用于治療小兒膽汁淤積性肝病的膽汁酸再循環(huán)抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病的兒科劑型，通過(guò)向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該兒科劑型來(lái)治療，該兒科劑型包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了用于治療小兒肝病、用于降低血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平、用于治療瘙癢癥、用于減少肝酶或膽紅素的所述兒科劑型，其包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科制劑，該兒科制劑包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說(shuō)明】用于治療小兒膽汁淤積性肝病的膽汁酸再循環(huán)抑制劑
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001]本申請(qǐng)要求2011年10月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/553，094、2012年3月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/607，487、2012年3月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/607，503的權(quán)益，將這些申請(qǐng)通過(guò)引用以其整體并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002]小兒膽汁淤積性肝病影響了一小部分兒童，而每年治療導(dǎo)致顯著的醫(yī)療成本。目前，許多小兒膽汁淤積性肝病需要侵入性和高成本的治療，如肝移植和手術(shù)。無(wú)法獲得適用于小兒群體的有效微創(chuàng)治療。
[0003]能夠很好理解并公認(rèn)，兒童的治療需求與成人的治療需求是完全不同的，因?yàn)樾枰趦和袑?duì)藥物進(jìn)行特定的研究。例如，口服固體劑型的藥物對(duì)于大多數(shù)成人患者來(lái)說(shuō)是無(wú)痛且簡(jiǎn)單的，但對(duì)于小兒患者群體，吞咽針對(duì)成人生產(chǎn)的口服固體劑型可能存在問(wèn)題。此外，以固體劑型使用的藥物常常具有令人不快的味道。更重要的是，口服靶向膽汁淤積性肝病的成人藥物可能導(dǎo)致副作用，如腹瀉和腸道不適。這些問(wèn)題引起安全風(fēng)險(xiǎn)并影響依從性。需要針對(duì)小兒膽汁淤積性肝病的有效且可接受形式的兒科藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本文提供了用于治療和改善小兒膽汁淤積性肝病或小兒膽汁淤積的治療組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向小兒患者 非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005]在某些實(shí)施方案中，本文提供了包含兒科劑量的非系統(tǒng)性吸收的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了包含本文所述的任何非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了包含本文所述的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二藥劑的兒科劑型。
[0006]本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的治療組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007]本文提供了用于治療或改善小兒高膽血癥的治療組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒高膽血癥的方法，該方法包括向小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒高膽血癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒高膽血癥的方法，該方法包括向小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒高膽血癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008]本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的治療組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸水平或濃度或肝臟膽汁酸水平或濃度的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于減少血清膽汁酸或肝臟膽汁酸的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸 水平或濃度或肝臟膽汁酸水平或濃度的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于減少血清膽汁酸或肝臟膽汁酸的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009]在一些實(shí)施方案中，與施用本文提供的組合物之前的水平相比或與對(duì)照受試者相比，本文提供的組合物和方法使得血清或肝臟膽汁酸的水平降低至少50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少30%。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少25%。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少20%。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少15%。
