骨水泥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種可具有所需的生物活性和所需的輻射不透性，同時(shí)可保持其固化產(chǎn)品的強(qiáng)度的骨水泥組合物。在輻射不透性顆粒上形成二氧化鈦涂層，由此制得復(fù)合顆粒，并將所述復(fù)合顆粒添加至骨水泥組合物中。由此制得的骨水泥組合物可合適地用于填充骨缺陷部分、固定人工關(guān)節(jié)和用于椎體成形術(shù)中。所述輻射不透性顆粒各自的形狀優(yōu)選為粒狀，且所述二氧化鈦優(yōu)選為金紅石型。
【專利說明】骨水泥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種骨水泥組合物。更具體地，涉及一種骨水泥組合物、一種骨水泥 組合物成套包裝、一種制備所述骨水泥組合物的方法以及一種所述骨水泥組合物的硬化產(chǎn) 品。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)骨水泥組合物廣泛用作骨缺陷部分用修復(fù)材料、用作 將金屬修復(fù)體如髖部修復(fù)體固定至周圍骨頭的膠粘劑等。然而，包含造影劑如硫酸鋇或二 氧化鈦的現(xiàn)有PMMA水泥組合物不具有生物活性，即骨結(jié)合性能，因此導(dǎo)致如下問題：由于 在施加后經(jīng)歷長時(shí)間，骨水泥和骨頭之間變松。為了解決該問題，已提出了一種骨水泥組合 物，其中添加有二氧化鈦顆粒以賦予生物活性（JP 2007-54619A)。
[0003] 在最近這些年內(nèi)，將椎體成形術(shù)用作快速治療方法以減輕由于與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至 椎體有關(guān)或者與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的壓裂所造成的疼痛。該方法是一種將骨水泥注入椎體的 受損部分以加強(qiáng)椎體的方法。由于將流體骨水泥直接注入椎體，骨水泥可能從被受損部分 等泄露至椎體外部。因此，必須向骨水泥中添加預(yù)定量的具有輻射不透性的無機(jī)化合物，如 硫酸鋇顆?；蚨趸嗩w粒，并使得該程序在觀察由X射線檢測裝置獲得的照片時(shí)骨水泥 不發(fā)生泄露（JP 2011-514818A)。
[0004] 引用文獻(xiàn)列表
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn) 1 :JP 2〇〇7_54619Α
[0007] 專利文獻(xiàn) 2 :JP 2011-514818A
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 技術(shù)問題
[0010] 如上所述，已知骨水泥組合物可包含預(yù)定量的二氧化鈦顆粒以賦予骨水泥組合物 生物活性，還已知骨水泥組合物可包含預(yù)定量的無機(jī)化合物如硫酸鋇顆?；蚨趸嗩w粒 以賦予骨水泥組合物輻射不透性。
[0011] 然而，當(dāng)添加預(yù)定量的二氧化鈦顆粒以賦予所需的生物活性時(shí)，且此外還添加預(yù) 定量的硫酸鋇顆?；蚨趸嗩w粒以提供所需的輻射不透性（在下文中，出于這些目的而 添加的顆?？杉系睾喎Q為"填料"）時(shí)，骨水泥組合物中的填料含量高，且必然導(dǎo)致所得硬 化產(chǎn)品的強(qiáng)度降低。
[0012] 此外，當(dāng)以簡單添加并混合的方式使用該類填料時(shí)，其容易聚集，從而導(dǎo)致硬化產(chǎn) 品的強(qiáng)度降低。
[0013] 問題的解決方案
[0014] 為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了骨水泥組合物中可 包含在具有輻射不透性的顆粒上形成有二氧化鈦涂層的復(fù)合顆粒，由此獲得了所需的生物 活性和所需的輻射不透性，同時(shí)保持硬化產(chǎn)品的強(qiáng)度，從而完成了本發(fā)明。
