貼劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種貼劑，其為在載體上形成有保持藥物的粘合劑層的貼劑，其中，所述粘合劑層含有熱塑性彈性體、相對(duì)于該彈性體100重量份為超過50重量份且800重量份以下的不揮發(fā)性烴油、及卡巴拉汀或其鹽，且所述粘合劑層也可進(jìn)一步含有該粘合劑層中的含量為10重量％以下的增粘劑。
【專利說明】貼劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有卡巴拉汀的貼劑。進(jìn)一步詳細(xì)而言，涉及一種卡巴拉汀的皮 膚透過性高、經(jīng)皮吸收性良好且皮膚刺激性低的貼劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿茨海默型癡呆的特征在于，在大腦皮質(zhì)中，由于細(xì)胞外淀粉狀蛋白的沉積， 引起神經(jīng)細(xì)胞死亡以及神經(jīng)元纖維纏結(jié)及老人斑形成，產(chǎn)生大腦皮層的萎縮、大腦的葡萄 糖利用的降低、頂葉、顳葉皮層、前額葉皮層中的灌流的降低等從而引起進(jìn)行性的認(rèn)知力降 低。癡呆癥的患者為65歲以上，一般為人口的5%左右，通常其中40%為阿茨海默型，在引 起神經(jīng)細(xì)胞的消失、改性的疾病中患者最多，可以說是在今后的老齡化社會(huì)中越發(fā)嚴(yán)重的 疾病。
[0003] 因此，阿茨海默型癡呆癥惡化了的患者難以獨(dú)自生活，對(duì)患者本人及所護(hù)理的患 者的家族均導(dǎo)致生活品質(zhì)（Q0L)的降低，在精神方面及經(jīng)濟(jì)面承受較大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。
[0004] 卡巴拉汀、即3-[(IS)-1-(二甲基氨基）乙基]苯基Ν-乙基-Ν-甲基氨基甲酸 酯，對(duì)阿茨海默型癡呆癥的效果主要通過乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶的抑制使腦乙酰膽 堿增加，從而活化腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。
[0005] 最近，上市有卡巴拉汀的貼劑即"艾斯能貼片"。該貼附制劑不像口服藥那樣，卡巴 拉汀不能直接進(jìn)入胃，因此，具有由于未口服攝取而帶來的許多優(yōu)點(diǎn)，即可以抑制嘔吐等副 作用、可抑制血中濃度的急速上升等。
[0006] 但是，關(guān)于艾斯能貼片，在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，成為安全性分析的對(duì)象的858例 中，在663例（77. 3%)中觀察到應(yīng)用部位的皮膚反應(yīng)及刺激的不良反應(yīng)，應(yīng)用部位的皮膚 刺激性成為問題（非專利文獻(xiàn)1)。特別是阿茨海默型癡呆的患者中高齡者較多，高齡者的 皮膚因皮脂的產(chǎn)生量減少使保濕功能降低而干燥，皮膚的阻隔功能也降低的傾向較高，因 此，更容易表現(xiàn)出皮膚癥狀。如果對(duì)適用的高齡患者貼附具有較強(qiáng)的皮膚刺激性的貼劑，則 對(duì)皮膚引起某些有害現(xiàn)象的可能性非常高。
[0007] 作為含有卡巴拉汀的貼劑，公開有一種經(jīng)皮吸收型制劑（專利文獻(xiàn)1)，其由聚丙 烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯構(gòu)成的基體中同時(shí)含有卡巴拉汀與抗氧化劑而成；或經(jīng)皮吸收型 制劑（專利文獻(xiàn)2)，其含有襯背層（載體）、含有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚異丁烯、 聚丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的卡巴拉汀的儲(chǔ)存層、含有硅酮聚合物 及增粘劑的粘接層，但關(guān)于含有卡巴拉汀的貼劑的上述皮膚刺激性的問題難以得到充分解 決。
[0008] 另一方面，在其它的藥物的經(jīng)皮吸收型制劑中，例如關(guān)于抗毒蕈堿藥的托特羅定 的貼劑，公開有一種使用橡膠類、丙烯酸酯類或硅酮類粘接層的貼劑（專利文獻(xiàn)3)。
[0009] 另外，從藥物的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，提出有一種使用與藥物的相互作用少的橡膠 類粘合劑的貼劑（專利文獻(xiàn)4?6)。
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0011] 專利文獻(xiàn)
[0012] 專利文獻(xiàn)1 :國際公開第99/034782號(hào)小冊(cè)子
[0013] 專利文獻(xiàn)2 :國際公開第2007/064407號(hào)小冊(cè)子
[0014] 專利文獻(xiàn)3 :國際公開第2000/12070號(hào)小冊(cè)子
[0015] 專利文獻(xiàn)4 :日本特開2001-302502號(hào)公報(bào)
[0016] 專利文獻(xiàn)5 :日本特開平9-291028號(hào)公報(bào)
[0017] 專利文獻(xiàn)6 :日本特開平10-316559號(hào)公報(bào)
[0018] 非專利文獻(xiàn)
[0019] 非專利文獻(xiàn)1 :醫(yī)薬品4 >夕匕' Λ -夕一 A「4夕七口 >八v予」（U7予夕'' S ^経皮吸収型製剤）；2011年7月改定版（Drug Interview Form"艾斯能貼片"（卡巴拉汀 經(jīng)皮吸收型制劑）；2011年7月修訂版）


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 發(fā)明所要解決的問題
[0021] 本發(fā)明人等使用例如專利文獻(xiàn)3?6中記載的粘合劑層成分嘗試了含有卡巴拉汀 的貼劑作為藥劑的開發(fā)?？墒?，在具有含有橡膠類的粘合劑等現(xiàn)有的粘合劑層的貼劑中，無 法確?？ò屠〉某浞值尼尫判?。另外，在所述貼劑中，為了賦予充分的皮膚粘合性，通常 需要添加增粘劑，但由于這種增粘劑會(huì)產(chǎn)生皮膚刺激。
[0022] 鑒于上述問題等，本發(fā)明的目的在于，提供一種具有充分的皮膚粘合性的同時(shí)皮 膚刺激性低、且卡巴拉汀的皮膚透過性良好且顯示充分的經(jīng)皮吸收性的貼劑。
[0023] 用于解決問題的方法
[0024] 本發(fā)明人等為了解決上述問題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用熱塑性彈性 體和相對(duì)于該彈性體的特定重量比的不揮發(fā)性烴油作為形成粘合劑層的成分且減少增粘 劑的含量，可確保充分的皮膚粘合性的同時(shí)減少皮膚刺激性。進(jìn)而，卡巴拉汀的皮膚透過性 良好，顯示充分的經(jīng)皮吸收性，從而完成了本發(fā)明。
[0025] 即，本發(fā)明涉及以下的[1]?[13]。
