一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其中所述的凍干粉針劑中含有的附加劑包括氨丁三醇，配制藥液后凍干而成。本發(fā)明涉及的凍干粉穩(wěn)定性高，輔料種類少，制劑更安全，同時工藝簡單，適合大生產(chǎn)要求。
【專利說明】—種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]注射用雷貝拉唑鈉為無菌凍干品，其主要成分為雷貝拉唑鈉，化學(xué)名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1Η-苯并咪唑鈉。雷貝拉唑作為抗消化道潰瘍藥物，能直接作用于胃壁內(nèi)質(zhì)子泵，特異性地抑制IT+K++ATP酶，從而有效地抑制胃酸分泌，起效迅速，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。目前，臨床上注射用雷貝拉唑鈉已廣泛適用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性內(nèi)黏膜病變、復(fù)合性潰瘍等引起的急性上消化道出血。
[0003]雷貝拉唑鈉穩(wěn)定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件時，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。另外，雷貝拉唑凍干制劑在生產(chǎn)過程中，長時間接觸金屬容器后會發(fā)生變色，產(chǎn)生黃褐色物質(zhì)，該物質(zhì)可能與金屬離子絡(luò)合物及氧化雜質(zhì)有關(guān)。制得的凍干制劑經(jīng)長期存放后，可能在存放溫度、內(nèi)包材等綜合條件作用下產(chǎn)生不溶性微粒，導(dǎo)致復(fù)溶后制劑可見異物和不溶性微粒不合格，在臨床使用時產(chǎn)生不良反應(yīng)，增大臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
[0004]CN102228459B包含雷貝拉唑鈉、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二鈉、和任選的酸堿調(diào)節(jié)劑。乙二胺四乙酸二鈉(依地酸二鈉)是一種優(yōu)秀的金屬離子絡(luò)合劑，能夠在堿性條件下與大多數(shù)金屬離子絡(luò)合，從而保持制劑的穩(wěn)定。但是，由于同時能夠跟鈣絡(luò)合，輸入人體后可能導(dǎo)致鈣流失，體內(nèi)血鈣下降可能導(dǎo)致一系列的臨床問題。因此，雷貝拉唑鈉制劑長時間存放的穩(wěn)定性問題，迫切需要安全、有效的方法解決。
[0005]通過檢索現(xiàn)有技術(shù)發(fā)現(xiàn)，針對雷貝拉唑鈉對金屬離子、光、熱、氧和水不穩(wěn)定的問題，普通解決方案是將雷貝拉唑鈉與金屬離子螯合劑、抗氧劑等附加劑制備成凍干粉針劑，然而金屬離子螯合劑可導(dǎo)致人體鈣流失，抗氧劑亞硫酸氫鈉對皮膚、眼、呼吸道有刺激性，可引起過敏反應(yīng)、角膜損害、失明、哮喘，給患者用藥安全帶來隱患。
[0006]另外，現(xiàn)有技術(shù)通過添加各種凍干支撐劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑等附加劑，以解決雷貝拉唑鈉穩(wěn)定較差的問題。然而，《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》中指出，注射劑輔料選用的基本原則是:(I)應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；(2)在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；(3)應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。因此，在提高制劑穩(wěn)定性的前提下，如果能夠采用注射劑中常用的輔料，且用量盡量少，這是本領(lǐng)域人員和患者更易于接受的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗(yàn)對附加劑進(jìn)行篩選，提供一種穩(wěn)定性高、輔料種類少、工藝簡單的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。[0008]本發(fā)明的第一個目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0009]一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其中所述的凍干粉針劑中含有的附加劑包括
氨丁三醇。
[0010]優(yōu)選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其中所述的凍干粉針劑由雷貝拉唑鈉和氨丁三醇組成。
[0011]在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施例中，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
[0012]在本發(fā)明優(yōu)選的一個具體實(shí)施例中，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
[0013]本發(fā)明的第二個目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0014]一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，該方法包括洗瓶滅菌干燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍干前藥液配制，灌裝凍干和軋蓋步驟；其中:
[0015]所述的凍干前藥液配制步驟按如下方法操作:稱取處方量的氨丁三醇和雷貝拉唑鈉，加入冷至10-30°C的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝；
[0016]所述的灌裝凍干步驟按如下方法操作:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠 塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
[0017]優(yōu)選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其中所述的凍干前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
[0018]進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其中所述的凍干前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
[0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步:
[0020](I)穩(wěn)定性高。本發(fā)明人創(chuàng)造性地將氨丁三醇引入作為pH調(diào)節(jié)劑，氨丁三醇為藥用氨基緩沖堿，堿度為10-11.5，可調(diào)節(jié)凍干前藥液的pH至8.5-11.0，從而避免雷貝拉唑鈉降解；同時，氨丁三醇的加入有效抑制了金屬離子與雷貝拉唑鈉的反應(yīng)，這可能與氨丁三醇的多羥基與氨基結(jié)構(gòu)有關(guān)；加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在雷貝拉唑鈉凍干粉針劑中加入氨丁三醇后，制劑穩(wěn)定性得到了非常顯著的提高，獲得了意想不到的技術(shù)效果。
[0021 ] (2)輔料種類少，制劑更安全。由于輔料帶來有益的輔助作用的同時，還不可避免地帶來的難以預(yù)料的副作用，因此發(fā)明人在制備出質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需要的產(chǎn)品的前提下，同時緊緊把握輔料的種類及用量越少越好的原則，最終決定僅僅用一種輔料，即可達(dá)到滿意的制劑效果和預(yù)期目的，大大減小了因雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))增加給患者用藥安全帶來的隱患以及含量下降給患者帶來的療效問題。
[0022](3)工藝簡單，適合大生產(chǎn)要求。
具體實(shí)施例
