專利名稱：一種阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿格列汀為二肽基肽酶抑制劑，二肽基酶是一種分解胰高血糖素樣肽-1的酶，是一種促進(jìn)胰島素分泌的激素，因此具有治療糖尿病的作用。脂質(zhì)體(liposome)是于1965年被Bangham博士發(fā)現(xiàn)并命名的,其結(jié)構(gòu)維以雙分子膜為夾層囊壁的閉合囊泡。各種脂質(zhì)和脂質(zhì)混合物均可用于制備脂質(zhì)體，而磷脂是最常用的。磷脂的主要成分是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸等。磷脂是細(xì)胞膜的主要成分，因此脂質(zhì)體在結(jié)構(gòu)類似于人體細(xì)胞，對人體細(xì)胞具有高度的親和性。磷脂為兩親性分子，其結(jié)構(gòu)中含有親水基團(tuán)(磷酸基團(tuán)和含氮的堿基)，及疏水基團(tuán)(兩個(gè)較長的烴鏈)。在某一特定濃度條件下，極性基團(tuán)面向兩側(cè)水相，而非極性基團(tuán)的烴鏈彼此面對面締合成一個(gè)穩(wěn)定的雙分子層結(jié)構(gòu)。利用脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可在雙層分子中間加載親油性成分，而在球心處密封包埋親水性成分。構(gòu)成脂質(zhì)的另一類物質(zhì)是膽固醇，它的疏水性較親水性強(qiáng)，嵌在磷脂形成的雙分子層中間，主要起著改變純磷脂層性質(zhì)的作用，它像“緩沖劑” 一樣起著調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動(dòng)性”的作用。脂質(zhì)體廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健食品、化妝品和基因工程領(lǐng)域。其中一個(gè)重要的應(yīng)用是作為藥物載體，將藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，提高藥物生物利用度可以減少所需藥物的劑量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有阿格列汀脂質(zhì)體及其制備方法，獲得了具有較高包封率的阿格列汀脂質(zhì)體，進(jìn)一步將其制備成藥學(xué)上可接受的固體給藥劑型。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供一種包含阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法，所述的固體制劑是由阿格列汀及藥學(xué)上可接受的其他賦形劑組成。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供一種阿格列汀脂質(zhì)體在制備用于治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:一種阿格列汀脂質(zhì)體，其特征在于主要由阿格列汀、大豆卵磷脂、膽固醇各組分重量份數(shù)為:阿格列汀I份大豆卵磷脂2-15份膽固醇0.5-5份本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的阿格列汀脂質(zhì)體各組分重量份數(shù)優(yōu)選為:阿格列汀I份大豆卵磷脂5-12份膽固醇1.5-3份
本發(fā)明所述的阿格列汀可以是其藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，其例子是可與苯甲酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬岬瘸甥}，優(yōu)選苯甲酸。本發(fā)明藥學(xué)可接受的其他賦形劑藥學(xué)可接受的其他賦形劑為10-60份，優(yōu)選15-35 份。本發(fā)明固體制劑包括藥學(xué)上可接受的給藥劑型，包括普通片劑、包衣片劑、分散片、膠囊劑、顆粒劑等。本發(fā)明其藥學(xué)上可接受的其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑齊U、包衣基材、包衣添加劑、膠囊殼等，其用量根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，稀釋劑選自甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、結(jié)晶纖維素、無水磷酸鈣、硅酸鈣一種或幾種混合物，更優(yōu)選為甘露醇和微晶纖維素。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，崩解劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉一種或幾種混合物，更優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，粘合劑選自結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯比咯烷酮、阿拉伯膠一種或幾種混合物，更優(yōu)選羥丙基纖維素。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅一種或幾種混合物，更優(yōu)選為硬脂酸鎂。本發(fā)明提供了制備阿格列 汀脂質(zhì)體固體制劑的方法，其方法包括以下步驟:a.脂質(zhì)體的制備:將阿格列汀、大豆卵磷脂和膽固醇混合制備成脂質(zhì)體；b.固體制劑的制備:將含有阿格列汀的脂質(zhì)體和藥學(xué)中可接受的其他賦形劑混合制備阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑。作為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，其制備脂質(zhì)體的過程包括如下步驟:a.將大豆卵磷脂、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到均勻分散的磷脂膜；b.按照重量份數(shù)稱取阿格列汀，加入pH值為5.6-7.0的緩沖液使溶解；c.將步驟b制備成的溶液加入到步驟a磷脂膜中水化，待其水化完全后超聲乳化，制得均勻分散的脂質(zhì)體混懸液；d.將上述脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿格列汀脂質(zhì)體。本發(fā)明制備阿格列汀脂質(zhì)體包衣片的制備過程包括如下步驟:a.將阿格列汀脂質(zhì)體和稀釋劑、崩解劑均勻混合，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥得顆粒；b.將制得的顆粒和潤滑劑均勻混合，過篩整粒；c.上機(jī)壓片制得素片；d.制備水溶膜包衣基材和包衣添加劑的包衣液，將素片增重1% _5%，制得阿格列汀脂質(zhì)體包衣片。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸緩沖液、醋酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液及碳酸鹽緩沖液，更優(yōu)選PH值為6.5的磷酸鹽緩沖液。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、乙醚中的一種或幾種，更優(yōu)選乙醇。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，水溶膜包衣基材為羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯比咯烷酮、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，更優(yōu)選羥丙甲纖維素；包材添加劑為二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉一種或幾種混合物。除上述優(yōu)選實(shí)施方案中使用的添加劑外，還可包含藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域上其他科接受的添加劑。包括:著色劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、酸化劑、香料等。除非特別強(qiáng)調(diào)，否則以上所述添加劑用量為藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的通常使用量。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選,著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃或食用色素。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫-80或泊洛沙姆188。進(jìn)一·步地，作為優(yōu)選，穩(wěn)定劑選自生育酚、依地酸二鈉(鈣鈉)、煙酰胺或環(huán)糊精。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，酸化劑選自抗壞血酸、檸檬酸或酒石酸。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，香料選自薄荷醇、薄荷油、檸檬油或香草醛。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:(I)本發(fā)明制備的阿格列汀脂質(zhì)體，包封率聞，其包封率最聞可達(dá)到80%以上；(2)本發(fā)明先制備阿格列汀脂質(zhì)體然后將其與其他賦形劑制備成固體制劑，獲得了阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑不僅克服了脂質(zhì)體自身的不穩(wěn)定性，比如易氧化等性質(zhì)，并且具有脂質(zhì)體和固體制劑的雙重特性，使其易于存儲、運(yùn)輸，具有很好的臨床應(yīng)用效果。(3)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可較好的實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定，較易獲得質(zhì)量可保證的產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1制備阿格列汀脂質(zhì)體阿格列汀30g大豆卵磷脂150g膽固醇37.5ga.將處方量大豆卵磷脂、膽固醇溶于乙醚中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去乙醚，得到均勻分散的磷脂膜；b.稱取處方量的阿格列汀，加入適量pH值為6.5的緩沖液使溶解；c.將上述溶液加入到磷脂膜中水化，待其水化完全后超聲乳化，制得均勻分散的脂質(zhì)體混懸液；d.將上述脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿格列汀脂質(zhì)體；以高速離心法分離脂質(zhì)體，高效液相法測定上清液中未包埋藥物含量。根據(jù)下式計(jì)算阿格列汀脂質(zhì)體的包封率:包封率=(制備中加入藥物量-未包埋藥物的含量)/制備中加入藥物量經(jīng)計(jì)算阿格列汀脂質(zhì)體包封率為:83.4%。