[0015] 即，本發(fā)明涉及一種骨水泥組合物，其包含：(a)復(fù)合顆粒，其包含具有輻射不透 性的顆粒和用于涂覆所述具有輻射不透性的顆粒的二氧化鈦涂層，和（b)包含甲基丙烯酸 酯聚合物的基材形成組分。
[0016] 優(yōu)選地，所述具有輻射不透性的顆粒為粒狀，所述復(fù)合顆粒具有0. 2-7 μ m的中值 粒徑和l-30m2/g的BET比表面積，所述二氧化鈦涂層為金紅石型二氧化鈦，所述復(fù)合顆粒 進(jìn)一步包含二氧化硅涂層，且所述具有輻射不透性的顆粒為硫酸鋇或二氧化鋯。
[0017] 本發(fā)明還涉及一種骨水泥組合物成套包裝，其包含含聚合引發(fā)劑的第一組分和含 甲基丙烯酸酯單體的第二組分，其中所述第一組分和/或第二組分包含上述復(fù)合顆粒。所 述成套包裝中的甲基丙烯酸酯單體可聚合，由此提供骨水泥組合物，且所述骨水泥組合物 可硬化以提供硬化的產(chǎn)品。
[0018] 本發(fā)明的有利效果
[0019] 本發(fā)明的使用在具有輻射不透性的顆粒上形成二氧化鈦涂層的復(fù)合顆粒的骨水 泥組合物適用于填充骨缺陷部分、適用于固定修復(fù)體且適用于椎體成形術(shù)。本發(fā)明的骨水 泥組合物可具有所需的生物活性和所需的輻射不透性，同時(shí)保持硬化產(chǎn)品的強(qiáng)度。 附圖簡介
[0020] 圖1為通過同時(shí)中和法獲得的復(fù)合顆粒的掃描電子顯微照片（SEM)。
[0021] 圖2通過噴涂法獲得的復(fù)合顆粒的掃描電子顯微照片（SEM)。
[0022] 圖3為通過同時(shí)中和法獲得的復(fù)合顆粒的拉曼光譜圖。
[0023] 圖4為顯示了在浸泡于模擬體液中后，各實(shí)施例1-3和對比實(shí)施例1中的各硬化 產(chǎn)品的各掃描電子顯微照片（SEM)。
[0024] 圖5為顯示了各實(shí)施例9-11和對比實(shí)施例24-29中的各硬化產(chǎn)品的輻射不透性 的各X射線圖。
[0025] 圖6為通過機(jī)械干處理法獲得的復(fù)合顆粒C的掃描電子顯微照片（SEM)。
[0026] 圖7為通過機(jī)械干處理法獲得的復(fù)合顆粒D的掃描電子顯微照片（SEM)。
[0027] 圖8為顯不了在浸泡于模擬體液中后，各實(shí)施例12和13中的各硬化產(chǎn)品表面的 各掃描電子顯微照片（SEM)。
[0028] 圖9為顯示了各實(shí)施例17-19中的各硬化產(chǎn)品的輻射不透性的各X射線圖。
[0029] 實(shí)施方案的描述
[0030] 本發(fā)明骨水泥組合物的特征在于包含：(a)復(fù)合顆粒，其包含具有輻射不透性的 顆粒和用于涂覆所述具有輻射不透性的顆粒的二氧化鈦涂層，和（b)基材形成組分，其包 含聚甲基丙烯酸酯聚合物。
[0031] (具有輻射不透性的顆粒）
[0032] 所述具有輻射不透性的顆粒（下文有時(shí)簡稱為"顆粒"）包括硫酸鋇或二氧化鋯顆 粒。
[0033] 所述顆粒的形狀可為任意形狀，只要該形狀可通過常規(guī)工業(yè)生產(chǎn)方法獲得，其不 僅為不規(guī)則形狀的顆粒，而且也可使用具有各種已知形狀中任一種的顆粒，如粒狀、球狀、 板狀、薄片狀、針狀、棒狀、纖維狀和柱狀。就由所述骨水泥組合物獲得的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng) 度而言，所述形狀優(yōu)選為粒狀，更優(yōu)選為球狀。具有1-1.6縱橫比（通過用平均長徑除以平 均短徑而獲得的值）的形狀稱為粒狀，將具有1-1. 3縱橫比的形狀稱為球狀。
[0034] 所述顆粒優(yōu)選具有通過激光衍射/散射型粒度分布分析儀（同樣適用于下文）測 得為0· 2-7 μ m，更優(yōu)選1. 5-7 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選2-5 μ m，特別優(yōu)選2-4 μ m的中值粒徑。作為 激光衍射/散射型粒度分布分析儀，可例如使用粒度分布測量裝置"LA-950"（由Horiba Ltd.生產(chǎn)）。