[0010]本文提供了用于治療或改善黃瘤的治療組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0011 ] 在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或濃度的組合物和方法，該方法包括向患有黃瘤的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的組合物，該組合物包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于減少血清脂蛋白X的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或濃度的方法，該方法包括向患有黃瘤的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于減少血清脂蛋白X的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0012]在某些實(shí)施方案中，本文描述了用于降低有此需要的個(gè)體的膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)或肝酶如堿性磷酸酶、ALT和AST的血漿水平的組合物和方法，其包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用治療有效量的組合物，該組合物包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本文描述了用于降低有此需要的個(gè)體的膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)或肝酶如堿性磷酸酶、ALT和AST的血清水平的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用治療有效量的兒科劑型，該兒科劑型包含非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。 [0013]在某些實(shí)施方案中，本文提供的方法包括施用抑制ASBT或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物。在某些實(shí)施方案中，使用本文提供的化合物降低或抑制膽汁酸鹽在胃腸道中的再循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法降低了腸細(xì)胞內(nèi)膽汁酸/鹽或降低腸或肝細(xì)胞的壞死和/或?qū)δc或肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷。
[0014]在某些實(shí)施方案中，本文所述方法通過(guò)增加膽汁酸/鹽的管腔內(nèi)濃度而后將其從糞便排出，從而降低有此需要的個(gè)體的總膽汁酸和血清膽汁酸或肝臟膽汁酸負(fù)載，來(lái)治療或改善小兒膽汁淤積性肝病。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供了對(duì)個(gè)體的已被膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護(hù)和/或控制。
[0015]在某些實(shí)施方案中，本文所述方法通過(guò)增加管腔內(nèi)濃度和/或降低膽汁酸/鹽的血清濃度或肝臟濃度來(lái)治療或改善有此需要的個(gè)體的瘙癢癥。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供對(duì)個(gè)體的已被膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護(hù)和/或控制。
[0016]在某些實(shí)施方案中，本文所述方法通過(guò)增加膽汁酸/鹽的管腔內(nèi)濃度來(lái)降低有此需要的個(gè)體的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供對(duì)個(gè)體的已被膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護(hù)和/或控制。
[0017]在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病的藥物組合物，其中所述組合物包含ASBTI和藥學(xué)上可接受的賦形劑的兒科劑型，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0018]在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者的瘙癢癥的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療瘙癢癥的藥物組合物，其中所述組合物包含ASBTI和藥學(xué)上可接受的賦形劑的兒科劑型，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0019]在某些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的藥物組合物，其中所述組合物包含ASBTI和藥學(xué)上可接受的賦形劑的兒科劑型，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實(shí)施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0020]在一些實(shí)施方案中，本文提供的ASBTI被最低限度地吸收或配制為最低限度吸收的。在一些實(shí)施方案中，將ASBTI的兒科劑型非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。在一些實(shí)施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的回腸、結(jié)腸和/或直腸。在一些實(shí)施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，少于5%的ASBTI被系統(tǒng)性吸收。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，少于I %的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
[0021] 在一個(gè)方面，本文提供了用于治療有此需要的個(gè)體的小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一個(gè)方面，本文提供了用于治療有此需要的個(gè)體的瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一個(gè)方面，本文提供了用于降低有此需要的個(gè)體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，胃腸道末端為空腸、回腸、結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，胃腸道末端為回腸、結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，胃腸道末端為空腸。在一些實(shí)施方案中，胃腸道末端為回腸。
[0022]在某些實(shí)施方案中，小兒膽汁淤積性肝病為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)、I型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、Alagille綜合征、杜賓-約翰遜綜合征、膽道閉鎖、Kasai術(shù)后膽道閉鎖、肝移植后膽道閉鎖、肝移植后膽汁淤積、肝移植后相關(guān)的肝病、腸衰竭相關(guān)的肝病、膽汁酸介導(dǎo)的肝損傷、小兒原發(fā)性硬化性膽管炎、MRP2缺陷綜合征、新生兒硬化性膽管炎、小兒阻塞性膽汁淤積、小兒非阻塞性膽汁淤積、小兒肝外膽汁淤積、小兒肝內(nèi)膽汁淤積、小兒原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、小兒繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)、1型BRIP、2型BRIC、3型BRIC、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、癌旁膽汁淤積、Stauffer綜合征、藥物相關(guān)的膽汁淤積、感染相關(guān)的膽汁淤積或膽石病。在一些實(shí)施方案中，小兒膽汁淤積性肝病為本文所述肝病的兒科形式。
