超聲接觸液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及水超聲接觸液,包含藥物等級(jí)的甘油三酯和藥學(xué)上可接受的乳化劑,并涉及所述超聲接觸液在手術(shù)中或介入性超聲成像程序中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】超聲接觸液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及超聲接觸液/凝膠以及所述凝膠在手術(shù)內(nèi)超聲成像中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]超聲成像廣泛用于醫(yī)學(xué)檢查,以及用于不同的臨床領(lǐng)域。在醫(yī)學(xué)超聲成像中使用液體或凝膠作為聲耦合,并且使用具有微泡/微球的液體作為超聲造影劑。使用接觸凝膠或液體以確保傳感器(變換器)/超聲探頭和檢查的皮膚/組織之間的合適的接觸。使用超聲接觸凝膠以避免傳感器/探頭和組織之間的氣袋(air pocket),并且有助于超聲傳感器表面和組織之間優(yōu)良的聲耦合。
[0003]在許多神經(jīng)外科部門,使用超聲用于腦部手術(shù)中腫瘤的成像。超聲成像的目的是定位腫瘤和解剖學(xué)結(jié)構(gòu),以及在手術(shù)中確定殘留的腫瘤。貫穿整個(gè)手術(shù)過(guò)程應(yīng)該維持高圖像質(zhì)量以指導(dǎo)進(jìn)行腫瘤切除。然而,手術(shù)的進(jìn)行也會(huì)在超聲圖像中引起更多噪聲和腦解剖的不準(zhǔn)確顯示。醫(yī)學(xué)成像中的術(shù)語(yǔ)“偽跡”用來(lái)說(shuō)明不能準(zhǔn)確表示被研究物體(對(duì)象,subject)的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的圖像的任何部分,而眾所周知的是,超聲容易發(fā)生幾種不同類型的偽跡。當(dāng)在腦部腫瘤手術(shù)中使用超聲時(shí),偽跡的存在可能干擾外科醫(yī)生對(duì)圖像的解讀。
[0004]在手術(shù),如神經(jīng)手術(shù),即腦手術(shù)和心臟手術(shù)中使用超聲成像以確保受損的組織、腫瘤等被完全摘除,以及避免健康組織的不必要的切除。當(dāng)在手術(shù)特別要求的應(yīng)用中使用接觸凝膠或液體時(shí),超聲接觸凝膠必需是無(wú)菌的、無(wú)毒的以及使用后易于去除的。
[0005]在腦腫瘤手術(shù)期間,在超聲成像前用鹽水填充切除腔以使得聲音能夠傳播并且防止空氣偽跡。大腦和等滲鹽水之間的衰減差別可以引起偽跡,其降低了超聲圖像,潛在地影響切除手術(shù)的等級(jí)和安全性。在抵達(dá)生物組織之前,聲波穿過(guò)用等滲鹽水填充的腔。相比聲波在生物組織中的衰減,聲波在鹽水中的衰減非常低。對(duì)于水的衰減系數(shù)(attenuat1ncoefficient) α是0.0022,而對(duì)于,例如腦,報(bào)道稱由不同的組測(cè)定是約0.4_1.0之內(nèi)(DuckFA, Physical properties of tissue, Academic Press, LTD)。腦組織中聲音的衰減的主要原因是由吸收引起的,其中,部分的聲能量轉(zhuǎn)換成熱。這些作用使得在鹽水中傳播的聲波比生物組織中傳播相同距離的聲波具有更大的振幅。
[0006]通過(guò)以下公式估算總衰減:
[0007]衰減[dB]= a [dB/(MHz*cm) ] *1 [cm] *f [MHz]
[0008]其中,α是衰減系數(shù)
[0009]I是介質(zhì)長(zhǎng)度(或傳播距離)
[0010]f是發(fā)射的超聲波的頻率
[0011]如果我們選擇8MHz的頻率和1cm的傳播距離并且設(shè)定對(duì)于腦,衰減系數(shù)為0.8,這會(huì)導(dǎo)致水中超聲傳播0.18dB的衰減和腦中聲波傳播64dB的衰減。衰減中的差別可以在超聲圖像中產(chǎn)生噪聲,例如當(dāng)腦部腫瘤手術(shù)進(jìn)行時(shí)在術(shù)中使用超聲時(shí)。由于水的低的衰減,當(dāng)?shù)竭_(dá)腔壁時(shí),穿過(guò)充滿水的切除腔的超聲波具有大的振幅。因此,從腔壁上反射的聲波也具有相對(duì)大的振幅,見(jiàn)圖1。進(jìn)一步,進(jìn)一步傳入組織的該聲波具有相對(duì)大的振幅。相比完全在具有相對(duì)高的衰減系數(shù)的腦組織中傳播的聲波,這些發(fā)射和反射的聲波更少被減弱,并且從而具有顯著更高的振幅。在超聲圖像中觀察到的強(qiáng)度的波動(dòng)使得很難解釋該圖像,見(jiàn)圖1。在腔壁處觀察到的亮邊可能掩蓋了殘留的腫瘤的存在,或者從腔壁處延伸的高強(qiáng)度區(qū)域,可能解釋為強(qiáng)回聲的腫瘤,而實(shí)際上卻是正常的腦組織。
