溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其包括如下質(zhì)量含量的組分：溴芬酸鈉0.01%-15%，磷脂0.5%-60%，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%，膽固醇0.1-50%，非離子型表面活性劑0-20%，其他眼用制劑附加劑0-10%。該滴眼液采用注入法、逆向蒸發(fā)法、硫酸銨梯度法或薄膜分散法制備。本發(fā)明使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺對脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，并應(yīng)用于眼用制劑，能夠增加角膜細(xì)胞的滲透性，并延長藥物在眼內(nèi)作用時(shí)間，提高療效。
【專利說明】溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種用于治療眼部炎癥的脂質(zhì)體滴眼劑，具體涉及溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液的組成及制備。
【背景技術(shù)】[0002]溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸類衍生物之一，化學(xué)名稱為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉，為一種非麻醉性外周作用鎮(zhèn)痛劑，屬非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，本品具有抑制前列腺素合成酶的作用，無麻醉類阿片止痛劑所伴隨的行為損害作用，結(jié)構(gòu)與酮洛芬和雙氯芬酸類似，能抑制環(huán)氧合酶介導(dǎo)的前列腺素類炎癥介質(zhì)的合成，是最有效的環(huán)氧合酶抑制劑，具有強(qiáng)力消炎鎮(zhèn)痛作用，作用強(qiáng)度是其它的非留體抗炎藥(NSAIDs)的10倍。本品作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長。適用于短期治療疼痛(一般不超過IOd)，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療:眼瞼炎、結(jié)膜炎、強(qiáng)膜炎(包括上強(qiáng)膜炎)、術(shù)后炎癥等。
[0003]脂質(zhì)體技術(shù)是被喻為“生物導(dǎo)彈”的第四代靶向給藥技術(shù)，該技術(shù)利用脂質(zhì)體的獨(dú)有特性，將毒副作用大、在血液中穩(wěn)定性差、降解快的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，根據(jù)人體病灶部位血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙較大，脂質(zhì)體藥物可透過此間隙到達(dá)病灶部位，在病灶部堆積釋放，從而達(dá)到定向給藥。
[0004]納米脂質(zhì)體藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn):a、由磷脂雙分子怪包覆水相囊泡構(gòu)成，生物相容性好；b、對所載藥物有廣泛的順應(yīng)性，水溶性藥物載入內(nèi)水相，脂溶性藥物溶于脂膜內(nèi)，兩親性藥物可插于脂膜上，而且同一個(gè)脂質(zhì)體中可以同時(shí)包載親水和疏水性藥物；C、良好的生物相容性，磷脂本身是細(xì)胞膜成分，因此納米脂質(zhì)體注入體內(nèi)無毒，生物利用度高，不引起免疫反應(yīng)；d、保護(hù)所載藥物，防止體液對藥物的稀釋和被體內(nèi)酶的分解破壞。
[0005]近年來，脂質(zhì)體作為眼用藥物載體的研究和應(yīng)用日益受到關(guān)注。脂質(zhì)體釋藥機(jī)制獨(dú)特，可通過融合作用使藥物透過角膜上皮細(xì)胞。脂質(zhì)體能夠起到藥物儲(chǔ)庫的作用，實(shí)現(xiàn)緩釋和長效給藥，且脂質(zhì)體具有一定的生物黏附性，能增加藥物與角膜的接觸時(shí)間，因此有利于藥物的角膜透過；尤其地，脂質(zhì)體具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，對眼部組織無毒無刺激性，不影響眼部的正常生理功能，是優(yōu)秀的眼部給藥系統(tǒng)。因此，將溴芬酸鈉制成脂質(zhì)體滴眼液，可實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和長效作用，減少用藥次數(shù)，減少藥物濃度的波動(dòng)，并能使藥物在防水中的AUC增加，消除半衰期延長，提高藥物的生物利用度，藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)一致。同時(shí)降低藥物的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種緩釋長效作用的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液。
[0007]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到:
[0008]—種溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液,其包括如下質(zhì)量含量的組分:溴芬酸鈉0.01%-15%,磷脂0.5%-60%，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%,膽固醇0.1-50%,非離子型表面活性劑0-20%，其他眼用制劑附加劑0-10%，其余為注射用水。
[0009]優(yōu)選的，本溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液中，溴芬酸鈉的質(zhì)量含量為0.05%_5%，膽固醇的質(zhì)量含量為0.1-30%。
[0010]本發(fā)明的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，磷脂為天然來源以及合成、半合成或人工修飾的磷脂類物質(zhì)。包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇中的一種或幾種，或其衍生物中的一種或幾種。優(yōu)選的配方使用蛋黃卵磷脂。優(yōu)選的，磷脂的質(zhì)量含量為0.5%-40%。
[0011]本發(fā)明的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺作為柔性脂質(zhì)材料進(jìn)行修飾，其與其他組分協(xié)同作用進(jìn)一步增加藥物角膜的滯留性，顯著提高藥物角膜透過量。相對于普通滴眼液具有明顯的優(yōu)勢。優(yōu)選的，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的質(zhì)量含量為 0.1-10%。
[0012]本發(fā)明的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，非離子型表面活性劑為吐溫80、PoloxamerlSS的一種或兩種。優(yōu)選的，非離子型表面活性劑的質(zhì)量含量為0-5%，進(jìn)一步為0.05-5%。
[0013]本發(fā)明中的其他眼用制劑附加劑選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、防腐劑、大分子聚合物等中的一種或幾種。優(yōu)選的，其他眼用制劑附加劑的質(zhì)量含量為0.01-10%,進(jìn)一步的其含量為0.01-5%。
[0014]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為了氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇、硼酸、硼砂中的一種或幾種。