[0026] [1] -種貼劑，其為在載體上形成有用于保持藥物的粘合劑層的貼劑，其中，
[0027] 所述粘合劑層含有熱塑性彈性體、相對(duì)于該彈性體100重量份為超過50重量份且 800重量份以下的不揮發(fā)性烴油、及卡巴拉汀或其鹽，
[0028] 所述粘合劑層任選進(jìn)一步含有增粘劑，該增粘劑在粘合劑層中的含量為10重 量％以下。
[0029] [2]根據(jù)上述[1]所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的含量為23. 5重 量％以上且88重量％以下。
[0030] [3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的含量相對(duì) 于熱塑性彈性體1〇〇重量份為超過150重量份且250重量份以下。
[0031] [4]根據(jù)上述[1]?[3]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的 含量為50重量％以上且70重量％以下。
[0032] [5]根據(jù)上述[1]?[4]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，不揮發(fā)性烴油為液體石蠟。
[0033] [6]根據(jù)上述[1]?[5]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，不揮發(fā)性烴油在40°C下的運(yùn) 動(dòng)粘度為80mm2/s以上。
[0034] [7]根據(jù)上述[1]?[6]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，熱塑性彈性體為苯乙烯類嵌 段共聚物。
[0035] [8]根據(jù)上述[7]所述的貼劑，其中，苯乙烯類嵌段共聚物為苯乙烯-異戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物。
[0036] [9]根據(jù)上述[7]所述的貼劑，其中，苯乙烯類嵌段共聚物為苯乙烯-異戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合物。
[0037] [10]根據(jù)上述[1]?[9]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，在粘合劑層中不含增粘劑。
[0038] [11]根據(jù)上述[1]?[10]中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，在粘合劑層中不含抗氧化 劑。
[0039] [12] -種貼劑，其為在載體上形成有保持藥物的儲(chǔ)存層及粘合劑層的貼劑，其中，
[0040] 所述儲(chǔ)存層含有卡巴拉汀或其鹽，
[0041] 所述粘合劑層含有熱塑性彈性體、及相對(duì)于該彈性體100重量份為超過50重量份 且800重量份以下的不揮發(fā)性烴油，
[0042] 所述粘合劑層也可進(jìn)一步含有增粘劑，該增粘劑的粘合劑層中的含量為10重 量％以下。
[0043] [13]根據(jù)上述[12]所述的貼劑，其中，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量為23. 5 重量％以上且88重量％以下。
[0044] 發(fā)明效果
[0045] 本發(fā)明的貼劑顯示卡巴拉汀的皮膚透過性良好且優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性。另外，貼附 于皮膚時(shí)具有充分的皮膚粘合性，且皮膚刺激性低。

【具體實(shí)施方式】
[0046] 本發(fā)明的貼劑（第一實(shí)施方式的貼劑）在載體上形成有保持藥物的粘合劑層，上 述粘合劑層含有熱塑性彈性體、相對(duì)于該彈性體1〇〇重量份為超過50重量份且800重量份 以下的不揮發(fā)性烴油、及卡巴拉汀或其鹽，且也可以含有增粘劑，該粘合劑層中的含量為10 重量％以下。
[0047] 本發(fā)明的貼劑在粘合劑層中含有卡巴拉汀或其鹽作為經(jīng)皮吸收的有效成分。
[0048] 作為卡巴拉汀的鹽，具體而言，可以舉出：卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸等單羧酸； 草酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸等二羧酸；羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸等 羥基羧酸；碳酸；甲磺酸、乙磺酸等烷烴磺酸；谷氨酰胺等氨基酸等有機(jī)酸的酸加成鹽、與 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的酸加成鹽。其中，從獲得的難易度及粘合劑層中 的分散性等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選酒石酸卡巴拉汀。
[0049] 在本發(fā)明中，可以從上述卡巴拉汀及其鹽中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。另外， 從粘合劑層中的分散性及經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用游離（堿）型的卡巴拉汀。
[0050] 貼劑中的卡巴拉汀的含量沒有特別限定，但如果考慮粘合劑層中的分散性及經(jīng)皮 吸收性，則在粘合劑層中優(yōu)選為1重量％?30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為2. 5重量％?25重 量％，最優(yōu)選為4重量％?20重量％。另外，在考慮入浴時(shí)的貼劑的耐剝離性等的情況下， 優(yōu)選15重量％以下。
[0051] 本發(fā)明中使用的所謂"熱塑性彈性體"是指施加熱時(shí)軟化而顯示流動(dòng)性，如果冷卻 則恢復(fù)至橡膠彈性體的顯示熱塑性的彈性體，可以舉出：氨酯類、丙烯酸類、苯乙烯類、烯烴 類等各種熱塑性彈性體。特別是從作為本發(fā)明的目的的兼?zhèn)涑浞值钠つw粘合性和低皮膚刺 激性的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用苯乙烯類熱塑性彈性體、特別是苯乙烯類嵌段共聚物。
[0052] 作為熱塑性彈性體的苯乙烯類嵌段共聚物，具體而言，可以舉出：苯乙烯-丁二 烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙 烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/ 丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/ 丁 烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌 段共聚物、苯乙烯-異丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。另外，上 述中，"乙烯/ 丁烯"表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，"乙烯/丙烯"表示乙烯及丙烯的共聚 物嵌段。上述苯乙烯類嵌段共聚物可僅使用1種，也可以組合使用2種以上。