[0012]有關(guān)腦腫瘤手術(shù)中超聲的使用,數(shù)篇文獻(xiàn)中描述了切除腔的超聲圖像中強(qiáng)回聲邊緣的存在。超聲圖像中填充液體腔的下面出現(xiàn)的增強(qiáng)的信號(hào)被認(rèn)為是一種在手術(shù)期間超聲成像中的主要的成像偽跡。本發(fā)明的一個(gè)目的是降低在超聲成像體腔中所看到的增強(qiáng)偽跡/亮度偽跡/亮邊緣效應(yīng),從而顯著改善超聲成像在例如切除監(jiān)控中的利用。在膀胱、血管或其他液體填充空間的超聲成像中,已經(jīng)觀察到定位于液體填充空間下的組織的亮度增強(qiáng)。因?yàn)榉瓷浠夭ǖ倪@種明顯增強(qiáng),該頻繁遇到的圖像偽跡通常稱為亮度偽跡。
[0013]美國(guó)專利6,302,848涉及醫(yī)學(xué)超聲耦合介質(zhì)以及潤(rùn)滑劑,以凝膠或液體的形式,包含聚氧化乙烯(PEO)和水溶劑溶液。該發(fā)明的耦合介質(zhì)用人組織和體液在體內(nèi)提供了長(zhǎng)期的生物相容性(生物惰性、生物蝕解或生物降解和分泌)。該超聲耦合和潤(rùn)滑介質(zhì)以這樣的方式和形式配置和制造,使得該聲介質(zhì)無(wú)菌、非交聯(lián)、假塑性,和包含可接受的低水平致熱源。
[0014]歐洲專利1,671,656公開(kāi)了聲耦合劑,包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP),其可以在體內(nèi)運(yùn)輸,如在手術(shù)期間以及用介入性程序。公開(kāi)了這類耦合劑,其另外包含l-99wt%乙二醇、多元醇和/或脂肪和其酯。
[0015]美國(guó)專利5,625,137公開(kāi)了超聲仿真模型用于與超聲掃描儀使用,其中,仿真模型包括低散射組織模擬材料。該材料包含大的有機(jī)水溶性分子和脂肪酸酯與水中可溶解的羥基化合物的乳液的水混合物。
[0016]中國(guó)專利101695576[僅摘要]公開(kāi)了醫(yī)學(xué)超聲無(wú)菌耦合劑,其通過(guò)以下重量份的組分制備:氫氧化鈉5-20,乙二醇150-450,羥苯乙酯2_9,卡波姆10-50,鹽酸氯己定(CHX-HCL)0.2-0.8,乙二胺四乙酸(EDTA)0.3-1.2,和蒸餾水725-2,000。耦合劑具有優(yōu)良的聲匹配和耦合功能,避免了超聲探頭的腐蝕和膨脹,具有消毒以及殺菌功能,避免了刺激和敏化皮膚粘膜并且能夠?qū)崿F(xiàn)超聲探頭和皮膚黏膜的同步、快速和持續(xù)的消毒和殺菌,且有效地較低了在醫(yī)學(xué)超聲檢查和治療過(guò)程中由于超聲探頭(治療頭)與患者身體的接觸引起的潛在的醫(yī)院內(nèi)交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。該耦合劑可適用于經(jīng)皮膚粘膜、經(jīng)陰道和經(jīng)直腸超聲檢測(cè)和治療。
[0017]美國(guó)專利4,542,745公開(kāi)了超聲乳液,其依靠其組分提供了具有期望的衰減特性的乳液。乳液的外相是水和速率增強(qiáng)劑混合物。增強(qiáng)劑是合適的醇,如乙二醇、丙二醇、或丙三醇(甘油)。油相,如硅酮液體組成了乳液的懸浮相。
[0018]美國(guó)專利2005/074407公開(kāi)了體內(nèi)生物相容和生物蝕解潤(rùn)滑劑和超聲耦合液或凝膠,包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或聚乙烯醇(PVA)。耦合液或凝膠包含聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇水溶液,該聚乙烯醇水溶液中加入濕潤(rùn)劑,如亞烷基二醇和/或聚亞烷基二醇以獲得期望的接觸(觸覺(jué),tactile)和干燥特性。另外,這類液體和凝膠可以通過(guò)加入有機(jī)和無(wú)機(jī)交聯(lián)劑制備。
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1示出了來(lái)自手術(shù)中獲取的3D超聲體積的重格式化的圖層(圖片,imageslice),如導(dǎo)航系統(tǒng)顯示的。左圖中,我們觀察到由穿過(guò)低衰減的充滿水的腔的波引入的,在底部左腔壁的高強(qiáng)度的區(qū)域。右圖中,超聲探頭的位置已經(jīng)改變至操作通道的左邊,并且我們觀察到亮邊或明顯增強(qiáng)的回波,現(xiàn)在卻在底部右腔壁中觀察到。