[0023]以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。[0024]實(shí)施例1雷貝拉唑鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝
[0025]雷貝拉唑鈉40g
[0026]氨丁三醇 4g
[0027]注射用水加至2000ml
[0028]制備工藝:
[0029]洗瓶滅菌干燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。
[0030]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。
[0031]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。
[0032]藥液的配制:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至10_15°C的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，測定藥液PH為8.5，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0033]灌裝、加塞:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
[0034]軋蓋:樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋，得成品。
[0035]實(shí)施例2雷貝拉唑鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝
[0036]雷貝拉唑鈉40g
[0037]氨丁三醇 16g
[0038]注射用水加至2000ml
[0039]制備工藝:
[0040]洗瓶滅菌干燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。
[0041]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。
[0042]鋁塑蓋處理 :將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。
[0043]藥液的配制:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至20°C左右的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，測定藥液PH為10.6，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0044]灌裝、加塞:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
[0045]軋蓋:樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0046]實(shí)施例3雷貝拉唑鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝
[0047]雷貝拉唑鈉40g
[0048]氨丁三醇 8g
[0049]注射用水加至2000ml
[0050]制備工藝:[0051]洗瓶滅菌干燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。
[0052]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。
[0053]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。
[0054]藥液的配制:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至15_20°C的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，測定藥液PH為9.4，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0055]灌裝、加塞:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
[0056]軋蓋:樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0057]對比實(shí)施例1雷貝拉唑鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝
[0058]雷貝拉唑鈉 I重量份
[0059]檸檬酸鈉 0.05重量份。
[0060]制備方法:
[0061]I)用注射用水溶解檸檬酸鈉，制成30% (g/ml)的檸檬酸鈉溶液；
[0062]2)用注射用水溶解雷貝拉唑鈉，該注射用水的量為全量的50% ；
[0063]3)向2)得到的雷貝拉唑鈉溶液中加入I)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到雷貝拉唑鈉檸檬酸鈉溶液；
[0064]4)向3)得到的溶液中加入針用活性炭，過濾，濾液補(bǔ)足注射用水至全量；
[0065]5)將4)得到的溶液灌裝至凍干瓶中，冷凍干燥。
[0066]對比實(shí)施例2雷貝拉唑鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝
[0067]
貝拉喃輸40g
氫氣化鈉調(diào)節(jié)pH
[0068]乙二K EJ 乙酸二_ 4g
注射用水加至200CW.[0069]制備工藝:
[0070]洗瓶滅菌干燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。
[0071]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。
[0072]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。
[0073]藥液的配制:稱取處方量的雷貝拉唑鈉、乙二胺四乙酸二鈉，加入冷至10°C的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為9.4，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0074]灌裝、加塞:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
[0075]軋蓋:樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋，得成品。
[0076]實(shí)施例4注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)
[0077]1.可見異物和不溶性微粒比較。實(shí)施例1-3與對比實(shí)施例例1-3制備的產(chǎn)品分別經(jīng)40°C、75%RH加速試驗(yàn)6個月后，可見異物和不溶性微粒對比。參照中國藥典2010版附錄方法測定。
[0078]表1注射用雷貝拉唑鈉可見異物及不溶性微粒檢查結(jié)果
[0079]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑中含有氨丁三醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑由雷貝拉唑鈉和氨丁三醇組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的制備方法包括洗瓶滅菌干燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍干前藥液配制，灌裝凍干和軋蓋步驟； 所述的凍干前藥液配制步驟按如下方法操作:稱取處方量的氨丁三醇和雷貝拉唑鈉，加入冷至10-30°C的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝； 所述的灌裝凍干步驟按如下方法操作:先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至_45°C以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用雷貝拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干前藥液中雷貝拉唑鈉.與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
【文檔編號】A61K47/18GK103462908SQ201310408300
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:南京正亮醫(yī)藥科技有限公司