[0053] 上述苯乙烯類嵌段共聚物中，除兼?zhèn)涑浞值钠つw粘合性及低皮膚刺激性以外，從 貼劑用制品的獲得性及操作性的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌 段共聚物及苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物中的1種或2種以上。從粘合性的觀點(diǎn)考慮，特 別優(yōu)選使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混 合物。另外，如果苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合比率過低，則皮膚粘合性為降低的 傾向，如果過高，則粘合劑層的形狀維持性為降低的傾向，在貼附于皮膚時(shí)，有可能產(chǎn)生剝 離后在皮膚上產(chǎn)生殘膠等不良情況。因此，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙 烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合比率以重量比計(jì)，優(yōu)選10/90?82/18,更優(yōu)選20/80? 75/25,進(jìn)一步優(yōu)選 30/70 ?70/30。
[0054] 對(duì)本發(fā)明的目的而言，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物優(yōu)選共聚物中的苯 乙烯含量為5重量％?60重量％，更優(yōu)選為10重量％?50重量％。另外,通過凝膠過濾 色譜測(cè)得的重均分子量?jī)?yōu)選為20000?500000,更優(yōu)選為30000?300000。另外，作為苯 乙烯-異戊二烯嵌段共聚物，共聚物中的苯乙烯含量?jī)?yōu)選為5重量％?50重量％，更優(yōu) 選為10重量％?40重量％。另外，通過凝膠過濾色譜測(cè)得的重均分子量?jī)?yōu)選為10000? 500000,更優(yōu)選為20000?300000。另外，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙 烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合物優(yōu)選通過凝膠過濾色譜測(cè)得的重均分子量為20000? 500000,更優(yōu)選為 30000 ?300000。
[0055] 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物可分別使 用按照自身公知的方法制造的共聚物。另外，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯 乙烯-異戊二烯嵌段共聚物可分別使用滿足上述的特性的市售的制品。另外，也市售有苯 乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合物，可優(yōu)選使 用以上述的混合比率混合且滿足上述的特性的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯 乙烯-異戊二烯嵌段共聚物而成的混合物的市售品。
[0056] 作為市售品，例如可以舉出：KRATON POLYMERS公司制的"KRAT0ND1161"、"KRAT0N D1163"、"KRAT0N D1113"、"KRAT0N D1119"、JSR 公司制的"JSR SIS5229"、"JSR SIS5403"、 "JSR SIS5505" 等。
[0057] 如果粘合劑層中的熱塑性彈性體的含量過少，則粘合劑層的形狀維持性為降低的 傾向，如果過多，則皮膚粘合性為不充分的傾向。因此，本發(fā)明的貼劑的粘合劑層中的熱塑 性彈性體含量?jī)?yōu)選8重量％以上，更優(yōu)選為10重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為12重量％以 上，進(jìn)一步優(yōu)選為15重量％以上，再進(jìn)一步優(yōu)選為18重量％以上，特別優(yōu)選為20重量％以 上，特別進(jìn)一步優(yōu)選為24重量％以上，最優(yōu)選為28重量％以上。另外，優(yōu)選66重量％以下， 更優(yōu)選為65重量％以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為64重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為49重量％以下，再 進(jìn)一步優(yōu)選為39重量％以下。
[0058] 另外，作為更具體的優(yōu)選實(shí)施方式，粘合劑層中的熱塑性彈性體含量可以舉出8 重量％?66重量％，更優(yōu)選為10重量％?64重量％，特別優(yōu)選為12重量％?49重量％, 最優(yōu)選為15重量％?38重量％。
[0059] 在本發(fā)明的貼劑中，粘合劑層含有不揮發(fā)性烴油。
[0060] 作為不揮發(fā)性烴油，優(yōu)選碳原子數(shù)為20?40左右的鏈?zhǔn)斤柡蜔N或碳原子數(shù)20? 40左右的鏈?zhǔn)讲伙柡蜔N，例如可以舉出：液體石蠟、角鯊烯、角鯊?fù)椤Ⅴ徃斡屯榈?。其中，?獲得的難易度的觀點(diǎn)考慮，更優(yōu)選液體石蠟。液體石蠟為無色無味的液態(tài)的碳原子數(shù)20以 上的烷烴的混合物，但在本發(fā)明中，可優(yōu)選使用符合日本藥典、美國藥典等中規(guī)定的規(guī)格的 物質(zhì)等。不揮發(fā)性烴油優(yōu)選粘度高，從粘合性的觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選使用粘度高的液體石 蠟。
[0061] 具體而言，不揮發(fā)性烴油優(yōu)選在40°C下的運(yùn)動(dòng)粘度為60mm2/s以上，進(jìn)一步優(yōu)選為 70mm 2/s以上，特別優(yōu)選為80mm2/s以上。另外，運(yùn)動(dòng)粘度的上限沒有特別限定，但例如從操 作的難易度及獲得的難易度等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選500mm 2/s以下，更優(yōu)選250mm2/s以下。