[0035] 當(dāng)所述顆粒的中值粒徑過小時(shí)，由所述骨水泥組合物獲得的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng)度 (例如彎曲強(qiáng)度）容易降低。另一方面，當(dāng)所述顆粒的中值粒徑過大時(shí)，由所述骨水泥組合 物獲得的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng)度（例如彎曲強(qiáng)度）過高，容易導(dǎo)致如下缺陷：例如，由于硬化 產(chǎn)品和施加有所述硬化產(chǎn)品的骨部分之間的物理強(qiáng)度相差很大，容易發(fā)生骨裂。
[0036] 此外，所述顆粒優(yōu)選具有通過氮?dú)馕椒ǎㄍ瑯舆m用于下文）測得為l_30m2/g，進(jìn) 一步優(yōu)選l-l〇m 2/g，特別優(yōu)選l_5m2/g的BET比表面積。所述通過氮?dú)馕椒y得的BET比 表面積可例如使用BET比表面積測量裝置"M0N0S0RB"（由Quantachrome Instruments生 產(chǎn)）測量。
[0037] 當(dāng)所述顆粒的BET比表面積過小時(shí)，中值粒徑大，因此由所述骨水泥組合物獲得 的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng)度（例如彎曲強(qiáng)度）過高，因此通常導(dǎo)致如下缺陷：例如由于硬化產(chǎn)品 與施加有該硬化產(chǎn)品的骨部分之間的物理強(qiáng)度相差很大，容易發(fā)生骨裂。另一方面，當(dāng)所述 顆粒的BET比表面積過大時(shí)，中間粒徑過小，或者導(dǎo)致多孔狀態(tài)，因此通常不能提供由所述 骨水泥組合物獲得的硬化產(chǎn)品實(shí)際所需的物理強(qiáng)度（例如彎曲強(qiáng)度）。
[0038] 此外，當(dāng)所述顆粒的BET比表面積為l_30m2/g時(shí)，所述顆?？蔀榫哂兴柚兄盗?徑（適于所述骨水泥組合物的中值粒徑）的致密顆粒，由此允許由所述骨水泥組合物獲得 的硬化產(chǎn)品具有實(shí)際所需的物理強(qiáng)度（例如彎曲強(qiáng)度）。
[0039] 在用二氧化鈦涂覆之前，所述顆粒可涂覆有或者吸附至無機(jī)化合物或有機(jī)化合 物。除具有不同于所述用于涂覆的二氧化鈦的晶型的Ti0 2之外，所述無機(jī)化合物包括Si02、 Al203、Zr0 2、Sn02、Fe203、Fe30 4和磷酸|丐。所述有機(jī)化合物包括多元羧酸、聚丙烯酸、磺酸、磷 酸或非離子表面活性劑、硅烷偶聯(lián)劑和聚硅氧烷。
[0040] (二氧化鈦涂層）
[0041] 本發(fā)明的復(fù)合顆粒具有用于涂覆該顆粒的二氧化鈦涂層。用于涂覆所述顆粒的二 氧化鈦涂層意指用于直接或經(jīng)由其他層部分或完全涂覆所述顆粒表面的二氧化鈦涂層。
[0042] 所述二氧化鈦的晶型可為金紅石型或銳鈦礦型，或者銳鈦礦和金紅石的混合相， 但就由所述骨水泥組合物獲得的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng)度而言，優(yōu)選為具有優(yōu)異的磷灰石形成 能力的金紅石型。
[0043] 此外，為了獲得良好的生物活性，所述二氧化鈦涂層優(yōu)選不以非均勻分布的形式 存在于所述顆粒上。
[0044] 所述二氧化鈦涂層存在于所述顆粒的部分或全部表面上，且涂覆率優(yōu)選為 50-100%，從而獲得良好的生物活性。此處，涂覆率意指存在于所述復(fù)合顆粒整個(gè)表面上的 二氧化鈦涂層的比率。涂覆率可通過使用圖像處理軟件WinROOF(由Mitani Corporation 生產(chǎn)）來計(jì)算通過掃描電子顯微鏡觀察到的復(fù)合顆粒表面照片中的復(fù)合顆粒表面上不存 在二氧化鈦涂層的部分的面積而確定。