實(shí)施例2制備阿格列汀脂質(zhì)體阿格列汀60g大豆卵磷脂600g膽固醇150ga.將大豆卵磷脂、膽固醇溶于乙醚中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去乙醚，得到均勻分散的磷脂膜；b.稱取阿格列汀，加入適量pH值為6.5的緩沖液使溶解；c.將上述溶液加入到磷脂膜中水化，待其水化完全后超聲乳化，制得均勻分散的脂質(zhì)體混懸液；d.將上述脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿格列汀脂質(zhì)體；以高速離心法分離脂質(zhì)體，高效液相法測定上清液中未包埋藥物含量。根據(jù)下式計(jì)算阿格列汀脂質(zhì)體的包封率:包封率=(制備中加入藥物量-未包埋藥物的含量)/制備中加入藥物量經(jīng)計(jì)算阿格列汀脂質(zhì)體包封率為:81.3%。實(shí)施例3制備阿格列汀脂質(zhì)體包衣片
權(quán)利要求
1.一種阿格列汀脂質(zhì)體，其特征在于脂質(zhì)體由阿格列汀、大豆卵磷脂、膽固醇組成，各組分重量份數(shù)為:阿格列汀I份 大豆卵磷脂2-15份 膽固醇0.5-5份 其中，所述脂質(zhì)體的制備步驟包括如下: a.將大豆卵磷脂、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到均勻分散的磷脂膜； b.按照重量份數(shù)稱取阿格列汀，加入pH值為5.6-7.0的緩沖液使溶解； c.將步驟b制備成的溶液加入到步驟a磷脂膜中水化，待水化完全后超聲乳化，制得均勻分散的脂質(zhì)體混懸液； d.將上述脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，即得阿格列汀脂質(zhì)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀脂質(zhì)體，其特征在于制備步驟a所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、乙醚中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀脂質(zhì)體，其特征在于制備步驟b所述的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸緩沖液、醋酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液或碳酸鹽緩沖液。
4.一種阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述固體制劑以重量份計(jì)，包含阿格列汀I份，藥學(xué)可接受的其他賦形劑10-60份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的固體制劑包括藥學(xué)上可接受的給藥劑型，包括普通片劑、包衣片劑、分散片、膠囊劑、顆粒劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、包衣基材、包衣添加劑、膠囊殼。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的包衣片劑的制備步驟包括以下步驟: a.將阿格列汀脂質(zhì)體和稀釋劑、崩解劑均勻混合，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥得顆粒； b.將制得的顆粒和潤滑劑均勻混合，過篩整粒； c.上機(jī)壓片制得素片； d.制備水溶膜包衣基材和包衣添加劑的包衣液，將素片增重1%_5%，制得阿格列汀脂質(zhì)體包衣片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于制備步驟中所述的稀釋劑為甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、結(jié)晶纖維素、無水磷酸鈣、硅酸鈣一種或幾種混合物；崩解劑為羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉一種或幾種混合物；粘合劑為結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯比咯烷酮、阿拉伯膠一種或幾種混合物；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅一種或幾種混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于制備步驟中所述的水溶膜包衣基材為羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯比咯烷酮、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E ;包材添加劑為二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉一種或幾種混合物。
10.權(quán)利要求1的阿格列汀脂質(zhì)體在制備抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿格列汀脂質(zhì)體固體制劑。先制備脂質(zhì)體，脂質(zhì)體由阿格列汀、大豆卵磷脂、膽固醇組成，各組分重量份數(shù)為阿格列汀1份，大豆卵磷脂2-15份、膽固醇0.5-5份；再進(jìn)一步將脂質(zhì)體與藥學(xué)可接受的其他賦形劑制備成藥學(xué)上接受的固體制劑，通過制備成脂質(zhì)體起到對藥物保護(hù)的作用，增加了藥物的溶出度，提高了藥物的生物利用度及穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/513GK103142518SQ201310057299
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月22日
發(fā)明者王學(xué)文, 李玲梅, 張志生, 孫曄, 杜麗麗, 陳超, 徐甜 申請人:廣東先強(qiáng)藥業(yè)股份有限公司