[0020]圖2示出了,當(dāng)用A)NaCl (0.9% )液,其是用于腦部手術(shù)期間應(yīng)用的液體的代表,和B)具有如根據(jù)本發(fā)明限定的衰減的液體填充時(shí),具有近光反射鏡(浸潰反射器,dippingreflector)的腔的超聲成像。
[0021]圖3示出了使用生理鹽水(a)和根據(jù)本發(fā)明的接觸液(b)的小豬腦的切除腔的圖像的比較。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0022]本發(fā)明涉及水超聲接觸液,如專利權(quán)利要求限定的,包含藥物等級(jí)甘油三酯和藥學(xué)上可接受的乳化劑和可選地藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑。
【具體實(shí)施方式】
[0023]如本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)超聲接觸液表示在超聲探頭和組織之間用來(lái)去除空氣的介質(zhì),因此主要目的是在超聲傳感器/探頭和待研究的組織之間提供聲耦合。該術(shù)語(yǔ)與以下術(shù)語(yǔ)同義:“接觸液”、“接觸劑”、“耦合液”、“聲液”、“聲耦合液”和“聲耦合劑”。
[0024]本發(fā)明的目的是解決在超聲成像中遇到的問(wèn)題,其中,因?yàn)槌曉诰哂胁煌p的介質(zhì)中至少部分傳播,觀察到信號(hào)強(qiáng)度的差別。這導(dǎo)致超聲圖像,其中,在信號(hào)強(qiáng)度上存在大量的區(qū)域差異。該問(wèn)題使得難于解釋圖像以及難于調(diào)整獲得參數(shù)以便平衡信號(hào)強(qiáng)度中的區(qū)域差異。
[0025]本發(fā)明的另一個(gè)目的是解決當(dāng)插入液體至體腔時(shí)遇到的問(wèn)題,以及取決于超聲波是否至少部分在器官或腔(其中已給予液體)中傳播,可觀察到強(qiáng)度上存在的差異。
[0026]本發(fā)明的又一目的是解決當(dāng)插入液體至體腔或心臟系統(tǒng)時(shí)遇到的問(wèn)題以使得超聲成像成為可能,以及超聲成像在液體填充腔中具有高度不同的強(qiáng)度并且對(duì)于鄰近腔的組織的信號(hào)強(qiáng)度是無(wú)可比擬的。
[0027]本發(fā)明涉及水超聲接觸液,其在超聲成像期間可以用于體腔或切除腔,特別地當(dāng)在手術(shù)期間進(jìn)行所述超聲成像時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的液體組合物提供了與待測(cè)組織相等的聲波的衰減。
[0028]在本發(fā)明實(shí)施方式中,提供了水超聲接觸液,包含藥物等級(jí)的甘油三酯、藥學(xué)上可接受的乳化劑和可選地,藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑,其中,甘油三酯含量在8-240g/1000ml接觸液的范圍,以及乳化劑的含量是0.4-18g/1000ml接觸液,以及可選地,濕潤(rùn)劑是
1.2-30g/1000ml接觸液的量。
[0029]在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中,提供了超聲接觸液,其中,甘油三酯含量是在10-200g/1000ml接觸液的范圍,以及乳化劑的含量是0.5-15g/1000ml接觸液,以及可選地,濕潤(rùn)劑是l-25g/1000ml接觸液的含量。
[0030]在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中,提供了超聲接觸液,其中,甘油三酯的含量在50-110g/1000ml接觸液,乳化劑的含量是2-10g/1000ml接觸液,以及可選地,濕潤(rùn)劑是5-15g/1000ml接觸液的含量。
[0031]使用的藥物等級(jí)的甘油三酯可以選自植物油或動(dòng)物脂肪。植物油可優(yōu)選選自由以下組成的組:大豆油、橄欖油、棕櫚油和椰子油(copra oil)??梢允褂玫膭?dòng)物脂肪的實(shí)例是乳脂肪、魚油和魚肝油。
[0032]使用的藥學(xué)上可接受的乳化劑可以選自由以下組成的組:卵磷脂(如蛋黃卵磷月旨、大豆卵磷脂)、乳化蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、聚山梨醇酯20、鯨蠟硬脂醇醚(鯨臘硬脂醇聚醚,ceteareth) 20。
