包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并-[3 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含選自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理學(xué)可接受的鹽的第一藥理活性成分和選自對(duì)乙酰氨基酚和丙帕他莫的第二藥理活性成分的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】包含（1r,4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1,1'-吡喃并-[3,4, b]吲哚]-4-胺 和對(duì)乙酰氨基酚或丙帕他莫的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及包含選自（Ir, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學(xué)可接受的鹽的第一藥 理活性成分和選自對(duì)乙酰氨基酚和丙帕他莫的第二藥理活性成分的藥物組合物。
[0002] (Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4，b]吲哚]-4-胺及其相應(yīng)的生理學(xué)可接受的鹽以及它們的制備方法是公知的，例 如從W02004/043967和W02008/040481中獲知。這些化合物表現(xiàn)出止痛性質(zhì)并特別適用于 治療急性痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛或慢性(傷害性）疼痛。
[0003] 對(duì)乙酰氨基酚(醋氨酚）及其前藥丙帕他莫廣泛用于治療各種疼痛病癥。
[0004] 盡管上述兩個(gè)物質(zhì)類別都可用于預(yù)防和治療疼痛并因此是治療有效的，但可能發(fā) 生副作用，尤其是在長(zhǎng)期使用時(shí)或在高劑量給藥時(shí)。
[0005] 進(jìn)一步已知的是，藥理活性化合物的特定組合在給藥時(shí)發(fā)揮超相加（協(xié)同）療效。 這些特殊情況的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于可以降低總劑量并相應(yīng)降低不想要的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 另一方面，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)的兩種藥理活性化合物可結(jié)合在單個(gè)藥物劑型，例如片 劑中，由此增強(qiáng)患者依從性。
[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與現(xiàn)有技術(shù)的藥物組合物相比具有優(yōu)勢(shì)的藥物組合物。 特別地，該藥物組合物應(yīng)提供快速療效，還應(yīng)具有高耐受性、良好的依從性和安全性。
[0008] 通過(guò)本專利權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)這一目的。
[0009] 已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含（Ir, 4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺和對(duì)乙酰氨基酚或其前藥丙帕他 莫的藥物組合物可用于治療急性和慢性痛。
[0010] 還已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，所述組合物在給藥時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同療效。因此，可以降低總 給藥劑量，以致發(fā)生更少的不想要的副作用。
[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及一種藥物組合物，其包含： (a) 第一藥理活性成分，其選自（Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷吡喃并[3, 4，b]吲哚]-4-胺及其生理學(xué)可接受的鹽，和 (b) 第二藥理活性成分，其選自對(duì)乙酰氨基酚和丙帕他莫。
[0012] 本發(fā)明的藥物組合物包含選自（Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-l，r-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理學(xué)可接受的鹽的第一藥 理活性成分。
[0013] 對(duì)說(shuō)明書(shū)而言，（Ir, 4r)-6'-氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'H-螺[環(huán) 己烷-1，1'-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺是根據(jù)式（I)的化合物，其也可被稱為1，1-(3-二 甲基氨基-3-苯基五亞甲基）-6-氟-1，3, 4, 9-四氫吡喃并[3, 4-b]吲哚(反式）
【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，其包含： (a) 第一藥理活性成分，其選自（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4，b]吲哚]-4-胺及其生理學(xué)可接受的鹽，和 (b) 第二藥理活性成分，其選自對(duì)乙酰氨基酚和丙帕他莫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一藥理活性成分是鹽酸鹽、半檸檬酸鹽 或馬來(lái)酸鹽形式的（11'，41〇-6'-氟4，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'!1-螺[環(huán)己 烷-1，1' -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述第二藥理活性成分是對(duì)乙酰氨基酚。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其以使所述第一和第二藥理活性成分在給 藥于患者時(shí)發(fā)揮協(xié)同療效的重量比含有所述第一和第二藥理活性成分。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一藥理活性成分與所述第二藥 理活性成分的相對(duì)重量比在1 : 30至1 : 1，000, 000的范圍內(nèi)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療疼痛、焦慮或癲癇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述疼痛是： -外周、中央或肌肉骨骼痛；和/或 -急性、亞急性或慢性痛；和/或 -中度至重度痛；和/或 -神經(jīng)性或精神性或傷害性或混合性疼痛；和/或 -下背痛、內(nèi)臟痛或頭痛；和/或 -術(shù)后疼痛、癌性疼痛或炎性痛。
8. 包含根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物的藥物劑型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物劑型，其以10至1，200微克的劑量含有所述第一藥理活性成 分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物劑型，其以100至8, 000毫克的劑量含有所述第二藥理 活性成分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述第一藥理活性成分的劑量在 與所述第二藥理活性成分的劑量等效的量的1:20至20:1的范圍內(nèi)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)的藥物劑型，其用于口服、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、透皮、鞘 內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、透粘膜、皮下或直腸給藥。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8至12中任一項(xiàng)的藥物劑型，其在體外條件下提供所述第一藥理活 性成分和/或所述第二藥理活性成分的速釋或控釋。
14. 藥盒，其含有包含如權(quán)利要求1或2中所述的第一藥理活性成分的第一藥物劑型和 包含如權(quán)利要求1或3中所述的第二藥理活性成分的第二藥物劑型。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的藥盒，其中所述第一和第二藥物劑型適合通過(guò)相同或不同給藥 途徑同時(shí)或相繼給藥。
【文檔編號(hào)】A61K45/06GK104302282SQ201380025683
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】S.弗羅斯, K.林茨, K.席內(nèi) 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司