[0062] 本發(fā)明的貼劑優(yōu)選以相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份為超過50重量份且800重 量份以下的重量比含有上述的不揮發(fā)性烴油。如果不揮發(fā)性烴油相對(duì)于熱塑性彈性體100 重量份的含量比800重量份多，則難以維持粘合劑層的形狀。另一方面，如果不揮發(fā)性烴油 的含量為50重量份以下，則存在粘合劑變得過硬而存在無法得到充分的皮膚粘合性的傾 向，特別是有時(shí)在貼附時(shí)相對(duì)于皮膚的運(yùn)動(dòng)的追隨性變差，在貼附中脫落。從這樣的觀點(diǎn)考 慮，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量?jī)?yōu)選相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份為51重量份? 800重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為60重量份?600重量份，特別優(yōu)選為70重量份?500重量份。 另外，即使在該范圍內(nèi)，如果不揮發(fā)性烴油的含量過多，則存在粘合性能中剝離應(yīng)力變低的 傾向，且存在發(fā)現(xiàn)保存時(shí)及貼附時(shí)的粘合劑的溢出，容易產(chǎn)生附著于包裝材料及衣服的不 良情況的傾向。另一方面，如果不揮發(fā)性烴油的含量少，則特別是存在發(fā)汗時(shí)或入浴時(shí)的皮 膚粘合性降低、貼劑脫落的可能性。從這樣的觀點(diǎn)考慮，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含 量?jī)?yōu)選相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份為80重量份?400重量份,進(jìn)一步優(yōu)選為90重量 份?350重量份，特別優(yōu)選為100重量份?300重量份。進(jìn)而，在使用40°C下的運(yùn)動(dòng)粘度 低于80mm 2/s的液體石蠟作為不揮發(fā)性烴油的情況下，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量 優(yōu)選相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份為150重量份?250重量份，更優(yōu)選為151重量份? 250重量份，特別優(yōu)選為153重量份?248重量份，最優(yōu)選為155重量份?245重量份。
[0063] 另外，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量?jī)?yōu)選23. 5重量％以上，更優(yōu)選為25重 量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為26. 5重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為35重量％以上，再進(jìn)一步優(yōu)選 為45重量％以上，特別優(yōu)選為50重量％以上。另外，優(yōu)選88重量％以下，更優(yōu)選為85重 量％以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為83重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為70重量％以下，再進(jìn)一步優(yōu)選為 68重量％以下。
[0064] 另外，作為更具體的優(yōu)選實(shí)施方式，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量可以舉出 26. 5重量％?83重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為35重量％?80重量％，特別優(yōu)選為50重量％? 70重量％。
[0065] 在本發(fā)明中，從降低皮膚刺激性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在粘合劑層中不含抗氧化劑。在 此所謂的抗氧化劑是指出于防止藥物的氧化劣化的目的而添加的物質(zhì)，例如可以舉出：二 丁基羥基甲苯、抗壞血酸硬脂酸酯、生育酚、乙酸生育酚酯等生育酚酯衍生物、丁基羥基茴 香醚、2-巰基苯并咪唑、花色素苷、兒茶酸等。
[0066] 在本發(fā)明的貼劑中，從提高粘合劑層中的卡巴拉汀的分散性及經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn) 考慮，粘合劑層也可以進(jìn)一步含有選自醇類溶劑、酰胺類溶劑、酯類溶劑、液態(tài)的有機(jī)酸、羧 酸鹽、內(nèi)酯、及表面活性劑中的1種或2種以上。
[0067] 作為醇類溶劑，例如可以舉出：月桂醇、異硬脂醇、2-辛基十二醇等碳原子數(shù)12? 20左右的在常溫下為液態(tài)的高級(jí)飽和脂肪族醇；油醇等碳原子數(shù)12?20左右的在常溫為 液態(tài)的高級(jí)不飽和脂肪族醇；乙二醇、丙二醇、甘油、1，3- 丁二醇、分子量100?600左右的 聚乙二醇等在常溫下為液態(tài)的多元醇等。另外，本說明書中的所謂"常溫"是指日本藥典通 則中的15?25°C的范圍。
[0068] 其中，從提高卡巴拉汀的溶解性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二 醇、聚乙二醇等在常溫為液態(tài)的多元醇，更優(yōu)選乙二醇、丙二醇、1，3- 丁二醇、分子量100? 600左右的聚乙二醇等在常溫為液態(tài)的二醇。
[0069] 作為酰胺類溶劑，例如可以舉出：N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等吡咯烷酮； 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等咪唑烷酮；克羅米通等N-取代甲苯胺；甲酰胺、N-甲基甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙烷酰胺等烷烴酰胺等。
[0070] 上述酰胺類溶劑中，從提高卡巴拉汀的溶解性、分散性及經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮， 優(yōu)選N-甲基-2-批咯烷酮、克羅米通、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，更優(yōu)選N-甲 基-2-吡咯烷酮、克羅米通。
[0071] 作為酯類溶劑，例如可以舉出：長(zhǎng)鏈脂肪酸與一元脂肪族醇的酯、中鏈脂肪酸三甘 油酯、多元羧酸與一元脂肪族醇的酯、碳酸酯等。