[0045] 為了獲得良好的生物活性，二氧化鈦涂層的量優(yōu)選為1-30重量％ (相對于所述復(fù) 合顆粒的量），且涂層厚度為l_2000nm。二氧化鈦的涂覆率、其涂覆量和涂層厚度可通過所 述顆粒的鈦負(fù)載比例試驗(yàn)性地適當(dāng)調(diào)節(jié)。所述二氧化鈦涂層可包含不同于鈦的元素，例如 必要的話，在其晶格內(nèi)部用該元素?fù)诫s。
[0046](復(fù)合顆粒）
[0047] 所述復(fù)合顆粒的形狀取決于所述具有輻射不透性的顆粒的形狀，且優(yōu)選為粒狀， 更優(yōu)選為球狀。其直徑也取決于所述具有輻射不透性的顆粒的直徑，中值粒徑優(yōu)選為 0· 2-7 μ m，更優(yōu)選為1. 5-7 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選為2-5 μ m，特別優(yōu)選為2-4 μ m，且BET比表面積 優(yōu)選為l_30m2/g，進(jìn)一步優(yōu)選為l-10m2/g，特別優(yōu)選為l-5m 2/g。
[0048] 需要的話，所述復(fù)合顆粒的表面可涂覆有選自無機(jī)化合物如碳、二氧化硅或氧化 鋁和有機(jī)化合物如表面活性劑或偶聯(lián)劑中的至少一種。當(dāng)使用兩種或更多種時(shí)，其各自可 逐層涂覆，或者可作為一層涂覆兩種或更多種的混合物或復(fù)合材料。涂覆方法沒有特別的 限制，且可使用已知的方法。為了更有效地獲得生物活性，優(yōu)選使所述二氧化鈦涂層暴露。 [0049](制備復(fù)合顆粒的方法）
[0050] 所述復(fù)合顆?？赏ㄟ^同時(shí)中和法、噴涂法、機(jī)械干處理法等制備。
[0051] 同時(shí)中和法是一種包括在將pH值保持在1-3下在α -羥基羧酸存在下在所述具 有輻射不透性的顆粒表面上沉積二氧化鈦的步驟的方法。根據(jù)該方法，可形成即使在粒狀 或球狀顆粒上也不非均勻分布的二氧化鈦涂層。
[0052] 具體地，將α -羥基羧酸和水添加至例如用作核的粒狀硫酸鋇的淤漿中，并加熱 至50-KKTC，并將pH值調(diào)節(jié)至1-3。在將pH值保持在1-3下，向該淤漿中緩慢滴加其中 溶解有鈦化合物的水和包含堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或氨的水溶液，由此提供在硫 酸鋇表面上沉積有二氧化鈦的復(fù)合制品。將所得的復(fù)合顆粒分離、干燥，且需要的話在 400-1000°C的溫度下煅燒。二氧化鈦難以以均勻分布的方式沉積在顆粒表面上，但是該方 法可使得二氧化鈦以其中二氧化鈦均勻分布的方式沉淀在顆粒表面上。
[0053] 此外，硫酸鋇具有導(dǎo)向性，從而允許二氧化鈦以銳鈦礦晶體形式沉淀，然而該方法 可沉淀金紅石型二氧化鈦。
[0054] 作為α-羥基羧酸，可使用例如乙醇酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸、二苯乙醇 酸、扁桃酸、羥基琥珀酸、草酸及其鹽。所述α-羥基羧酸的用量為0.1-0. 9,基于鈦的摩爾 t匕，且該范圍允許沉淀金紅石型二氧化鈦。當(dāng)α-羥基羧酸的用量過高時(shí)，沉淀出銳鈦礦型 二氧化鈦。
[0055] 所述鈦化合物沒有特別的限制，只要其能通過化學(xué)反應(yīng)形成二氧化鈦，實(shí)例包括 四氯化鈦、氯氧化鈦、硝酸鈦和鈦醇鹽。
[0056] 所述堿金屬氫氧化物的實(shí)例包括氫氧化鈉和氫氧化鉀，所述堿金屬碳酸鹽的實(shí)例 包括碳酸鈉和碳酸鉀。
[0057] 所述硫酸鋇淤漿的濃度、中和中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間、煅燒中的煅燒溫度和煅 燒時(shí)間等通過實(shí)驗(yàn)適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。
[0058] 在噴涂法中，噴涂裝置包括通用流化床造粒機(jī)（轉(zhuǎn)鼓式流化床造粒機(jī)、W^urster流 化床造粒機(jī)等），但優(yōu)選為裝備有分級和粉碎機(jī)構(gòu)（篩網(wǎng)葉輪系統(tǒng)、槳葉定子系統(tǒng)等）的復(fù) 合型流化床造粒機(jī)強(qiáng)制循環(huán)裝置（由Powrex Corp.生產(chǎn)的MP-01SFP等）。該類裝置可用 于將具有所需晶型的二氧化鈦淤漿噴涂至所述具有輻射不透性的顆粒上，由此制得所述復(fù) 合顆粒。
