具有快速皮膚穿透率的帶正電荷的水溶性布洛芬前藥的制作方法
【專利摘要】本申請涉及具有快速皮膚穿透率的帶正電荷的水溶性布洛芬前藥。本申請公開了結構式1所示的化合物在制備用于治療布洛芬可治療的狀態(tài)的適于透皮給藥的藥物中的用途；以及結構式1所示的化合物在制備用于通過噴霧給藥治療哮喘的藥物中的用途。本申請還公開了一種用于透皮給藥的包含結構式1所示的化合物的藥物組合物及其在制備用于治療布洛芬可治療的狀態(tài)的適于透皮給藥的藥物中的用途，以及其在制備用于通過噴霧給藥治療哮喘的藥物中的用途。本申請還公開了一種透皮治療應用系統(tǒng)，其包含結構式1所示的化合物或其組合物，以及該透皮治療應用系統(tǒng)的使用方法。
【專利說明】具有快速皮膚穿透率的帶正電荷的水溶性布洛芬前藥
[0001]分案聲明
[0002]本申請是2006年7月18日提交的申請?zhí)枮?00680055379.X、發(fā)明名稱為“帶有正電荷的水溶性布洛芬前藥”的中國專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及2_(對異丁基苯基)丙酸(布洛芬)的帶有正電荷的水溶性前藥以及它們在醫(yī)療上應用于治療人或動物的任何布洛芬可治療的狀態(tài)。具體的說，本發(fā)明是為了克服使用布洛芬所帶來的副作用。這些前藥可以通過口服或透皮給藥。
技術背景[0004]布洛芬是一種丙酸類非甾體類抗炎藥。1964年布洛芬被首次合成(J.S.Nicholsonand S.S.Adams, Br.Patent N0.971,700)并首先在歐洲作為藥物使用。在抗炎和抑制前列腺素生物合成的實驗中，布洛芬比阿司匹林更有效。"F1DR Generics" (PDR Generics,1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 243)列舉了布洛芬的多種醫(yī)療用途。布洛芬可用于緩解風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的癥狀，退燒，治療痛經。布洛芬可單獨或作為輔助藥治療巴特綜合征和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。其也可用于宮內節(jié)育器引起的子宮出血，預防和防止病人在接受骨盆放射治療時引起惡心、嘔吐。布洛芬也可用于糖尿病性神經性疾病、急性偏頭痛，以及用于血友病性關節(jié)病。布洛芬還可用于治療骨流失(Jee ；ffebster S.S.U.S.Pat.N0.5，604，259)，預防或治療曬傷(Sunshine:Abraham.U.S.Pat.N0.5, 100, 918)。
[0005]然而，使用布洛芬會引起許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍，和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert, U.S.Pat.N0.7, 052, 715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是為了能有效治療遠端位置產生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(Van Engelen et al.U.S.Pat.N0.6, 416, 772 ；Macrides et al.U.S.Pat.N0.6, 346, 278 ；Kirby et al.U.S.Pat.N0.6, 444, 234, Pearson et al.U.S.Pat.N0.6，528，040，and Botknecht et al.U.S.Pat.N0.5, 885, 597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，通過制劑的方式很難使布洛芬的血漿濃度達到有效的治療水平。Susan Milosovich等設計并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮酯鹽酸鹽(TSBH),其具有一個親脂部分和一個在生理PH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich, et al.，J.Pharm.Sc1.，82，227 (1993)]。

【發(fā)明內容】

[0006]技術問題
[0007]布洛芬作為藥用已經30多年，它在抗炎和前列腺素生物合成抑制方面效果優(yōu)于阿司匹林。布洛芬可用于緩解療類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的癥狀、緩解輕中度疼痛、退燒以及治療痛經。布洛芬可以單獨或作為輔助藥治療巴特綜合癥和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。布洛芬也可用于糖尿病性神經性疾病、急性偏頭痛，以及用于血友病性關節(jié)病。其也可用于宮內節(jié)育器引起的子宮出血，預防和防止病人在接受骨盆放射治療時引起惡心、嘔吐。
