用于治療丙型肝炎病毒的藥劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥，并且包括用于治療丙型肝炎病毒的戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽形式的藥劑。該藥劑還可與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林組合引入。本發(fā)明還涉及用于治療丙型肝炎病毒的藥物組合物。本發(fā)明解決了提供有效治療丙型肝炎病毒并可產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答之新藥劑的問題。
【專利說明】用于治療丙型肝炎病毒的藥劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別地涉及戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽用于治療丙型 病毒性肝炎的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎仍是全世界醫(yī)療保健中最實(shí)際的問題之一。大量被感染人 (差不多2億人）、發(fā)生慢性感染（其導(dǎo)致肝硬化或肝細(xì)胞癌（15 %-25%))的高風(fēng)險(xiǎn) (60% -80% )、發(fā)生人體器官和組織的全身性肝外病變以及缺乏用于預(yù)防感染的發(fā)生和傳 播的疫苗是開發(fā)對(duì)丙型肝炎的有效治療的原因 （Abdurakhmanov D.T. Prospects of the treatment of chronic hepatitis C. //The ClinicalHepatology, 2010 ;3 :3_11) 〇
[0003] 現(xiàn)代使用與利巴韋林組合的聚乙二醇化干擾素 （pegylated interferon) a 2a 或a 2b治療丙型肝炎使得可以在54% -73 %的病例中產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response, SVR) (Ivashkin V. T. , Lobsin Ju. V, Storozhakov G. I.等）。在新 入院的慢性丙型肝炎患者中證明了使用聚乙二醇化干擾素 a 2a和利巴韋林進(jìn)行的48周治 療的有效性和安全性（Clin. Pharm. Ther.，2007,16 (1)，1-5)。在感染了流行于俄羅斯的Ib 亞型的丙型肝炎病毒（HCV)的情況下，有效治療的百分比大幅降低，為40%-50%。
[0004] 因此，需要開發(fā)更有效、負(fù)擔(dān)得起并且經(jīng)濟(jì)上可行的具有更少副作用的治療丙型 肝炎的藥劑和方案。
[0005] 本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)戊二酸單?；M胺可用于治療丙型肝炎。因此，在單獨(dú)使用 以及與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林組合使用兩種情況下，戊二酸單?；M胺對(duì)丙型肝炎 病毒具有抗病毒作用。
[0006] 以前，未提出將戊二酸單?；M胺用于治療病毒性肝炎。而且，以前不知道戊二酸 單酰基組胺與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的組合。
[0007] 因此，本發(fā)明目的是提供用于治療丙型肝炎的新藥劑，以及與在本發(fā)明之前所使 用的最有效的藥物組合相比在治療丙型病毒性肝炎上具有增強(qiáng)效力的藥物組合。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 以權(quán)利要求為特征的本發(fā)明的主題解決了上述目的。
[0009] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，包括用于治療丙型病毒性肝炎藥劑，所述藥劑包含戊二酸 單?；M胺或其可藥用鹽。
[0010] 本發(fā)明還包括用于在丙型病毒性肝炎的治療中產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的藥劑，所述 藥劑包含戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，戊二酸單酰基組胺被包含在二卡巴胺 (』HKiip0a>nm, Diearbamine)制劑中。戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽的劑量為0· 1 至10mg/kg體重。戊二酸單?；M胺的單次劑量可以為100mg。施用戊二酸單酰基組胺的 持續(xù)時(shí)間可以為3周至12個(gè)月。丙型病毒性肝炎治療的進(jìn)程提供了抗病毒治療之副作用 的降低，所述副作用例如流感樣綜合征、關(guān)節(jié)痛、肌痛、慢性胰腺炎的惡化、抑郁、脫發(fā)、白細(xì) 胞減少或中性粒細(xì)胞減少。
[0012] 用于治療丙型病毒性肝炎的藥劑戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽還可以與有效 量的聚乙二醇化干擾素和利巴韋林一起使用。
[0013] 本發(fā)明還涉及用于在丙型病毒性肝炎的治療中產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的藥劑，所述 藥劑包含戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽。
[0014] 戊二酸單酰基組胺具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療丙型病毒性肝炎的藥劑，其包含戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽。
2. -種用于在丙型病毒性肝炎的治療中產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的藥劑，其包含戊二酸單 ?；M胺或其可藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述丙型病毒性肝炎是急性丙型肝炎。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述丙型病毒性肝炎是慢性丙型肝炎。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述戊二酸單?；M胺作為二卡巴胺制劑的 成分施用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽的劑量 為0· 1至10mg/kg體重。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述戊二酸單?；M胺的單次劑量為lOOmg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中施用所述戊二酸單?；M胺的持續(xù)時(shí)間為3 周至12個(gè)月。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中丙型肝炎的所述治療提供了抗病毒治療之副 作用的降低。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥劑，其中抗病毒治療的所述副作用是流感樣綜合征、關(guān)節(jié) 痛、肌痛、慢性胰腺炎的惡化、抑郁和/或脫發(fā)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥劑，其中抗病毒治療的所述副作用是白細(xì)胞減少或中性 粒細(xì)胞減少。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥劑，其用于與聚乙二醇化干擾素和利巴韋 林組合來治療丙型病毒性肝炎。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥劑，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2a〇