[0059] 借助機(jī)械干處理法實(shí)施的制備方法是一種其中將具有輻射不透性的顆粒與用于 涂覆的二氧化鈦混合，并向其施加機(jī)械能以進(jìn)行化學(xué)機(jī)械復(fù)合，由此制備所述復(fù)合顆粒的 方法。在機(jī)械干處理法中，可使用例如高速?zèng)_擊型干粉復(fù)合裝置（由Nara Machinery Co.， Ltd.生產(chǎn)的混合系統(tǒng)）、壓縮剪切型干粉復(fù)合裝置（由Tokuju Co.，Ltd.生產(chǎn)的Theta Composer、由 Nara Machinery Co. , Ltd.生產(chǎn)的 Mechano Micros、由 Hosokawa Micron 生 產(chǎn)的 Mechanofusion System、由 Hosokawa Micron 生產(chǎn)的 Nobilta)等。
[0060] 通過機(jī)械干處理法制備復(fù)合顆粒可通過使用該類裝置以將具有輻射不透性的顆 粒與具有所需晶型的二氧化鈦顆?；旌隙M(jìn)行。所述具有輻射不透性的顆粒與所述二氧化 鈦顆粒的混合比可調(diào)節(jié)至任何比例，可將所述混合物裝入干復(fù)合裝置中并在不向其施加壓 縮剪切能下預(yù)混特定時(shí)間，隨后向其施加能量，從而用二氧化鈦進(jìn)行涂覆。或者，可將所述 具有輻射不透性的顆粒與二氧化鈦顆粒事先借助混合機(jī)如亨舍爾混合機(jī)混合，隨后將其裝 入干復(fù)合裝置中，從而用二氧化鈦進(jìn)行涂覆。涂覆條件沒有特別的限制，且除所用裝置的規(guī) 格和設(shè)定之外，可根據(jù)所述具有輻射不透性的顆粒與所述二氧化鈦顆粒的混合比、處理時(shí) 間、處理溫度等適當(dāng)?shù)剡x擇。此外，可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行煅燒以固定涂覆的二氧化鈦，且在煅燒之 后可進(jìn)行粉碎處理。
[0061] 當(dāng)所述復(fù)合顆粒通過機(jī)械干處理法制備時(shí)，所述具有輻射不透性的顆粒的粒徑相 對于用于涂覆的二氧化鈦顆粒的粒徑優(yōu)選為10-2000倍，進(jìn)一步優(yōu)選為50-1000倍，這是因 為必需保持所述具有輻射不透性的顆粒表面被二氧化鈦涂覆。
[0062] 所述具有輻射不透性的顆粒的具體粒徑與上文所述的相同，但所述二氧化鈦顆 粒的粒徑基本上至少小于所述具有輻射不透性的顆粒的粒徑，這是因?yàn)樗鼍哂休椛洳?透性的顆粒表面必需被涂覆。所述二氧化鈦顆粒的具體粒徑優(yōu)選為l-l〇〇nm，更優(yōu)選為 10-100nm，進(jìn)一步優(yōu)選為10-50nm。如果該粒徑小于lnm，則顆粒容易聚集；如果大于100nm, 則難以涂覆所述具有輻射不透性的顆粒。
[0063] 所述二氧化鈦的涂覆量優(yōu)選為1-30重量％，更優(yōu)選為2-20重量％,進(jìn)一步優(yōu)選為 2-10重量％,相對于所述復(fù)合顆粒的量。
[0064] 如果所述二氧化鈦顆粒的涂覆量不足，則生物活性變劣，由此導(dǎo)致與骨的結(jié)合能 力降低。此外，如果所述二氧化鈦顆粒的量過大，則所述二氧化鈦顆?？赡茈x開所述具有輻 射不透性的顆粒表面。
[0065](復(fù)合顆粒的含量）
[0066] 就生物活性和輻射不透性而言，所述復(fù)合顆粒的含量通常優(yōu)選為5重量％或更 大，特別優(yōu)選為10-30重量％，相對于所述骨水泥組合的總量。此外，就由所述骨水泥組合 物獲得的硬化產(chǎn)品的物理強(qiáng)度而言，該含量優(yōu)選為40重量％或更小。該含量根據(jù)用于例如 充填骨缺陷部分、將修復(fù)體與其周圍骨頭的結(jié)合和椎體成形術(shù)的用途而適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。