[0008]然而，使用布洛芬會引起許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃灼熱、嘔吐、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。布洛芬引起的胃與十二指腸出血通常是無痛的，但是會引起大便出血和導致持續(xù)的缺鐵性貧血。
[0009]解決方案
[0010]本發(fā)明涉及帶有正電荷的新型布洛芬前藥以及它們的醫(yī)療用途。這些前藥具有通式(I) “結構式I”的結構，結構式I如下所示:
[0011]
【權利要求】
1.如結構式I所示的化合物在制備用于治療布洛芬可治療的狀態(tài)的適于透皮給藥的藥物中的用途，結構式I如下所示:
2.權利要求1所述的用途，其中所述的Α_代表Cl_，Br-,F_，1_，Ac0_，乙酰水楊酸根，或者檸檬酸根。
3.權利要求1所述的用途，其中所述的R1和R2各自獨立地代表H，或者1-12個碳原子的烷基。
4.權利要求1所述的用途，其中所述藥物是溶液劑、混懸劑、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或者凝膠劑型。
5.權利要求1所述的用途，其中所述的布洛芬可治療的狀態(tài)選自:疼痛、發(fā)燒、癌癥、巴特綜合癥和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、宮內節(jié)育器引起的子宮出血、惡心、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經病、血友病性關節(jié)病、眼部炎癥、青光眼、耳部炎癥、骨流失和皮膚病。
6.權利要求5所述的用途，其中所述疼痛包括牙痛、頭痛、肌肉疼痛、角膜手術后的眼部疼痛、關節(jié)炎和其他炎癥引起的疼痛，以及痛經。
7.權利要求6所述的用途，其中所述的頭痛是急性偏頭痛。
8.權利要求5所述的用途，其中所述的皮膚病包括痤瘡、曬傷或其他皮膚病。
9.結構式I所示的化合物在制備用于通過噴霧給藥治療哮喘的藥物中的用途，結構式I如下所示:
10.權利要求9所述的用途，其中所述藥物是噴劑。
11.一種用于透皮給藥的藥物組合物，其包含結構式I所示的化合物，結構式I如下所示:
12.權利要求11所述的藥物組合物，其是溶液劑、混懸劑、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或者凝膠劑型。
13.權利要求11所述的藥物組合物在制備用于治療布洛芬可治療的狀態(tài)的適于透皮給藥的藥物中的用途。
14.權利要求13所述的用途，其中所述的布洛芬可治療的狀態(tài)選自:疼痛、發(fā)燒、癌癥、巴特綜合癥和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、宮內節(jié)育器引起的子宮出血、惡心、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經病、血友病性關節(jié)病、眼部炎癥、青光眼、耳部炎癥、骨流失和皮膚病。
15.權利要求14所述的用途，其中所述疼痛包括牙痛、頭痛、肌肉疼痛、角膜手術后的眼部疼痛、關節(jié)炎和其他炎癥引起的疼痛，以及痛經。
16.權利要求15所述的用途，其中所述的頭痛是急性偏頭痛。
17.權利要求14所述的用途，其中所述的皮膚病包括痤瘡、曬傷或其他皮膚病。
18.權利要求11所述的藥物組合物在制備用于通過噴霧給藥治療哮喘的藥物中的用途。
19.權利要求18所述的用途，其中所述藥物是噴劑。
20.透皮治療應用系統(tǒng)，其包含結構式I所示的化合物或者權利要求11所述的藥物組合物，結構式I如下所示:
21.權利要求20所述的透皮治療應用系統(tǒng)，其是繃帶或貼片，并且包括含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。
22.權利要求20所述的透皮治療應用系統(tǒng)，其包括活性物質儲庫，其中含有可滲透的面向皮膚的底部。
23.權利要求20所述的透皮應用系統(tǒng)的使用方法，其包括: 施用所述透皮應用系統(tǒng)；和 將所述化合物或藥物組合物透皮遞送至用戶的皮膚。
【文檔編號】A61K9/107GK103948571SQ201310738823
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2006年7月18日 優(yōu)先權日:2006年7月18日
【發(fā)明者】于崇曦, 徐麗娜 申請人:天津昕晨泰飛爾醫(yī)藥科技有限公司