[0033]藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑可以選自由以下組成的組:甘油、乳酸、多元醇、丙二醇、山梨糖醇。
[0034]對(duì)于在體內(nèi)和切除腔使用的超聲接觸液,生理范圍的pH是必要的,以及通過(guò)使用本領(lǐng)域通常已知的方法,液體中的pH可以調(diào)整至合適用于預(yù)期臨床應(yīng)用的pH水平,例如,在6至8范圍,優(yōu)選約7。進(jìn)一步,根據(jù)本發(fā)明的液體是用于聲學(xué)檢查/腔成像的生物相容的無(wú)菌液體。
[0035]調(diào)整液體的重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)和鹽度至生理可接受的值在本領(lǐng)域內(nèi)通常是已知的以及這種調(diào)整方法對(duì)于本發(fā)明是適用的。
[0036]在本發(fā)明具體的實(shí)施方式中,根據(jù)本發(fā)明的超聲接觸液包括90g大豆油、5.5g卵磷脂和1g丙三醇以及生理鹽水以達(dá)到1000ml。
[0037]本發(fā)明涉及水超聲接觸液,在超聲檢查前或檢查期間,其可以給藥至患者(人或動(dòng)物),其是生物相容的、無(wú)菌的且具有的衰減系數(shù)α至少30倍大于水的衰減系數(shù),(即,α >0.066)。在本發(fā)明實(shí)施方式中,衰減系數(shù)α是0.20至1.10,優(yōu)選0.80。在本發(fā)明實(shí)施方式中,接觸液具有標(biāo)定(target)為0.80dB/ (MHz.cm)的衰減系數(shù)α ,其與成年人腦的
α在同一量級(jí)。
[0038]本發(fā)明的作用(效果)如圖2Α(現(xiàn)有技術(shù))所示,其中,用NaCl(0.9%)填充具有腔的仿真模型,并且在液體填充的腔的底部處和底部下看見(jiàn)高強(qiáng)度信號(hào)。該高強(qiáng)度信號(hào)部分掩蓋了腔底部下方的結(jié)構(gòu),并且這在臨床情況下也經(jīng)常遇見(jiàn)。在圖2B(本發(fā)明)中,用根據(jù)本發(fā)明的液體(其提供根據(jù)本發(fā)明標(biāo)準(zhǔn)的聲波衰減)填充腔。觀察到腔的浸潰結(jié)構(gòu)(dipping structure)至少具有如圖2A所見(jiàn)相同的強(qiáng)度,而底部腔處及其范圍之外的強(qiáng)度在振幅上降低并且與鄰近介質(zhì)的強(qiáng)度更相似。
[0039]實(shí)施例
[0040]實(shí)施例1
[0041]在仿真模型(圖2)和新鮮小豬尸體(圖3)上評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的接觸液的成像特性。
[0042]仿真模型(Phantom)
[0043]在仿真模型中,將針插入在適當(dāng)處(in oasis)形成的腔中,并且通過(guò)平面線形陣列(Vingmed Ultrasound System FiVe)成像。在圖2左(A)顯示用常規(guī)鹽水制作的圖像和在圖2右(B)顯示用具有高衰減的根據(jù)本發(fā)明的接觸液制作的圖像。使用相同的獲得參數(shù)(獲取參數(shù),acquisit1n parameter),但是每種情況下的整體增益(global gain)被調(diào)整以提供“最佳圖像”,如通過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的超聲操作者限定的。在(A)中腔的底部下的亮區(qū)在(B)中幾乎完全消失。因此用根據(jù)本發(fā)明的具有衰減的造影液制作的圖像產(chǎn)生了更準(zhǔn)確的圖片而不具有(A)中的偽跡。
[0044]小豬腦
[0045]在比較使用鹽水或使用根據(jù)本發(fā)明的接觸液的成像質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)中,使用近期解剖的小豬。制作于新鮮的小豬腦的切除腔(用圖3的箭頭標(biāo)記)使用生理鹽水填充切除腔成像(a)以及使用根據(jù)本發(fā)明的接觸液成像(b)。獲得參數(shù)在兩種情況下是一致的。主導(dǎo)信號(hào)增強(qiáng)在圖像的更深部分是通過(guò)來(lái)自頭骨基部的強(qiáng)的反射引起的。兩張圖(a和b)中切除腔下的強(qiáng)度的差別是顯著的。即使片的方向與圖中的并不完全一致,在b中的切除腔底部正下方顯然不存在人為的信號(hào)增強(qiáng)。在a和b中的更深的骨反射中,也可以看見(jiàn)信號(hào)強(qiáng)度的差別。