[0067](基材形成組分：甲基丙烯酸酯聚合物）
[0068] 構(gòu)成所述骨水泥組合的基材形成組分的甲基丙烯酸酯聚合物為通過聚合作為可 聚合單體的甲基丙烯酸酯單體而獲得的那些，具體實(shí)施例包括（A)聚甲基丙烯酸烷基酯如 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯（ΡΕΜΑ)和聚甲基丙烯酸丁酯（PBMA)，其為甲 基丙烯酸烷基酯單體如甲基丙烯酸甲酯（ΜΜΑ)、甲基丙烯酸乙酯（ΕΜΑ)和甲基丙烯酸丁酯 的聚合物；(B)通過將甲基丙烯酸甲酯與選自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯中的 至少一種共聚而獲得的共聚物；和（C)二甲基丙烯酸酯單體如雙酚A二甲基丙烯酸二縮水 甘油酯（Bis_GMA)、2, 2-雙[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基）苯基]丙烷、2, 2-雙 (4-甲基丙烯酰氧基乙氧基苯基）丙烷（Bis-MEPP)、三甘醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA)、二甘 醇二甲基丙烯酸酯（DEGDMA)和乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA)的聚合物。
[0069] 所述甲基丙烯酸酯聚合物的重均分子量優(yōu)選為100, 000或更大，進(jìn)一步優(yōu)選為 100, 000-400, 000,特別優(yōu)選為 130, 000-180, 000。
[0070] 所述甲基丙烯酸酯聚合物的含量優(yōu)選為32. 4-67. 5重量％，相對于所述骨水泥組 合物的總量。
[0071] 所述用作基材形成組分的甲基丙烯酸酯聚合物可通過將用作基材形成用組分的 甲基丙烯酸酯單體和用作基材形成用組分的聚合引發(fā)劑混合并捏和，并如下文所述聚合所 述用作基材形成用組分的甲基丙烯酸酯單體而獲得。
[0072](基材形成用組分：甲基丙烯酸酯單體）
[0073] 作為用于構(gòu)成所述甲基丙烯酸酯聚合物的待聚合單體所例舉的甲基丙烯酸酯單 體的具體實(shí)例包括甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯。
[0074](基材形成用組分：聚合引發(fā)劑）
[0075] 聚合引發(fā)劑的實(shí)例包括過氧化苯甲酰、過氧化叔丁基、過氧化月桂酰和偶氮二異 丁腈。其中優(yōu)選過氧化苯甲酰，且將該過氧化苯甲酰用作聚合引發(fā)劑，由此提供如下優(yōu)點(diǎn)： 聚合反應(yīng)不僅能快速引發(fā)，而且能容易地持續(xù)。
[0076] (作為基材形成用組分的任選組分：聚合促進(jìn)劑）
[0077] 基材形成用組分可包括其他任選成分。
[0078] 例如，出于使所述甲基丙烯酸單體的聚合反應(yīng)進(jìn)一步快速進(jìn)行的目的，優(yōu)選與聚 合引發(fā)劑一起加入聚合促進(jìn)劑。作為聚合促進(jìn)劑，可例如使用N，N_二甲基對甲苯胺、三-二 甲基氨基甲基苯酚等。
[0079] 其中，由于能使所述甲基丙烯酸酯單體的聚合反應(yīng)快速進(jìn)行，優(yōu)選使用N，N_二甲 基對甲苯胺。
[0080] (作為基材形成用組分的任選組分：甲基丙烯酸酯聚合物）
[0081] 此外，為了促進(jìn)所述聚合反應(yīng)，優(yōu)選包含甲基丙烯酸酯聚合物。
[0082] 所述甲基丙烯酸酯聚合物包括作為構(gòu)成基材形成組分的甲基丙烯酸酯聚合物所 例舉的那些，且可單獨(dú)使用或者組合使用兩種或更多種。
[0083] 此外，也可以以混合物的形式使用各自具有不同粒徑的甲基丙烯酸酯聚合物。
[0084](骨水泥組合物的任選組分：各種添加劑）
[0085] 此外，需要的話，也可含有任選組分如各種無機(jī)添加材料和有機(jī)添加材料。
