治療方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的抑制EZH2和/或EZH1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及抑制EZH2/EZH1的化合物以及它們用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病的用途。
_2] 發(fā)明背景
[0003]蛋白的翻譯后修飾在調(diào)節(jié)來(lái)自受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、染色質(zhì)重塑和基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些修改包括乙?；谆?，磷酸化，泛素化，SUMO化。EZH(zeste同系物的增強(qiáng)子)I和2是多梳蛋白抑制復(fù)合體2 (Polycomb Repressor CompIex2) (PRC2)的催化亞基，并表現(xiàn)出能夠催化賴(lài)氨酸氨基酸的甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶活性(MargueronR, Reinberg D:The Polycomb complex PRC2and its mark in life.Nature.2011Jan20 ；469(7330):343-9)。 [0004]EZHl和EZH2基因在通過(guò)組蛋白H3的二或三甲基化賴(lài)氨酸27 (H3K27me2/3)進(jìn)行的基因表達(dá)的表觀遺傳長(zhǎng)期沉默中發(fā)揮關(guān)鍵作用。組蛋白H3是參與真核細(xì)胞中染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)的五個(gè)主要組蛋白之一。染色質(zhì)是DNA和蛋白的復(fù)合物組合，其構(gòu)成了染色體。發(fā)現(xiàn)其位于真核細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，且分為異染色質(zhì)(凝聚)和常染色質(zhì)(伸展)。染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是核小體，其中每一個(gè)核小體是由纏繞在組蛋白八聚體的DNA的146個(gè)堿基對(duì)組成，該組蛋白八聚體由2組H2A、H2B、H3和H4組成。染色質(zhì)的功能是將DNA組裝至較小的體積以容納于細(xì)胞中、加強(qiáng)DNA以允許有絲分裂和減數(shù)分裂，并作為一種機(jī)制來(lái)控制基因表達(dá)和DNA復(fù)制。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)通過(guò)對(duì)組蛋白(特別是組蛋白H3和H4)的一系列翻譯后修飾來(lái)控制，最常見(jiàn)的是在延伸超出芯核小體的結(jié)構(gòu)的“組蛋白尾部”進(jìn)行修飾。酶和銜接蛋白結(jié)合的組蛋白尾部翻譯后修飾調(diào)節(jié)染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)和基因表達(dá)。H3K27me3被認(rèn)為是通過(guò)招募組蛋白去乙?；钢列揎椀暮诵◇w以及通過(guò)聚合酶II停止轉(zhuǎn)錄伸長(zhǎng)而沉默基因表達(dá)。因此，抑制EZHl和EZH2的酶活性可造成H3K27me3的損失和靶基因的上調(diào)。
[0005]除了在組蛋白H3修飾中的核功能外，EZH2已經(jīng)涉及于導(dǎo)致細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中肌動(dòng)蛋白聚合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控(Su IH, Dobenecker MW, Dickinson E, Oser M, BasavarajA, Marqueron R，Viale A，Reinberg D，Wiilfing C，Tarakhovsky A:Polycomb groupprotein ezh2controls actin polymerizat1n and cell signaling.Cell.2005May6 ；121 (3):425-36)。肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞的相互作用有助于T細(xì)胞應(yīng)答。此外，肌動(dòng)蛋白重塑在T細(xì)胞招募到炎癥部位期間的遷移和運(yùn)動(dòng)中具有重要作用。EZH2蛋白的組分被發(fā)現(xiàn)定位于T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，并與小GTP酶VAVl (其參與肌動(dòng)蛋白重塑)相互作用。EZH2的遺傳消除導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白在TCR刺激的T細(xì)胞中或在T細(xì)胞-抗原呈遞細(xì)胞分裂期間的聚合受損。此外，通過(guò)EZH2過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白聚合依賴(lài)于EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。響應(yīng)于TCR的T細(xì)胞的增殖在沒(méi)有EZH2的情況下也被削弱。因此，抑制EZHl和/或EZH2可以抑制T細(xì)胞的活化。
[0006]成熟T細(xì)胞在適當(dāng)?shù)墓泊碳さ拇嬖谙峦ㄟ^(guò)抗原呈遞細(xì)胞對(duì)外源肽抗原響應(yīng)。由于對(duì)胸腺中的外源抗原特異的TCR指令的選擇，外周自反應(yīng)性T細(xì)胞克隆的耐受誘導(dǎo)，以及通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞自身抗原進(jìn)行的T細(xì)胞活化的控制，它們具有在自我和非自我之間進(jìn)行區(qū)分的能力。作為不同組的細(xì)胞因子和其它可溶性和細(xì)胞結(jié)合的產(chǎn)物的表達(dá)的結(jié)果，T細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)不同類(lèi)型的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，提供對(duì)抗不同種類(lèi)的病原體的保護(hù)。此外，它們用作在先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中的適當(dāng)炎癥和效應(yīng)應(yīng)答的基礎(chǔ)放大器和誘導(dǎo)子。雖然這種協(xié)調(diào)一致的免疫應(yīng)答可以針對(duì)病原體提供了有力的保障，也可能會(huì)造成與對(duì)自我和環(huán)境抗原和共生微生物的不需要的免疫響應(yīng)相關(guān)的炎癥，以及作為針對(duì)病原體的免疫響應(yīng)的副作用的宿主的附帶損害。CD8T細(xì)胞可裂解帶有細(xì)胞內(nèi)病原體的細(xì)胞，但也可能導(dǎo)致組織損傷和分泌促炎細(xì)胞因子，如TNF和IFNg。CD4T細(xì)胞在炎癥中具有多種功能，取決于他們的特異性的細(xì)胞因子表達(dá)特性。CD4+Thl細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)病原體的清除是重要的，但也通過(guò)TNF和IFNg的表達(dá)在炎癥中起關(guān)鍵作用。IL-17表達(dá)的⑶4+Thl7細(xì)胞，其介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和組織重塑和修復(fù)，也已顯示出參與多種炎性病癥。CD4+Th2細(xì)胞通過(guò)表達(dá)介導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，嗜酸性粒細(xì)胞招募和IgE產(chǎn)生的IL-13，IL-5和IL-4參與過(guò)敏性反應(yīng)。因此，T細(xì)胞的活化被認(rèn)為對(duì)于許多炎性免疫性疾病是關(guān)鍵的。因此，抑制EZHl和/或EZH2活性和抑制T細(xì)胞的活化的化合物可用于T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病的治療。