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥劑，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2b。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥劑，其中當(dāng)每周施用一次時(shí)，所述聚乙二醇化干擾素的 劑量為l〇〇yg或Uyg/kg。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥劑，其中當(dāng)每天施用一次時(shí)，利巴韋林的劑量為每天 1000mg〇
17. -種用于治療丙型肝炎的藥物組合物，其包含有效量的戊二酸單?；M胺或其可 藥用鹽。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽的所述 有效量為〇· 1至l〇mg/kg體重。
19. 一種用于治療丙型肝炎的藥物組合，其包含聚乙二醇化干擾素、利巴韋林和戊二酸 單?；M胺或其可藥用鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述丙型病毒性肝炎是急性丙型肝炎。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述丙型病毒性肝炎是慢性丙型肝炎。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述戊二酸單?；M胺作為二卡巴胺制劑的成 分施用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽的劑量為 0· 1 至 lOmg/kg 體重。
24. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2a〇
25. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2b。
26. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中當(dāng)每天施用一次時(shí)，所述戊二酸單?；M胺的 劑量為l〇〇mg。
27. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中當(dāng)每周施用一次時(shí)，所述聚乙二醇化干擾素的 劑量為l〇〇yg或Uyg/kg。
28. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合，其中當(dāng)每天施用一次時(shí)，利巴韋林的劑量為每天 1000mg〇
29. -種用于治療丙型病毒性肝炎的藥盒，其包含聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、戊二 酸單?；M胺或其可藥用鹽以及使用說明書。
30. 戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽用于制備用于治療丙型病毒性肝炎的藥物組合物 的用途。
31. 戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林組合用于治療丙 型病毒性肝炎的用途。
32. -種用于治療丙型病毒性肝炎的方法，其包括向患者施用有效量的戊二酸單?；?組胺或其可藥用鹽。
33. -種用于在丙型病毒性肝炎的治療中取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的方法，其包括向患者 施用有效量的戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述丙型病毒性肝炎是急性丙型肝炎。
35. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述丙型病毒性肝炎是慢性丙型肝炎。
36. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述戊二酸單?；M胺作為二卡巴胺制劑 的成分施用。
37. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽的劑 量為〇· 1至l〇mg/kg體重。
38. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述戊二酸單?；M胺的單次劑量為 lOOmgo
39. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中施用所述戊二酸單?；M胺的持續(xù)時(shí)間為 3周至12個(gè)月。
40. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中丙型肝炎的所述治療提供了抗病毒治療之 副作用的降低。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中抗病毒治療的所述副作用是流感樣綜合征、關(guān) 節(jié)痛、肌痛、慢性胰腺炎的惡化、抑郁和/或脫發(fā)。
42. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中抗病毒治療的所述副作用是白細(xì)胞減少或中性 粒細(xì)胞減少。
43. -種用于治療丙型病毒性肝炎的方法，其包括向患者施用有效量的聚乙二醇化干 擾素、利巴韋林和戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽。
44. 一種用于在丙型病毒性肝炎的治療中取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的方法，其包括向患者 施用有效量的聚乙二醇化干擾素、利巴韋林和戊二酸單酰基組胺或其可藥用鹽。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述丙型病毒性肝炎是急性丙型肝炎。
46. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述丙型病毒性肝炎是慢性丙型肝炎。
47. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述戊二酸單?；M胺作為二卡巴胺制劑 的成分施用。
48. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述戊二酸單?；M胺或其可藥用鹽的劑 量為〇· 1至l〇mg/kg體重。
49. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2a〇
50. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾 素 -a 2b。
51. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中當(dāng)每天施用一次時(shí)，所述戊二酸單?；M 胺的劑量為l〇〇mg。
52. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中施用所述戊二酸單?；M胺的持續(xù)時(shí)間為 3周至12個(gè)月。
53. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中當(dāng)每周施用一次時(shí)，所述聚乙二醇化干擾 素的劑量為1〇〇 μ g或1. 5 μ g/kg。
54. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中當(dāng)每天施用一次時(shí)，利巴韋林的劑量為每 天 lOOOmg。
55. 根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中丙型肝炎的所述治療提供了抗病毒治療之 副作用的降低。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，抗病毒治療的所述副作用是流感樣綜合征、關(guān)節(jié)痛、 肌痛、慢性胰腺炎的惡化、抑郁和/或脫發(fā)。
57. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中抗病毒治療的所述副作用是白細(xì)胞減少或中性 粒細(xì)胞減少。
【文檔編號(hào)】A61K38/05GK104284670SQ201380013693
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】弗拉迪米爾·葉夫根尼耶維奇·涅博利辛, 德米特里·尤里耶維奇·康斯坦丁諾夫, 拉里莎·列昂尼多夫娜·波波娃, 葉連娜·阿列克謝夫娜·斯特列布科娃, 彼得·格里戈里耶維奇·杰里亞賓 申請(qǐng)人:制藥有限責(zé)任公司