[0046]實(shí)施例2
[0047]已經(jīng)進(jìn)行了評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的超聲接觸液安全性的動(dòng)物研究。
[0048]該研究中包括8只大鼠和6只豬。包括的大鼠用于實(shí)質(zhì)內(nèi)注射至腦,包括的小豬用造影液注射至蛛網(wǎng)膜下腔空間。評(píng)估動(dòng)物行為、EEG記錄、組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。
[0049]在該安全研究中,在大鼠和豬中未檢測(cè)到用于改善在超聲導(dǎo)向操作中的圖像質(zhì)量的根據(jù)本發(fā)明的接觸液的負(fù)面的臨床事件。因此,根據(jù)本發(fā)明的超聲接觸液在檢測(cè)環(huán)境下表現(xiàn)是安全的。
【權(quán)利要求】
1.水超聲接觸液,包含藥物等級(jí)的甘油三酯和藥學(xué)上可接受的乳化劑并且可選地包含藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑,其中,所述甘油三酯含量在8-240g/1000ml接觸液的范圍以及乳化劑的量是0.4-18g/1000ml接觸液,以及可選地濕潤(rùn)劑的量是1.2-30g/1000ml接觸液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲接觸液,其中,甘油三酯的量在10-200g/1000ml接觸液的范圍以及乳化劑的量是0.5-15g/1000ml接觸液,以及可選地濕潤(rùn)劑的量是l-25g/1000ml 接觸液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲接觸液,其中,甘油三酯的量在50-110g/1000ml接觸液的范圍,乳化劑的量是2-10g/1000ml接觸液以及可選地濕潤(rùn)劑的量是5_15g/1000ml接觸液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,其中,所述甘油三酯選自植物油或動(dòng)物脂肪。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的超聲接觸液,其中,所述植物油或動(dòng)物脂肪選自由以下組成的組:大豆油、橄欖油、棕櫚油、椰子油、乳脂肪、魚油和魚肝油。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,其中,所述乳化劑選自由以下組成的組:卵磷脂、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、乳化蠟、鯨蠟硬脂醇、聚山梨醇酯20和鯨蠟硬脂醇醚20。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,其中,所述濕潤(rùn)劑選自由以下組成的組:甘油、乳酸、多元醇、丙二醇和山梨糖醇。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,包含pH調(diào)節(jié)添加劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的超聲接觸液,其中,以將pH設(shè)置為6至8的范圍,優(yōu)選約7的量加入所述pH調(diào)節(jié)添加劑。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,包含90g大豆油、5.5g卵磷脂和10g甘油以及生理鹽水以達(dá)到1000ml。
11.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的超聲接觸液,其具有衰減系數(shù)α>0.066。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的超聲接觸液,其具有在0.20至1.10的范圍,優(yōu)選約0.80的衰減系數(shù)α。
【文檔編號(hào)】A61K49/22GK104334197SQ201380023614
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月9日
【發(fā)明者】托爾莫德·塞爾貝克, 蓋爾蒙德·溫斯加德 申請(qǐng)人:辛維特有限公司