預處理:將原料經(jīng)80目篩過濾后，備用；輔料過60目篩，備用； (2)預混:向處方量的原料內(nèi)加甘露醇、聚維酮，混合均勻； (3)濕顆粒制備:加入水制軟材，在20目不銹鋼篩網(wǎng)上制濕顆粒； (4)干燥:將濕顆粒在60°C干燥至水分含量在4%以內(nèi)； (5)整粒:搖擺顆粒機20目篩網(wǎng)進行整粒，測定干顆粒中原料含量，折算應加入的硬脂酸鎂用量； (6)總混:整粒后的顆粒加入硬脂酸鎂，混合均勻； (7)壓片:測定總混后物料中原料含量，計算片重，壓片制成片芯； (8)包衣:對片芯進 行包衣。
5.如權(quán)利要求3所述的苯磺酸貝他斯汀片的制備方法，其特征在于:所述的聚維酮為ISP公司生產(chǎn)的聚維酮K29/3。
6.如權(quán)利要求3所述的苯磺酸貝他斯汀片的制備方法，其特征在于:所述的包衣為歐巴代。
【文檔編號】A61K47/34GK103860516SQ201410034002
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月24日
【發(fā)明者】王傳躍, 方慶華, 孟淑寶, 李黃強, 方浩傳 申請人:浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司