[0072] 作為長(zhǎng)鏈脂肪酸與一元脂肪族醇的酯，優(yōu)選碳原子數(shù)12?20的長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸 和碳原子數(shù)1?20的一元脂肪族醇的在常溫為液態(tài)的酯，例如可以舉出：肉豆蘧酸乙酯、肉 豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸辛基十二烷酯等在常溫下為液態(tài)的肉豆蘧酸酯、棕櫚酸乙酯、棕櫚 酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂基酯等在常溫下為液態(tài)的棕櫚酸酯、硬脂酸異丙酯等在常溫下為 液態(tài)的硬脂酸酯等。另外，也可優(yōu)選使用碳原子數(shù)12?20的長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸和碳原子 數(shù)1?20的一元脂肪族醇的酯，例如可以舉出：油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油酯等在常溫為 液態(tài)的油酸酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯等在常溫下為液態(tài)的亞油酸酯等。
[0073] 中鏈脂肪酸三甘油酯為由己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等碳原子數(shù)6?12左右的脂肪 酸與甘油形成的三甘油酯，在本發(fā)明中，可以使用在常溫下為液態(tài)的辛酸三甘油酯、辛酸及 癸酸的三甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸的三甘油酯混合物等。另外，也可以使用含有 大量上述物質(zhì)的在常溫下為液態(tài)的油脂。作為這種油脂，可以舉出：落花生油、橄欖油、蓖麻 油等。
[0074] 另外，在本發(fā)明中，作為在常溫下為液態(tài)的中鏈脂肪酸三甘油酯、或在常溫下為液 態(tài)的含有中鏈脂肪酸三甘油酯的油脂，也可以使用作為醫(yī)藥品用的市售的制品。
[0075] 作為多元羧酸與一元脂肪族醇的酯，例如可以舉出：己二酸二乙酯、己二酸二異丙 酯等在常溫下為液態(tài)的己二酸二酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛基十二烷 基酯等在常溫下為液態(tài)的癸二酸二酯等碳原子數(shù)2?12的二羧酸和碳原子數(shù)1?20的一 元脂肪族醇的在常溫為液態(tài)的二酯。
[0076] 作為碳酸酯，可以舉出：碳酸與碳原子數(shù)2?10的二醇的環(huán)狀碳酸酯、例如碳酸亞 乙酯、碳酸亞丙酯、碳酸亞乙烯酯等，優(yōu)選碳酸亞丙酯。
[0077] 上述的酯類溶劑中，優(yōu)選肉豆蘧酸酯、中鏈脂肪酸三甘油酯混合物、癸二酸二酯、 碳酸酯，更優(yōu)選肉豆蘧酸異丙酯、辛酸及癸酸的三甘油酯混合物、癸二酸二乙酯、碳酸亞丙 酯。
[0078] 在本發(fā)明中，上述醇類溶劑、酰胺類溶劑及酯類溶劑也可以根據(jù)需要選擇1種或2 種以上進(jìn)行使用。作為上述溶劑的含量，優(yōu)選相對(duì)于粘合劑層總量為〇. 1重量％?20重 量％，更優(yōu)選為〇. 5重量％?15重量％。
[0079] 作為液態(tài)的有機(jī)酸，例如可以舉出：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、己酸、葡萄花 酸（庚酸）、辛酸、洋繡球酸（壬酸）等脂肪族單羧酸；油酸、亞油酸、花生四烯酸、二十二碳 六烯酸等脂肪族不飽和單羧酸；乳酸（DL-乳酸、或者L-乳酸及/或D-乳酸和乳酸酐的混 合物）等羥基羧酸；甲氧基乙酸等用烷氧基進(jìn)行取代的液態(tài)的羧酸；甲磺酸等磺酸等。
[0080] 上述液態(tài)的有機(jī)酸具有輔助卡巴拉汀溶解的功能，其結(jié)果，可在粘合劑層中高濃 度地含有低溶解性的卡巴拉汀，并且，也可以提高分散性，進(jìn)而，具有提高經(jīng)皮吸收性的效 果。從這樣的觀點(diǎn)考慮，上述液態(tài)的有機(jī)酸中，可優(yōu)選使用日本藥典乳酸、油酸，可特別優(yōu)選 使用日本藥典乳酸。
[0081] 在本發(fā)明中，也可以根據(jù)需要含有從上述液態(tài)的有機(jī)酸中選擇的1種或2種以上。 作為液態(tài)的有機(jī)酸的含量，優(yōu)選相對(duì)于粘合劑層總量為〇. 1重量％?20重量％，更優(yōu)選為 0. 5重量％?15重量％。
[0082] 作為羧酸鹽，可以舉出：脂肪族單羧酸、脂環(huán)式單羧酸、脂肪族二羧酸等的鹽。
[0083] 作為脂肪族單羧酸，可以舉出例如乙酸、丁酸、己酸等碳原子數(shù)為2?7的短鏈脂 肪酸、例如辛酸、癸酸等碳原子數(shù)8?11的中鏈脂肪酸、例如肉豆蘧酸、硬脂酸、異硬脂酸、 油酸等碳原子數(shù)12以上的長(zhǎng)鏈脂肪酸、例如乙醇酸、乳酸、3-羥基丁酸、扁桃酸等羥基單羧 酸、例如甲氧基乙酸等用烷氧基取代的單羧酸、例如乙酰丙酸等酮單羧酸等。
[0084] 作為脂環(huán)式單羧酸，可以舉出例如環(huán)己烷羧酸等碳原子數(shù)為6?8的脂環(huán)式單羧 酸。
[0085] 作為脂肪族二羧酸，可以舉出例如癸二酸、己二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬等。
[0086] 作為優(yōu)選的羧酸，可以舉出：碳原子數(shù)12以上的長(zhǎng)鏈脂肪酸、羥基單羧酸，例如可 以舉出：肉豆蘧酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、乳酸。更優(yōu)選為油酸、乳酸。
[0087] 作為上述羧酸的鹽，例如可以舉出：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽等堿土類金屬鹽、 胺鹽，但從獲得的難易度、穩(wěn)定性及經(jīng)皮吸收性的提高效果的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用鈉鹽。 [0088] 另外，作為內(nèi)酯，可以舉出例如抗壞血酸、異抗壞血酸等五元環(huán)內(nèi)酯等。
[0089] 在本發(fā)明的貼劑中，如果考慮藥劑的穩(wěn)定性提高效果、或經(jīng)皮吸收性提高效果，則 也可優(yōu)選使用油酸鈉、乳酸鈉、抗壞血酸或異抗壞血酸作為羧酸鹽或內(nèi)酯。
[0090] 作為在本發(fā)明的貼劑中含有羧酸鹽或內(nèi)酯時(shí)的粘合劑層中的含量沒有特別限定， 優(yōu)選相對(duì)于卡巴拉汀1摩爾為〇. 1摩爾以上且5摩爾以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 2摩爾以上且3 摩爾以下。在相對(duì)于卡巴拉汀1摩爾的添加量比0. 1摩爾少的情況下，有時(shí)無法得到充分 的經(jīng)皮吸收性提高效果，在相對(duì)于卡巴拉汀1摩爾的添加量比5摩爾多的情況下，有時(shí)粘合 特性等制劑物性變差。