[0023]在某些實(shí)施方案中，小兒膽汁淤積性肝病的特征為具有一種或多種選自以下的癥狀:黃疸、瘙癢癥、硬化、高膽血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、增加的血清膽汁酸濃度、增加的肝臟膽汁酸濃度、增加的血清膽紅素濃度、肝細(xì)胞損傷、肝臟瘢痕形成、肝衰竭、肝腫大、黃瘤、吸收不良、脾腫大、腹瀉、胰腺炎、肝細(xì)胞壞死、巨細(xì)胞形成、肝細(xì)胞癌、胃腸道出血、門靜脈高血壓、聽力喪失、疲勞、食欲不振、厭食、異味、黑尿、稀糞便、脂肪瀉、發(fā)育停滯和/或腎衰竭。
[0024]在某些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒、早產(chǎn)新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒、學(xué)齡前兒童、學(xué)齡兒童、青春期前兒童、青春期后兒童、青春期兒童或18歲以下的青少年。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒、早產(chǎn)新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒、學(xué)齡前兒童或?qū)W齡兒童。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒、早產(chǎn)新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒或?qū)W齡前兒童。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒、早產(chǎn)新生兒、嬰兒或?qū)W步幼兒。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒、早產(chǎn)新生兒或嬰兒。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為新生兒。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為嬰兒。在一些實(shí)施方案中，小兒患者為學(xué)步幼兒。
[0025]在某些實(shí)施 方案中，個(gè)體為小于2歲的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為0-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為1-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為2-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為3-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為4-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為6-18個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為18-24個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為6-12個(gè)月的嬰兒。在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為約2至約10歲的兒童。在一些情況下，所述個(gè)體小于約10歲。在一些情況下，所述個(gè)體為約10至約17歲。
[0026]在一些情況下，對(duì)于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個(gè)體為年齡為6個(gè)月至12歲的兒童。
[0027]在某些實(shí)施方案中，本文提供了使用抑制頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT)或其藥學(xué)上可接受的鹽或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物用于治療小兒膽汁淤積性肝病或瘙癢癥或用于降低血清膽汁酸濃度的治療方法和組合物。在某些情況下，使用本文提供的化合物降低或抑制膽汁酸鹽在胃腸道內(nèi)的再循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法用于降低腸細(xì)胞內(nèi)膽汁酸/鹽和/或由小兒膽汁淤積性肝病導(dǎo)致的對(duì)回腸或肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和/或允許腸道襯壁或肝臟的再生。在一些實(shí)施方案中，膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑為非系統(tǒng)性化合物。在其他實(shí)施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑為非系統(tǒng)性地遞送的系統(tǒng)性化合物。在其他實(shí)施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑為系統(tǒng)性化合物。在某些實(shí)施方案中，本文所述膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑增強(qiáng)了腸L細(xì)胞的腸內(nèi)分泌肽的分泌。
[0028]在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述方法的一些實(shí)施方案中，ASBTI為如本文所述的式VI或式VID的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0029]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0030]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí) 施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0031]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0032]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0033]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0034]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于增加患有小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽的兒科劑型。
[0035]在某些實(shí)施方案中，ASBTI為本文所述的抑制膽汁酸/鹽在個(gè)體的胃腸道內(nèi)再循環(huán)的任何化合物。在某些實(shí)施方案中，ASBTI為(_)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙
基-2，3, 4，5-四氫-7，8- 二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮雜屮—1，1- 二氧化物
(“化合物100A”)或其任何其他鹽或類似物。在某些上述任何實(shí)施方案中，ASBTI為1-[4- [4- [ (4R, 5R) -3，3- 二丁基-7- ( 二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1- 二氧代-1-苯并硫雜口 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-銨雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸鹽(“化合物100B”)或其任何其他鹽或類似物。在某些實(shí)施方案中，ASBTI為N，N-二甲基亞氨基-二亞胺代甲二酰胺(“化合物100C”)或其任何鹽或類似物。在某些實(shí)施方案中，ASBTI 為任何市售的 ASBTI，包括但不限于 SD-5613、A_3309、264W94、S-8921、SAR-548304、BAR1-1741、HMR-1453、TA-7552、R-146224 或 SC-435。在一些實(shí)施方案中，ASBTI 為
I,1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯
并硫雜二氮雜 iTi (benzothiadiazepine) ；1, 1- 二氧代-3，3_ 二丁基 _5_ 苯基 _7_ 甲硫
基-8- (N- {(R)-a-[N- ((S) -1-羧基-2- (R)-羥丙基)氨基甲?；鵠~4~羥基芐基}氨基甲酸基甲氧基)_2，3, 4, 5-四氫-1，2, 5-苯并硫雜二氮雜I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S) _1_羧基_2_甲基丙基)氨基甲?；鵠~4~羥基芐基}
氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜...ξ? ; 1，1_ 二氧代_3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S) _1_羧基丁基)氨基甲酰基]~4~羥基芐基}
氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜―農(nóng);I, 1- 二氧代-3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲
酸基甲氧基)_2，3, 4, 5-四氫-1，2, 5-苯并硫雜二氮雜|丨+[; I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽?br> 基)-2, 3, 4，5_四氧-1, 2, 5-苯并硫雜二氣雜.中―；I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲
硫基-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；?br> 甲氧基)~2, 3, 4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜‘中―；I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR) -a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠_4_羥基芐基}氨基甲酰
基甲氧基)~2, 3, 4, 5-四氧-1, 2, 5-苯并硫雜二氣雜I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠_4_羥基芐基}氨基甲
酸基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜屮—；I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯
基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨
基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜蘋;I, 1- 二氧代-3，3- 二丁
基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶_1_ [N-(⑶-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜
二氮雜；I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N-(⑶-1-羧
基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2’ 3, 4，5-四氫-1，2，5-苯并硫
雜二氮雜 ?丨;I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-Q-[N- ((S)-1-羧
基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯
并硫雜二氣雜tK; I, 1_ 二氧代_3，3_ 二丁基_5_苯基-rJ-甲硫基_8_[N-{(R) - ct _竣
基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。换?br> I,1-二氧代_3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜TfC; 1,1--氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r -苯基-1’ -[N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜—砍；1，1_ 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - a - [N’ -(⑶-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4_羥基芐基}氨基甲酸基甲氧基)-2，3, 4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜彳i; I, 1- 二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-0-{(1?)-1’-苯基-1’-況-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜存；1，1_ 二氧
代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α -[N’ -((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰
基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜存；或其藥學(xué)上可接受