[0007]用于治療癌癥的EZH1/EZH2的抑制劑已經(jīng)報(bào)道于PCT申請(qǐng)PCT/US2011/035336、PCT/US2011/035340 和 PCT/US2011/035344 中。
[0008]發(fā)明概沭
[0009]本發(fā)明涉及一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予抑制EZH2和/或EZHl的有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010]在另一方面，本發(fā)明涉及抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病。
[0011]在另一方面，本發(fā)明涉及抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的藥物中的用途。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1 AZiVEZH2抑制劑損害T細(xì)胞受體-誘導(dǎo)的⑶4+T細(xì)胞增殖。分裂指數(shù)在使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后6天通過(guò)CFSE熒光進(jìn)行計(jì)算。數(shù)據(jù)以平均值土平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，η = 4。
[0013]圖2 =EZH1ZEZH2抑制劑損害⑶4+Τ細(xì)胞中T細(xì)胞受體-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。細(xì)胞因子產(chǎn)生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后72小時(shí)進(jìn)行測(cè)量。數(shù)據(jù)以平均值土平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，η = 4。
[0014]圖3 =EZH1ZEZH2抑制劑于CD4+T細(xì)胞中損害T細(xì)胞受體-誘導(dǎo)的IL-2產(chǎn)生。IL-2產(chǎn)生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激18小時(shí)后進(jìn)行測(cè)量。數(shù)據(jù)以平均值土平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，η = 4。
[0015]表1 AZiVEZH2抑制劑損害⑶4+Τ細(xì)胞中T細(xì)胞受體-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。細(xì)胞因子產(chǎn)生使用10 μ g/mL α⑶3+2 μ g/mL α⑶28刺激后72小時(shí)進(jìn)行測(cè)量。數(shù)據(jù)以pIC5(l土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示；n = 4。
[0016]發(fā)明詳述[0017]本發(fā)明涉及一種如上所述的治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病的方法。
[0018]本發(fā)明涉及一種如上所述的治療T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法。
[0019]本發(fā)明涉及一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的式(I)化合物或其鹽
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予有效量的抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
3.權(quán)利要求2的方法、其中X和Z選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、—NRaRb和-ORa ； Y為H或F ; R1選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R2為氫、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或鹵素，其中所述(C1-C8)烷基可被一個(gè)至兩個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基；R7為氫、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3選自氫、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb和鹵素； R6選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、?；被?、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、-S02Ra、-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb; 其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代^O(C1-C6)烷基(R。)"、-S(C「C6)烷基(Rc) !