[0091] 作為表面活性劑，可以舉出：聚氧乙烯單月桂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙 烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧 乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐 三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油單油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬化蓖 麻油等甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯高級(jí)脂肪族醇醚、聚 氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯燒基苯基醚、Pluronic L_31、Pluronic L-44等聚氧乙烯聚 氧丙烯共聚物等非離子性表面活性劑、月桂基硫酸鈉等烷基硫酸鈉類等陰離子性表面活性 齊U、烷基三甲基銨鹽、烷基二甲基銨鹽等陽離子性表面活性劑、烷基二甲基氧化胺、烷基羧 基甜菜堿等兩性表面活性劑，可以從上述表面活性劑中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。 [0092] 上述表面活性劑中，從提高經(jīng)皮吸收性的方面考慮，優(yōu)選在常溫下為液態(tài)的非離 子性表面活性劑，更優(yōu)選在常溫下為液態(tài)的山梨糖醇酐脂肪酸酯，特別優(yōu)選山梨糖醇酐單 月桂酸酯。
[0093] 在本發(fā)明的貼劑中，作為含有表面活性劑時(shí)的在粘合劑層中的含量，優(yōu)選為0.01 重量％?10重量％，更優(yōu)選為0. 1重量％?5重量％。
[0094] 在本發(fā)明的貼劑中，通過以如上所述的含量及含量比含有熱塑性彈性體和不揮發(fā) 性烴油而形成的粘合劑層，可以發(fā)揮良好的皮膚粘合性，粘合劑層中也可以根據(jù)需要含有 增粘劑。
[0095] 在此，所謂增粘劑為通常在貼劑的領(lǐng)域中為了賦予皮膚粘合性而通用的樹脂，可 以舉出例如松香類樹脂、多萜樹脂、香豆酮-茚樹脂、石油類樹脂、萜烯-酚醛樹脂、脂環(huán)族 飽和烴樹脂等，可以從上述增粘劑中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0096]但是，在粘合劑層中含有增粘劑的情況下，從降低皮膚刺激性等的觀點(diǎn)考慮，粘合 劑層中的增粘劑的含量設(shè)為10重量％以下。該含量?jī)?yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為2重 量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1重量％以下，最優(yōu)選不含增粘劑。即，從貼劑與皮膚粘合性的關(guān) 聯(lián)考慮，增粘劑的含量可根據(jù)熱塑性彈性體及不揮發(fā)性烴油的種類、含量、及其含量比進(jìn)行 調(diào)整，在不含有增粘劑而得到充分的皮膚粘合性的情況下，不需要增粘劑。
[0097] 在形成本發(fā)明的貼劑的粘合劑層中，也可以在不損傷本發(fā)明的特征的范圍內(nèi)含有 賦形劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、增稠劑、軟化劑、增香劑、著色劑等、制劑學(xué)上一般的添加劑作為 任意成分。
[0098] 作為本發(fā)明中所使用的用賦形劑，例如可以舉出：硅酸酐、輕質(zhì)硅酸酐、含水硅酸 等硅化合物；乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等的纖維素 衍生物；聚乙烯基醇等合成水溶性高分子；干燥氫氧化鋁凝膠、含水硅酸鋁等鋁化合物；高 嶺土、氧化鈦等顏料等。
[0099] 在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0100] 作為本發(fā)明中所使用的分散劑，可以舉出：阿拉伯樹膠、海藻酸丙二醇酯、二辛基 橫基玻拍酸納、卵憐脂等。
[0101] 在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0102] 作為本發(fā)明中所使用的穩(wěn)定化劑，可以舉出：硬脂酸鋅、明膠、葡聚糖、聚維酮等。
[0103] 在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0104] 作為本發(fā)明中所使用的增稠劑，可以舉出：羧基乙烯基聚合物、黃原膠、黃蓍膠、刺 槐豆膠等。
[0105] 在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0106] 作為本發(fā)明中所使用的軟化劑，例如可以舉出：杏仁油、菜籽油、棉籽油/大豆油 混合物、加工油、牛脂等油脂類；精制羊毛脂等蠟類；乳酸鯨蠟酯等在常溫下為固體狀的酯 類；聚異戊二烯橡膠、聚丁烯、生橡膠等橡膠類；結(jié)晶纖維素等高分子；尿囊素等。
[0107] 在本發(fā)明中、可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0108] 作為本發(fā)明中所使用的增香劑，可以舉出：d-樟腦、dl-樟腦、d-龍腦、dl-龍腦、 肉桂醛、薄荷油、dl-薄荷醇、1-薄荷醇等。
[0109] 在本發(fā)明中、可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0110] 作為本發(fā)明中所使用的著色劑，可以舉出：鐵丹、黃氧化鐵、黃色三氧化二鐵、炭黑 等。
[0111] 在本發(fā)明中、可以根據(jù)需要從上述的物質(zhì)中選擇1種或2種以上進(jìn)行使用。
[0112] 本發(fā)明的貼劑可在載體上延展包含上述構(gòu)成的粘合劑層來制備。
[0113] 在本發(fā)明中，作為"載體"沒有特別限定，可以使用作為貼劑用通用的載體。例如可 以舉出：聚乙烯、聚丙烯等伸縮性或非伸縮性的織布、無紡布、聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲 酸乙二醇酯等聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等膜、或者氨酯、聚氨酯等發(fā)泡性載體。 上述可單獨(dú)使用，也可以使用層疊了多種而成的載體。進(jìn)而，為了防止靜電在載體上蓄積， 也可以在構(gòu)成載體的上述織布、無紡布、膜等中含有防靜電劑。另外，為了得到與粘合劑層 的良好的錨定性，可以使用無紡布或者織布、或上述和膜的層疊體作為載體。載體的厚度， 對(duì)于膜而言，通常為10 μ m?100 μ m，優(yōu)選為15 μ m?50 μ m，對(duì)于織布、無紡布、發(fā)泡性載 體等多孔性片材，通常為50 μ m?2, 000 μ m，優(yōu)選為100 μ m?1，000 μ m。
[0114] 另外，本發(fā)明的貼劑也可以具備貼劑的領(lǐng)域中一般的剝離襯層。作為剝離襯層， 可以使用玻璃紙、聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚苯乙烯等樹脂膜、鋁 膜、發(fā)泡聚乙烯膜或發(fā)泡聚丙烯膜等、或者上述中2種以上的層疊物，進(jìn)而，也可以使用對(duì) 上述進(jìn)行了硅酮加工的剝離襯層、進(jìn)行了氟樹脂加工的剝離襯層、實(shí)施了壓花加工、親水 性加工、疏水性加工等的剝離襯層等。該剝離襯層的厚度通常為ΙΟμπι?200μπι，優(yōu)選為 15 μ m ~ 150 μ m。