的鹽;l-[[5-[[3-[(3S, 4R, 5R)-3- 丁基 _7_ ( 二甲基氨基)-3-乙基-2，3,4, 5-四氫 _4_ 羥基_1，1- 二氧代_1_苯并硫雜口 -5-基]苯基]氨基]-5-氧代戍基]氨基]-1-脫氧-D-匍萄糖醇；或((2R，3R, 4S, 5R, 6R) -4-芐氧基 _6_{3-[3-((3S, 4R, 5R) -3- 丁基 _7_ 二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜口 -5-基)-苯基]-脲基}-3，5-二羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)硫酸乙醇鉀水合物。在某些實(shí)施方案中，ASBTI為 264W94 (Glaxo)、SC-435 (Pfizer)、SD-5613 (Pfizer)或 A3309 (Astra-Zeneca)。
[0036]在某些實(shí)施方案中，本文提供的方法進(jìn)一步包括施用選自以下的第二藥劑:熊二醇、UDCA、考來(lái)烯胺/樹脂、抗組胺劑(例如，羥嗪、苯海拉明)、利福平、納絡(luò)酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激動(dòng)劑)、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)胞菌素、秋水仙堿、TPGS—任選地具有聚乙二醇、鋅的維生素A、D、E或K，和用于吸收膽汁酸或其類似物的樹脂或螯合劑。在某些實(shí)施方案中，本文提供的方法進(jìn)一步包括施用選自以下的第二藥劑:具有降低的毒性的膽汁酸或鹽或親水性膽汁酸如熊二醇、去甲熊脫氧膽酸(norursodiol)、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰帷⑿苣懰?ursocholic acid)、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、牛磺膽酸鹽、甘氨鵝脫氧膽酸或?；切苊撗跄懰帷?br> [0037]在某些實(shí)施方案中，本文提供了兒科劑型，如溶液、糖漿、懸浮液、酏劑、用于重構(gòu)為懸浮液或溶液的粉末、可分散片/泡騰片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷凍汽水(freezerpop)、錠劑、口服薄帶、口腔崩解片、囊劑、軟膠膠囊和撒布口服粉末或顆粒。
[0038]在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約I μ g/kg/天至約10mg/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約5 μ g/kg/天至約lmg/kg/day。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約300 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為從約14 μ g/kg/天至約280 μ g/kg/天的任何劑量。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為從約14 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天的任何劑量。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約5 μ g/kg/天至約200 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約200 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約175 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約150 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約25 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約50 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約70 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約10 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為10yg/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為20 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為30 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為35 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為40 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為50 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為60 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中， ASBTI的兒科劑量為70 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為80 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為90 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為100 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為IlOy g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為UOyg/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為130 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為140 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為150 μ g/kg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為 175 μ g/kg/天。
[0039]在一些實(shí)施方案中，本文提供的ASBTI的兒科劑量為14 μ g/kg/天至140 μ g/kg/天或 14 μ g/kg/ 天至 280 μ g/kg/ 天。