[0086] 無機(jī)添加材料的實(shí)例包括磷酸鈣（羥基磷灰石和磷酸三鈣）、二氧化硅和氧化鋁。
[0087] 除此之外，也可包含例如著色劑、抗菌物質(zhì)、抗癌劑、骨生長因子和其他可藥用組 分。
[0088] 該類各種添加劑的含量可適當(dāng)?shù)卦O(shè)定，只要本發(fā)明的如下目的不被破壞：在保持 硬化產(chǎn)品的強(qiáng)度下獲得所需的生物活性和所需的輻射不透性。
[0089](骨水泥組合物的制備）
[0090] 使所述甲基丙烯酸酯單體、聚合引發(fā)劑和作為基材形成用其他組分的任選組分彼 此接觸，由此進(jìn)行甲基丙烯酸酯單體的聚合反應(yīng)，從而使粘度逐漸增大，由此制得用于填充 骨缺陷部分、使修復(fù)體與其周圍骨頭結(jié)合以及用于椎體成形術(shù)中的具有有效粘度的糊狀組 合物，即本發(fā)明的骨水泥組合物。
[0091] 此處，通過使甲基丙烯酸酯單體與聚合引發(fā)劑接觸而進(jìn)行的聚合反應(yīng)可在體外進(jìn) 行，或者可將相應(yīng)材料組分引入體內(nèi)需要人造骨的部分中并原位聚合。當(dāng)聚合反應(yīng)在體外 進(jìn)行時(shí)，事先制備本發(fā)明的骨水泥組合物，隨后在固化前插入具有所需形狀的高剝離性容 器中，并固化成型。
[0092] (骨水泥組合物成套包裝）
[0093] 本發(fā)明的骨水泥組合物也可通過將用于提供該骨水泥組合物的各物料組分作為 成套包裝事先儲(chǔ)存在分開的儲(chǔ)存部件內(nèi)，且需要的話，出于容易生產(chǎn)的目的，將成套組分混 合，由此提供骨水泥組合物而制備。
[0094] 所述儲(chǔ)存部件可為任何儲(chǔ)存部件，只要其可輸送并儲(chǔ)存所述成套組分，且可適當(dāng) 地選自由玻璃、金屬、塑料等制成的容器，和由紙、塑料等制成的包裝部件。
[0095] 本發(fā)明的骨水泥組合物成套包裝用于簡單地提供本發(fā)明的骨水泥組合物、最終的 作為本發(fā)明骨水泥組合物的硬化產(chǎn)品的骨水泥組合物的硬化產(chǎn)品。
[0096] 在本發(fā)明的該骨水泥組合物成套包裝中，在所述復(fù)合顆粒、甲基丙烯酸酯單體和 聚合引發(fā)劑中，所述甲基丙烯酸酯單體和聚合引發(fā)劑為處于單獨(dú)成套包裝中的組分。即，所 述成套包裝具有兩種成套組分，其中第一組分至少包含所述聚合引發(fā)劑，且第二組分至少 包含所述甲基丙烯酸酯單體。所述復(fù)合顆粒包含在第一組分和/或第二組分中。
[0097] 在本發(fā)明的骨水泥組合物成套包裝中，包含在第一組分內(nèi)的聚合引發(fā)劑通常為固 體，包含在第二組分中的甲基丙烯酸酯單體通常為液體。
[0098] 由于所述復(fù)合顆粒為固體且對所述聚合引發(fā)劑不具有反應(yīng)性，因此所述復(fù)合顆粒 優(yōu)選包含在第一組分中。
[0099] 此外，當(dāng)本發(fā)明的骨水泥組合物成套包裝包含所述任選組分時(shí)，則該任選組分也 可各自包含在分開的成套組分中，但就運(yùn)輸便利性和聚合反應(yīng)操作的容易而言，優(yōu)選包含 在這兩個(gè)成套組分的任一個(gè)中。包含有所述任選組分的成套組分根據(jù)與包含在第一組分和 第二組分各自中的物料組分的反應(yīng)性及其性質(zhì)而適當(dāng)?shù)剡x擇。
[0100] 例如，第一組分中包含所述任選組分中的固體材料、對所述甲基丙烯酸酯單體具 有反應(yīng)性的材料和通常為固體的甲基丙烯酸酯細(xì)顆粒。在第二組分中添加通常為液體的聚 合促進(jìn)劑和所述任選組分中的對所述甲基丙烯酸酯單體不具有反應(yīng)性的液體物質(zhì)。
[0101](制備骨水泥組合物的方法）
[0102] 本發(fā)明骨水泥組合物的制備方法為使用本發(fā)明的骨水泥組合物成套包裝，由此提 供骨水泥組合物的方法。