-2> — (C1-C6)烷基(Rc)1^ (C1-C8)烷基-雜環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基-雜環(huán)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C1-C6)鹵代烷基、氰基、-C0R\ -CO2Ra' -C0NRaR\ -SRa、- S0R\ - SO2Ra、- SO 2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC (0)R\ - NRaC (O) NRaRb、-NRaC (O) 0R\ - NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb、- 0Ra、- OC (0) R\ - OC (0) NRaRb、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基(C1-C4)烷基； 各個(gè) Rc 獨(dú)立地為(C「C4)烷基氨基、-NRaS02Rb、-S0Ra、- SO2Ra、-NRaC (O) 0R\ - NRaRb或—CO2Ra ； Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C6-Cltl)雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H' - CO2 (C1-C4)烷基、-CONH2' - CONH(C1-C4)烷基、- CON ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' - SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示5-8元飽和或不飽和環(huán)、任選地包含選自氧、氮和硫的額外雜原子，其中所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述環(huán)任選地稠合至(C3-C8)環(huán)燒基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示6-至10-元橋連的雙環(huán)體系，其任選稠合至(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)。在該具體亞組A中芳基或雜芳基基團(tuán)獨(dú)立地選自呋喃、噻吩、吡咯、囔唑、噻唑、咪唑、吡唑、嚅二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并惡唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、和二氮雜萘或如下所示的其它芳基或雜芳基基團(tuán):
4.權(quán)利要求2的方法，其中X和Z獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NRaRb和-ORa; Y為H; R1為(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； R2為氫、(C1-C3)烷基或鹵素，其中所述(C1-C3)烷基可被一個(gè)至兩個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基； R7為氫、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3為氫、(C1-C8)烷基或鹵素； R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、-S02Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb; 其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、雜芳基炔基基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代滷素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C1-C6)鹵代烷基、氰基、—CORa、- CO2Ra' - CONRaRb' - SRa、- SORa、- SO2Ra' - SO2NRaRb'硝基、-NRaRb、-NRaC (O) Rb、- NRaC (O) NRaRb、-NRaC (O) ORa、- NRaSO2Rb、- NRaSO2NRaRb、-0Ra、-OC(O)R\ -OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、和雜芳基(C1-C4)烷基; Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C6-Cltl)雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H' - CO2 (C1-C4)烷基、-CONH2' - CONH(C1-C4)烷基、- CON ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' - SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示5-8元飽和或不飽和環(huán)，任選地包含選自氧、氮和硫的額外雜原子，其中所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羥基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述環(huán)任選地稠合至(C3-C8)環(huán)燒基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)； 或Ra和Rb與它們連接的氮一起表示6-至10-元橋連的雙環(huán)體系，其任選稠合至(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)。在該定義中的芳基和雜芳基選自呋喃、噻吩、吡咯、喝唑、噻唑、咪唑、吡唑、喁二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并喁挫、苯并噻唑、苯基、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和二氮雜萘或如下所示的其它芳基或雜芳基基團(tuán):
5.權(quán)利要求2的方法，其中X為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、三氟甲基、四氫吡喃、羥基甲基、甲氧基甲基或芐基； Y為H; Z為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或芐基； R1為異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(1-甲基乙基)環(huán)丙基、1，1- 二氧代-四氫噻吩-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、N，N- 二甲基-1-丙胺基、芐基或4-吡啶基； R2為氫、(C1-C3)烷基或鹵素，其中所述的(C1-C3)烷基可被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代:氨基和(C1-C3)烷基氨基； R7為氫、(C「C3)烷基或烷氧基；R3為H、甲基或Br ;和 R6為甲基、雙(1，1-二甲基乙基)、雙(1-甲基乙基)、環(huán)丙基、丙基、二甲基氨基、乙基氛基、(2_羥基乙基)氛基、2_丙稀-1-基氛基、1-喊嚷基、1-喊唳基、4_嗎琳基、4_喊唳基氨基、四氫-2H-吡喃-4-基氨基、苯基氨基、(苯基甲基)氨基、(4-吡啶基甲基)氨基、[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基、2-( 二甲基氨基)乙基]氨基、4-吡啶基氨基、4-(氨基羰基)苯基]氣基、3-羥基_3_甲基_1- 丁塊_1-基、4_吡淀基乙炔基、苯基乙炔基、2-咲喃基、3-噻吩基；1H-吡唑-4-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-1, 2，3-苯并三唑-5-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-苯并咪唑_5_基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-6-基、2，I, 3-苯并喝二唑-5-基、2-氨基-6-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、7-氧代-1，5，6，7-四氫-1，8- 二氮雜萘-3-基、苯基、2-甲基苯基、2-硝基苯基、2-苯基乙基、3-氛基苯基、4_氛基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_(甲基氧基)苯基、3_ (乙酸基氛基)苯基、4-(乙?