[0115] 本發(fā)明的貼劑，例如可通過如下操作制造：將熱塑性彈性體及卡巴拉汀或其鹽分 別溶解于不揮發(fā)性烴油，溶解或分散于甲苯等溶劑，制備粘合劑層形成用的涂液，將得到的 涂液涂布在載體上，接著進(jìn)行干燥。在使用剝離襯層的情況下，可以在粘合劑層上壓合剝 離襯層從而進(jìn)行層疊?；蛘撸部梢栽趧冸x襯層上涂布上述涂液并進(jìn)行干燥，在剝離襯層 的表面形成粘合劑層，然后，將載體壓合在粘合劑層上進(jìn)行貼合。粘合劑層形成用的涂液， 例如可以使用輥涂機(jī)、模涂機(jī)、凹版輥涂機(jī)、逆轉(zhuǎn)輥涂機(jī)、吻合輥涂機(jī)、浸漬輥涂機(jī)、棒涂機(jī)、 刀涂機(jī)、噴霧涂布機(jī)等慣用的涂布機(jī)進(jìn)行涂布。另外，上述涂液的干燥優(yōu)選在加熱下、例 如40°C?150°C左右的溫度下進(jìn)行。干燥后的含有卡巴拉汀的粘合劑層優(yōu)選為10g/m2? 1000g/m 2,更優(yōu)選為 20g/m2 ?800g/m2。
[0116] 本發(fā)明的貼劑也可以為在載體上形成了保持藥物的儲(chǔ)存層及粘合劑層來代替保 持藥物的粘合劑層的形態(tài)的貼劑（第二實(shí)施方式的貼劑）。
[0117] 在這種貼劑中，保持藥物的儲(chǔ)存層（以下，也簡(jiǎn)稱為"藥物儲(chǔ)存層"）含有卡巴拉汀 或其鹽，粘合劑層相對(duì)于熱塑性彈性體及該彈性體1〇〇重量份含有超過50重量份且800重 量份以下的不揮發(fā)性烴油。另外，粘合劑層也可以含有增粘劑，該增粘劑的粘合劑層中的含 量為10重量％以下。
[0118] 作為構(gòu)成藥物儲(chǔ)存層的成分，沒有特別限定，例如可以舉出專利文獻(xiàn)2中記載的 成分。另外，粘合劑層中使用的"熱塑性彈性體"及"不揮發(fā)性烴油"可用作藥物儲(chǔ)存層的 構(gòu)成成分。
[0119] 作為卡巴拉汀的鹽的具體例，與上述的第一實(shí)施方式的貼劑中例示的鹽相同。另 夕卜，從藥物儲(chǔ)存層中的分散性及經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用游離（堿）型的卡巴拉 汀。
[0120] 貼劑中的藥物的含量沒有特別限定，但如果考慮藥物儲(chǔ)存層中的分散性及經(jīng)皮吸 收性，則在藥物儲(chǔ)存層中優(yōu)選為1重量％?30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為2. 5重量％?25重 量％，最優(yōu)選為4重量％?20重量％。
[0121] 粘合劑層中使用的"熱塑性彈性體"與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"保持藥物的 粘合劑層"中的"熱塑性彈性體"意義相同，其優(yōu)選實(shí)施方式也相同。粘合劑層中的熱塑性 彈性體含量?jī)?yōu)選為8重量％?66重量％，更優(yōu)選為10重量％?65重量％，特別優(yōu)選為12 重量％?64重量％。
[0122] 粘合劑層含有的"不揮發(fā)性烴油"與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"保持藥物的粘 合劑層"中的"不揮發(fā)性烴油"意義相同，其優(yōu)選實(shí)施方式也相同。粘合劑層優(yōu)選以相對(duì)于 熱塑性彈性體100重量份為超過50重量份且800重量份以下的重量比含有不揮發(fā)性烴油。 如不揮發(fā)性烴油相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份的含量比800重量份多，則難以維持粘合 劑層的形狀。另一方面，如果不揮發(fā)性烴油的含量為50重量份以下，則有時(shí)存在由于粘合 劑變得過硬而無法得到充分的皮膚粘合性的傾向，特別是有時(shí)在貼附時(shí)相對(duì)于皮膚的運(yùn)動(dòng) 的追隨性變差，在貼附中脫落。從這樣的觀點(diǎn)考慮，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量?jī)?yōu)選 相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份為51重量份?800重量份,進(jìn)一步優(yōu)選為60重量份?600 重量份，最優(yōu)選為70重量份?500重量份。
[0123] 另外，粘合劑層中的不揮發(fā)性烴油的含量?jī)?yōu)選為23. 5重量％?88重量％，進(jìn)一步 優(yōu)選為25重量％?85重量％，最優(yōu)選為26. 5重量％?83重量％。
[0124] 在藥物儲(chǔ)存層中應(yīng)用"熱塑性彈性體"及"不揮發(fā)性烴油"的情況下，熱塑性彈性 體和不揮發(fā)性烴油優(yōu)選相對(duì)于熱塑性彈性體100重量份以10?1200重量份的比例使用不 揮發(fā)性烴油，更優(yōu)選以50?800重量份的比例使用。
[0125] 從提高藥物儲(chǔ)存層中的卡巴拉汀的分散性及經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮，藥物儲(chǔ)存層 也可進(jìn)一步含有選自醇類溶劑、酰胺類溶劑、酯類溶劑、液態(tài)的有機(jī)酸、羧酸鹽、內(nèi)酯、及表 面活性劑中的1種或2種以上。
[0126] 所述醇類溶劑、酰胺類溶劑、酯類溶劑、液態(tài)的有機(jī)酸、羧酸鹽、內(nèi)酯、及表面活性 劑的各自的優(yōu)選實(shí)施方式及藥物儲(chǔ)存層中的含量，與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"保持 藥物的粘合劑層"中的優(yōu)選實(shí)施方式及藥物儲(chǔ)存層中的含量相同。
[0127] 通過以如上所述的含量及含量比含有熱塑性彈性體和不揮發(fā)性烴油而形成粘合 劑層，可發(fā)揮良好的皮膚粘合性，粘合劑層中也可以根據(jù)需要含有增粘劑。
[0128] 在此所謂的"增粘劑"與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"保持藥物的粘合劑層"中 的"增粘劑"意義相同，其優(yōu)選實(shí)施方式也相同。粘合劑層中的增粘劑的含量設(shè)為1〇重量％ 以下。該含量?jī)?yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為2重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1重量％以下， 最優(yōu)選不含增粘劑。另外，從與貼劑的皮膚粘合性的關(guān)聯(lián)考慮，增粘劑的含量可根據(jù)熱塑性 彈性體及不揮發(fā)性烴油的種類、含量、及其含量比進(jìn)行調(diào)整。