[0040]在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為約0.5mg/天至約40mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約0.5mg/天至約30mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約Img/天至約20mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為約Img/天至約IOmg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為約Img/天至約5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為IOmg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為20mg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至4.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至4mg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至3.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至3mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天 至2.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至2mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至1.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天至Img/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天至4.5mg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為Img/天至4mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天至3.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天至3mg/天。在一些實(shí)施方案中,ASBTI的兒科劑量為Img/天至2.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天至2mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為0.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為Img/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為1.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為2mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為2.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為3mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為3.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為4mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為4.5mg/天。在一些實(shí)施方案中，ASBTI的兒科劑量為5mg/天。在一些實(shí)施方案中，本文所述的兒科劑量為施用的總組合物的劑量。
[0041]在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含0.5mg ASBTI。在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含Img ASBTI。在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含2.5mg ASBTI。在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含5mg ASBTI。在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含IOmg ASBTI。在一些實(shí)施方案中，兒科劑型包含20mg ASBT10
[0042]在某些實(shí)施方案中，每天給予一次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天一次(q.d)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天早上給予一次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天中午給予一次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天晚上或夜間給予一次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天給予兩次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每日兩次(b.1.d)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天在早上和中午兩次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天在早上和晚上兩次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天在早上和夜間兩次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天在中午和晚上兩次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天在中午和夜間兩次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每天給予三次兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每日三次(t.1.d)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每日四次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每日四次(q.1.d)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每四小時(shí)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每四小時(shí)(q.q.h)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每隔一天給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每隔一天(q.0.d)給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每周三次給予兒科劑量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，每周三次(t.1.w)給予兒科劑量的ASBTI。