；被?苯基、4-(氨基羰基)苯基、4-(1Η-吡唑-4-基)苯基、4-(氨基磺酰基)苯基、4-(甲基磺?；?苯基、4-[( 二甲基氨基)磺?；鵠苯基、4-[(甲基氨基)羰基]苯基、4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基、4-[(甲基磺?；?氨基]苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(4-嗎啉基)-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、5-(甲基氧基)-3-吡啶基、5_(甲基磺?；?-3_吡啶基、5-[(環(huán)丙基磺?；?)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-[(苯基磺?；?氨基]-3-吡啶基、6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基、6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基、6-(乙?；被?_3_吡唳基、6-( 二甲基氨基)-3_吡唳基、6-(甲基氧基)-3_吡唳基、6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)磺?；鵠-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基氧基。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病選自:急性播散性普遍斑禿、貝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏綜合征、全自主神經(jīng)失調(diào)癥、腦脊髓炎、強(qiáng)直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性大汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、脂瀉病、克羅恩病、I型糖尿病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、橋本氏病、亨-舍二氏紫癜、川崎氏病、紅斑狼瘡、鏡下結(jié)腸炎、鏡下多動(dòng)脈炎、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、陣攣肌陣攣綜合征、視神經(jīng)炎、奧德甲狀腺炎、天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多肌痛、賴(lài)特綜合征、斯耶格倫氏綜合征、顳動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、溫和體型自身免疫性溶血性貧血、間質(zhì)性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、結(jié)節(jié)病、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎和白癲風(fēng)。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病選自:接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎(包括由毒葛引起的那些)、蕁麻疹、皮膚過(guò)敏、呼吸系統(tǒng)過(guò)敏(花粉熱、過(guò)敏性鼻炎)和麩質(zhì)敏感腸病變(脂瀉病)。
8.一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予于藥學(xué)上可接受的組合物中的有效量的抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的方法，其包括向有此需要的人給予于藥學(xué)上可接受的組合物中的有效量的權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病。
11.抑制EZH2和/或EZHl的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病或T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物或用途，其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫性疾病選自:急性播散性普遍斑禿、貝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏綜合征、全自主神經(jīng)失調(diào)癥、腦脊髓炎、強(qiáng)直性脊柱炎、再生障礙性貧血、化膿性大汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、脂瀉病、克羅恩病、I型糖尿病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、橋本氏病、亨-舍二氏紫癜、川崎氏病、紅斑狼瘡、鏡下結(jié)腸炎、鏡下多動(dòng)脈炎、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、陣攣肌陣攣綜合征、視神經(jīng)炎、奧德甲狀腺炎、天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多肌痛、賴(lài)特綜合征、斯耶格倫氏綜合征、顳動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、溫和體型自身免疫性溶血性貧血、間質(zhì)性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、結(jié)節(jié)病、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎和白癲風(fēng)。
13.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物或用途，其中所述T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性疾病選自:接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎(包括由毒葛引起的那些)、蕁麻疹、皮膚過(guò)敏、呼吸系統(tǒng)過(guò)敏(花粉熱、過(guò)敏性鼻炎)和麩質(zhì)敏感腸病變(脂瀉病)。
14.權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的化合物或用途，其中該化合物為權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所定義的化合物。
【文檔編號(hào)】A61P37/00GK104039956SQ201280066115
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月4日
【發(fā)明者】A.K.巴錫爾, S.貝因克, R.K.普林杰 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克萊知識(shí)產(chǎn)權(quán)（第2號(hào)）有限公司