[0129] 在該第二實(shí)施方式的貼劑中的藥物儲(chǔ)存層及粘合劑層中，也可以在不損傷本發(fā)明 的特征的范圍內(nèi)含有賦形劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、粘稠劑、抗氧化劑、軟化劑、增香劑、著色劑 等、制劑學(xué)上一般的添加劑作為任意成分。所述各添加劑的優(yōu)選實(shí)施方式與上述的第一實(shí) 施方式的貼劑的優(yōu)選實(shí)施方式相同。
[0130] 該第二實(shí)施方式的貼劑可在載體上延展包含上述構(gòu)成的藥物儲(chǔ)存層及粘合劑層 來制備。在此所謂的"載體"與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"載體"意義相同，其優(yōu)選實(shí) 施方式也相同。
[0131] 另外，該第二實(shí)施方式的貼劑也可以具備貼劑的領(lǐng)域中一般的剝離襯層。在此所 謂的"剝離襯層"與上述的第一實(shí)施方式的貼劑的"剝離襯層"意義相同，其優(yōu)選形態(tài)也相 同。
[0132] 該第二實(shí)施方式的貼劑中，藥物儲(chǔ)存層，例如可將藥物及聚合物溶解于溶劑后涂 布在載體上并干燥來得到，或者涂布在剝離襯層上并干燥，在剝離襯層的表面形成藥物儲(chǔ) 存層，然后，將載體壓合在藥物儲(chǔ)存層上進(jìn)行貼合。粘合劑層可通過如下操作制造：將熱塑 性彈性體及藥物或其鹽分別溶解于不揮發(fā)性烴油，溶解或分散于甲苯等溶劑，制備粘合劑 層形成用的涂液，將得到的涂液涂布在上述藥物儲(chǔ)存層上、或者剝離襯層上，接著，進(jìn)行干 燥。在剝離襯層上形成粘合劑層的情況下，通過之后壓合于藥物儲(chǔ)存層進(jìn)行貼合，可以得到 貼劑。藥物儲(chǔ)存層及粘合劑層形成用的涂液，例如可以使用輥涂機(jī)、模涂機(jī)、凹版輥涂機(jī)、 逆轉(zhuǎn)輥涂機(jī)、吻合輥涂機(jī)、浸漬輥涂機(jī)、棒涂機(jī)、刀涂機(jī)、噴霧涂布機(jī)等慣用的涂布機(jī)進(jìn)行涂 布。另外，上述涂液的干燥優(yōu)選在加熱下、例如40°C?150°C左右的溫度下進(jìn)行。干燥后的 含有藥物的粘合劑層優(yōu)選為l〇g/m 2?1000g/m2,更優(yōu)選為20g/m2?800g/m2。
[0133] 實(shí)施例
[0134] 下面，舉出實(shí)施例及比較例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明具體地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限定 于上述實(shí)施例以及比較例。
[0135] [實(shí)施例1?10]含有卡巴拉汀的貼劑的制備
[0136] 按照表1所示的處方稱取構(gòu)成粘合劑層的各成分。首先，將苯乙烯-異戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)/苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物（SI)混合物（KRAYT0N公司 制"KRAYTON D1119"（重均分子量：207500)、JSR 公司制"JSR SIS5505"、"JSR SIS5229"） 相對(duì)于該混合物100重量份溶解于230重量份的甲苯。在上述溶解液中加入液體石蠟 (Sonneborn 公司制的"KAYDOL"、"Hydrobrite 550P0"、"Hydrobrite HV"）卡巴拉汀并混合 攪拌，制備粘合劑層形成用的涂液。
[0137] 另外，將上述涂液涂布于硅酮處理后的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET)制膜來制備 (剝離襯層），使干燥后的粘合劑層中的卡巴拉汀含量為1. 8mg/cm2。在80°C的烘箱中干燥 1小時(shí)后，在該粘合劑層的表面層壓PET制膜（載體），裁斷成15cmX 30cm的大小，得到目 標(biāo)貼劑。需要說明的是，表中的SIS/SI比為重量比。
[0138] [表 1]
[0139]

【權(quán)利要求】
1. 一種貼劑，其為在載體上形成有用于保持藥物的粘合劑層的貼劑，其中， 所述粘合劑層含有熱塑性彈性體、相對(duì)于該彈性體100重量份為超過50重量份且800 重量份以下的不揮發(fā)性烴油、及卡巴拉汀或其鹽， 所述粘合劑層任選進(jìn)一步含有增粘劑，該增粘劑在粘合劑層中的含量為10重量％以 下。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的含量為23. 5重量％ 以上且88重量％以下。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的含量相對(duì)于熱塑 性彈性體100重量份為超過150重量份且250重量份以下。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，粘合劑層中不揮發(fā)性烴油的含量為 50重量％以上且70重量％以下。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，不揮發(fā)性烴油為液體石蠟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，不揮發(fā)性烴油在40°C下的運(yùn)動(dòng)粘 度為80mm2/s以上。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，熱塑性彈性體為苯乙烯類嵌段共聚 物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的貼劑，其中，苯乙烯類嵌段共聚物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙 烯嵌段共聚物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的貼劑，其中，苯乙烯類嵌段共聚物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙 烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1?9中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，在粘合劑層中不含增粘劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1?10中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，在粘合劑層中不含抗氧化劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK104114167SQ201380009075
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月12日
【發(fā)明者】荻野弘幸, 后藤正興, 濱田充代, 赤澤滿兒, 行本定生 申請(qǐng)人:Km特蘭斯達(dá)股份有限公司