[0043]在本文的某些實(shí)施方案中提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病或瘙癢癥或降低血清膽汁酸濃度的方法和劑型(例如，口服或直腸劑型)，其包含治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽和載體。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體口服施用治療有效量的最低限度吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體口服施用治療有效量的最低限度吸收的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，ASBTI或其鹽為最低限度吸收的ASBTI。在特定的實(shí)施方案中，該劑型為腸溶制劑、回腸-pH敏感釋放制劑或栓劑或其他合適的形式。
[0044]在一些實(shí)施方案中，用于治療小兒膽汁淤積性肝病或瘙癢癥或降低血清膽汁酸濃度的組合物包含至少一種 分散劑或潤(rùn)濕劑。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含吸收抑制劑。在一些情況下，吸收抑制劑為粘膜粘著劑(例如，粘膜粘著聚合物)。在某些實(shí)施方案中，粘膜粘著劑選自甲基纖維素、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉及其組合。在一些實(shí)施方案中，腸內(nèi)分泌肽分泌增強(qiáng)劑共價(jià)連接至吸收抑制劑。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含腸溶衣。在一些實(shí)施方案中，上文所述的用于治療膽汁淤積、膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物包含載體。在某些實(shí)施方案中，該載體為適于直腸給藥的載體。在某些實(shí)施方案中，本文所述的任何藥物組合物被配制為栓劑、灌腸溶液、直腸泡沫或直腸凝膠。在一些實(shí)施方案中，本文所述的任何藥物組合物包含適于口服給藥的載體。
[0045]在一些實(shí)施方案中，包含ASBTI的兒科劑型被口服施用。在一些實(shí)施方案中，ASBTI作為回腸pH敏感釋放制劑施用，該制劑將ASBTI遞送至個(gè)體的回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。在一些實(shí)施方案中，ASBTI作為腸溶包衣制劑施用。在一些實(shí)施方案中，本文提供的ASBTI的口服遞送可包括本領(lǐng)域公知的制劑，以通過(guò)任何數(shù)量的機(jī)制將藥物延長(zhǎng)或持續(xù)地遞送至胃腸道。這些包括但不限于基于小腸的PH變化而從劑型的pH敏感釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，基于制劑的物理性質(zhì)而在胃內(nèi)的滯留，劑型與腸道粘膜內(nèi)層的生物粘著，或活性藥物從劑型中的酶促釋放。預(yù)期效果為通過(guò)對(duì)劑型的操縱延長(zhǎng)活性藥物分子被遞送至作用部位(回腸)的時(shí)間。因此，腸溶包衣的和腸溶包衣控制釋放制劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的腸溶衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
[0046]在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法和組合物進(jìn)一步包括施用膽汁酸螯合劑或粘合劑，用于降低胃腸道副作用。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括施用不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑，其中該不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑在個(gè)體的結(jié)腸或直腸中對(duì)于至少一種膽汁酸具有低親和力。在一些實(shí)施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑在人的結(jié)腸或直腸中釋放膽汁酸。在一些實(shí)施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑不螯合膽汁酸以從糞便排泄或消除。在一些實(shí)施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為非系統(tǒng)性不穩(wěn)定膽汁酸螯合劑。在一些實(shí)施方案中，非系統(tǒng)性不穩(wěn)定膽汁酸螯合劑少于I %、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為木質(zhì)素或改性木質(zhì)素。在一些實(shí)施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為聚陽(yáng)離子聚合物或共聚物。在某些實(shí)施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為包含一個(gè)或多個(gè)N-烯基-N-烷基胺殘基、一個(gè)或多個(gè)N，N, N-三烷基-N-(N’ -烯基氨基)烷基-銨殘基、一個(gè)或多個(gè)N，N, N-三烷基-N-烯基-銨殘基、一個(gè)或多個(gè)烯基-胺殘基、考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊或考來(lái)維侖(cholesevelam)或其組合的聚合物或共聚物。
[0047]在上述方法的一些實(shí)施方案中，在攝取食物之前施用包含ASBTI的兒科劑型。在上述方法的一些實(shí)施方案中，與攝取食物同時(shí)或之后施用包含ASBTI的兒科劑型。
[0048]在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法進(jìn)一步包括施用維生素補(bǔ)充劑以彌補(bǔ)患有小兒膽汁淤積性肝病、瘙癢癥或血清膽汁酸水平或濃度升高的個(gè)體中維生素尤其是脂溶性維生素消化的降低。在一些實(shí)施方案中，維生素補(bǔ)充劑包含脂溶性維生素。在一些實(shí)施方案中，脂溶性維生素為維生素A、D、E或K。
[0049]在一些情況下，對(duì)于上述任何方法，施用ASBTI減少了有此需要的個(gè)體的腸細(xì)胞內(nèi)膽汁酸/鹽。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法減少了有此需要的個(gè)體的回腸腸細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸/鹽的累積。在一些情況下，對(duì)于上述任何方法，施用ASBTI抑制了膽汁酸/鹽從有此需要的個(gè)體的回腸腔向腸細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。在一些情況下，對(duì)于上述任何方法，施用ASBTI增加了有此需要的個(gè)體的回腸腔膽汁酸/鹽。在一些情況下，對(duì)于上述任何方法，施用ASBTI降低了有此需要的個(gè)體中與小兒膽汁淤積性肝病或血清或肝臟膽汁酸濃度升高相關(guān)的腸道(例如，回腸細(xì)胞)或肝細(xì)胞(例如，肝臟細(xì)胞)結(jié)構(gòu)的損傷。在一些情況下，對(duì)于上述任何方法，施用ASBTI使患有膽汁淤積性肝病的個(gè)體中已被膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病損傷的腸內(nèi)層或肝臟細(xì)胞再生。