[0015]所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液中的一種。
[0016]所述抗氧劑為丁羥基苗香醚、丁羥基甲苯、沒食子酸丙醋、叔丁基對苯二酚、維生素E、維生素C、維生素C棕櫚酸酯、各種亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽中的一種或幾種。
[0017]所述防腐劑為苯扎氯銨、依地酸鈉(依地酸鈉本身是沒有抑菌作用，但少量的依地酸鈉能使其他抑菌劑對綠膿桿菌的作用增強(qiáng))、三氯叔丁醇、羥苯酯類、苯氧乙醇中的一種或幾種。
[0018]所述大分子聚合物為環(huán)糊精或其衍生物、纖維素或其衍生物、卡波普、聚乙烯醇、聚維酮、右旋糖酐、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0019]本溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液可通過注入法、逆向蒸發(fā)法、硫酸銨梯度法或薄膜分散法制備得到，具體方法如下:
[0020]1、薄膜分散法:薄膜分散法(film dispersion method)是將磷脂、膽固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺等類脂質(zhì)及脂溶性輔料溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑)中，然后將氯仿(或其他有機(jī)溶劑)溶液在燒瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使其在內(nèi)壁上形成一薄膜；將溴芬酸鈉溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。
[0021]2、逆相蒸發(fā)法:逆相蒸發(fā)法系將磷脂、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、膽固醇等膜材溶于有機(jī)溶劑，如氯 仿、乙醚等，加入待包封的溴芬酸鈉水溶液(水溶液:有機(jī)溶劑=1:3~1:6)進(jìn)行短時(shí)超聲，直到形成穩(wěn)定W/0型乳狀液。然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液(或表面活性劑)，旋轉(zhuǎn)器壁上的凝膠脫落，在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得大單層脂質(zhì)體。
[0022]3、注入法:將磷脂與膽固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺等類脂質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中(一般多采用乙醚)，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入于攪拌下的50°C磷酸鹽緩沖液(含有溴芬酸鈉)中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多室脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適于靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品大多為單室脂質(zhì)體。
[0023]4、硫酸銨梯度法:將配方量的磷脂、膽固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于少量乙醇中，緩慢注入到一定溫度、磁力攪拌下的一定濃度的硫酸銨溶液中，保溫一定時(shí)間使乙醇揮發(fā)完全，超聲或勻質(zhì)處理，即得空白脂質(zhì)體。將所得空白脂質(zhì)體置于透析袋中，兩端扎緊，置于一定量的水相中透析除去脂質(zhì)體水相中的硫酸銨。將透析好的空白脂質(zhì)體在攪拌及保溫下加入溴芬酸鈉水溶液，繼續(xù)保溫后，調(diào)整終體積，加入其它附加劑，即得。
[0024]本發(fā)明使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺對脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，并應(yīng)用于眼用制劑，能夠增加角膜細(xì)胞的滲透性，并延長藥物在眼內(nèi)作用時(shí)間，提高療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，具有緩釋和長效作用，能夠提高藥物的生物利用度，減少藥物濃度的波動(dòng)，較之普通滴眼液具有明顯的優(yōu)勢。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1是本發(fā)明實(shí)施例1粒子的透射電鏡照片。
[0026]圖2是實(shí)施例2的粒徑測定結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027]實(shí)施例1
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于包括如下質(zhì)量含量的組分:溴芬酸鈉0.01%-15%，磷脂0.5%-60%，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%，膽固醇0.1_50%，非離子型表面活性劑0-20%，其他眼用制劑附加劑0-10%，其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于其包括如下質(zhì)量含量的組分:溴芬酸鈉0.05%-5%，磷脂0.5%-40%，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-10%,膽固醇0.1-30%，非離子型表面活性劑0-5%，其他眼用制劑附加劑0.01-5%，其余為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇或其衍生物中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述非離子型表面活性劑為吐溫80、Poloxamerl88、去氧膽酸鈉的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述其他眼用制劑附加劑選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、防腐劑、大分子聚合物中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為了氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇、硼酸、硼砂中的一種或幾種；所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述抗氧劑為丁羥基苗香醚、丁羥基甲苯、沒食子酸丙醋、叔丁基對苯二酚、維生素E、維生素C、維生素C棕櫚酸酯、各種亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述防腐劑為苯扎氯銨、依地酸鈉、三氯叔丁醇、羥苯酯類、苯氧乙醇中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溴芬`酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于所述大分子聚合物為環(huán)糊精或其衍生物、纖維素或其衍生物、卡波普、聚乙烯醇、聚維酮、右旋糖酐、聚乙二醇中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴芬酸鈉脂質(zhì)體滴眼液，其特征在于該滴眼液通過注入法、逆向蒸發(fā)法、硫酸銨梯度法或薄膜分散法制備得到。
【文檔編號】A61K47/34GK103860467SQ201310597757
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月22日
【發(fā)明者】吉民, 張瑛, 張偉明, 張艷, 王少平 申請人:蘇州太湖美藥業(yè)有限公司