[0103] 即，采用了一種包括如下步驟的方法：將構(gòu)成本發(fā)明骨水泥組合物成套包裝的第 一組分與第二組分混合并在所述復(fù)合顆粒存在下聚合所述甲基丙烯酸酯單體。在該步驟 中，例如在常壓下將所述第一組分和第二組分混合并捏和30秒鐘，隨后在脫氣氣氛下進(jìn)一 步捏和1分鐘，由此使所述甲基丙烯酸酯單體與所述聚合引發(fā)劑接觸，從而使得所述甲基 丙烯酸酯單體發(fā)生聚合反應(yīng)，由此提供本發(fā)明的骨水泥組合物。
[0104] (骨水泥組合物的硬化產(chǎn)品）
[0105] 使本發(fā)明的該骨水泥組合物固化特定時(shí)間，由此形成所述骨水泥組合物的硬化產(chǎn) 品，其包含由所述甲基丙烯酸酯聚合物和所述復(fù)合顆粒構(gòu)成的基材。所述骨水泥組合物的 硬化產(chǎn)品可在體內(nèi)通過二氧化鈦的骨傳導(dǎo)而與骨結(jié)合。
[0106] (模擬體液）
[0107] 在本文中，生物活性通?？赏ㄟ^將所述骨水泥組合物的硬化產(chǎn)品浸泡于模擬體液 中而評價(jià)。所述模擬體液為具有與人血漿基本相同的無機(jī)離子濃度的水溶液，且為具有下 表1所示組成的水溶液。該模擬體液包括"T. Kokubo，H. Kushitani，S. Sakka，T. Kitsugi 和 T. Yamamuro, J. Biomed. Mater. Rer. 24, 721-734 (1990) " 中所述的模擬體液（SBF ;模擬體 液）。
[0108] 表 1
[0109]

【權(quán)利要求】
1. 一種骨水泥組合物，其包含： (a) 復(fù)合顆粒，其包含具有輻射不透性的顆粒和用于涂覆該具有輻射不透性的顆粒的 二氧化鈦涂層，和 (b) 基材形成組分，其包含甲基丙烯酸酯聚合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述具有輻射不透性的顆粒為粒狀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述復(fù)合顆粒具有0. 2-7 μ m的中值粒徑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述復(fù)合顆粒具有l(wèi)_30m2/g的BET比表面積。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述二氧化鈦涂層包括金紅石型二氧化鈦。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述復(fù)合顆粒進(jìn)一步包含二氧化硅涂層。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述具有輻射不透性的顆粒由硫酸鋇或二氧 化鋯制成。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述二氧化鈦涂層占所述復(fù)合顆粒的1-30重 量％。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物，其中所述二氧化鈦涂層占所述復(fù)合顆粒的2-20重 量％。
10. -種骨水泥組合物成套包裝，其包含含聚合引發(fā)劑的第一組分和含甲基丙烯酸酯 單體的第二組分，其中所述第一組分和/或第二組分包含復(fù)合顆粒，所述復(fù)合顆粒包含具 有輻射不透性的顆粒和用于涂覆該具有輻射不透性的顆粒的二氧化鈦涂層。
11. 一種制備骨水泥組合物的方法，包括如下步驟：使根據(jù)權(quán)利要求10的骨水泥組合 物成套包裝的甲基丙烯酸酯單體聚合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的骨水泥組合物或者根據(jù)權(quán)利要求11的方法制備的骨水泥組合物 的硬化產(chǎn)品。
【文檔編號(hào)】A61L24/00GK104254348SQ201380011763
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】上田泰行 申請人:石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社, 國立大學(xué)法人京都大學(xué)