[0050]在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的包含ASBTI和熊二醇組合的兒科劑型。在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療小兒膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的ASBTI和用于吸收膽汁酸的樹脂或螯合劑的組合。在一些實(shí)施方案中，ASBTI與選自由以下藥劑組成的組中的一種或多種藥劑聯(lián)合施用:熊二醇、UDCA、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰帷⑿苣懰?、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、牛磺膽酸鹽、甘氨鵝脫氧膽酸、?；切苊撗跄懰?、考來(lái)烯胺/樹脂、抗組胺劑(例如，羥嗪、苯海拉明)、利福平、納絡(luò)酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激動(dòng)劑)、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)胞菌素、秋水仙堿、TPGS—任選地具有聚乙二醇、鋅的維生素A、D、E或K，用于吸收膽汁酸的樹脂或螯合劑。
[0051]在一些實(shí)施方案中，本文提供的方法進(jìn)一步包括部分膽汁外分流術(shù)(PEBD)療法。
[0052]在本文的一些實(shí)施方案中提供了包含本文所述的任何組合物(例如，配制為直腸給藥的藥物組合物)和用于在直腸或結(jié)腸內(nèi)局部遞送的裝置的藥盒。在某些實(shí)施方案中，該裝置為注射器、袋或壓力容器。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0053]圖1.口服施用264W94劑量依賴性地增加了糞便中的膽汁酸。與載體處理的大鼠相比，糞便膽汁酸濃度升高至可達(dá)6.5倍，ED50為0.17mg/kg。在264W94處理的大鼠中，糞便NEFA也略有增加。在264W94處理的大鼠中，血漿膽汁酸濃度劑量依賴性地降低。
[0054]圖2.施用遞增劑量的SC-435和LUM002后ZDF大鼠的血漿膽汁酸水平。對(duì)雄性ZDF 大鼠(η = 4)通過(guò)口飼施用載體、SC-435(1、10 或 30mg/kg)或 LUM002 (0.3、1、3、10 或30mg/kg)，一天兩次，持續(xù)2周。在第二周結(jié)束時(shí)確定血漿膽汁酸水平。數(shù)據(jù)表示為平均值+ SEM0
[0055]圖3.施用遞增的多個(gè)口服劑量的LUMOOl進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究后對(duì)健康受試者的血清膽汁酸(SBA)分析。圖中示出了 0.5(n = 16)、1.0(n = 8)、2.5 (η = 8)、5.0(n = 8)和10 (η = 8) mg劑量組的數(shù)據(jù)。第I天，在早餐之前和之后大約30分鐘以及在午餐和晚餐后30分鐘抽血測(cè)定基線SBA。在第14天獲得樣品。
[0056]圖4.施用遞增的多個(gè)口服劑量的LUM001進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究后對(duì)健康受試者的糞便膽汁 酸分析。在第9-14天和第23-28天對(duì)除劑量滴定組(2.5(2)和5mg(2))之外的所有組采集糞便樣品。
[0057]圖5.年齡為12歲以下的兒童的空腹血清膽汁酸水平和早上餐后峰值。在早上每天一次(QD)施用LUM001，持續(xù)14天。安慰劑患者具有8.6 μ mo I/L的平均空腹血清膽汁酸水平和11.9 μ mo I/L的餐后峰值血清膽汁酸水平。對(duì)于LUM001治療的患者，該值分別為
6.5ymol/L和9.2，代表24%和23%的降低。
【具體實(shí)施方式】
[0058]膽汁酸/鹽在激活消化酶和使脂肪和脂溶性維生素增溶方面起到至關(guān)重要的作用，并參與肝臟、膽和腸疾病。膽汁酸在肝臟中經(jīng)多步、多細(xì)胞器途徑合成。羥基加至類固醇結(jié)構(gòu)上的特定位點(diǎn)，膽固醇B環(huán)的雙鍵減少，并且烴鏈縮短3個(gè)碳原子，從而在鏈的末端產(chǎn)生羧基。最常見的膽汁酸為膽酸和鵝脫氧膽酸(“初級(jí)膽汁酸”)。在離開肝細(xì)胞和形成膽汁之前，膽汁酸綴合至甘氨酸(以產(chǎn)生甘氨膽酸或甘氨鵝脫氧膽酸)或?；撬?以產(chǎn)生牛磺膽酸或?；蛆Z脫氧膽酸)。綴合的膽汁酸稱為膽汁鹽，并且其兩親性使得它們成為比膽汁酸更有效的清潔劑。在膽汁中所見的是膽汁鹽而非膽汁酸。
[0059]膽汁鹽由肝細(xì)胞排泄至小管中形成膽汁。小管排入左右肝管并且膽汁流入膽囊。膽汁從膽囊中釋放并進(jìn)入十二指腸，在十二指腸中膽汁有助于脂肪的代謝和降解。膽汁鹽在末端回腸中被再吸收并通過(guò)門靜脈回到肝臟。膽汁鹽在通過(guò)糞便排出之前常常經(jīng)歷多次腸肝循環(huán)。一小部分膽汁鹽可通過(guò)被動(dòng)或載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程在近側(cè)腸再吸收。大部分膽汁鹽通過(guò)位于頂端的鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(稱為頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT))在回腸末端回收。在腸細(xì)胞的基底表面，截短形式的ASBT參與膽汁酸/鹽向門脈循環(huán)內(nèi)的矢量轉(zhuǎn)運(yùn)。主要通過(guò)鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程完成的腸肝循環(huán)發(fā)生在肝細(xì)胞的基底外側(cè)表面。腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)在膽汁鹽的腸肝循環(huán)中起到關(guān)鍵作用。最近，對(duì)該過(guò)程的分子分析使得我們對(duì)腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生物學(xué)、生理學(xué)和病理生理學(xué)的理解取得
重要進(jìn)展。
[0060]在腸腔內(nèi)，膽汁酸濃度隨著腸末端中發(fā)生的再吸收的體積而變化。膽汁酸/鹽改變了消化道中細(xì)菌群落的生長(zhǎng)。本文描述了控制腸腔中膽汁酸濃度的某些組合物和方法，從而控制由肝臟中膽汁酸累積導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷。
[0061]在另一方面，本文提供的組合物和方法增加了消化道中膽汁酸的濃度。膽汁酸/鹽的濃度的增加刺激了當(dāng)腸道受到小兒膽汁淤積和/或小兒膽汁淤積性肝病(例如，與瘙癢癥相關(guān)的小兒膽汁淤積性肝病或與血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度升高相關(guān)的小兒膽汁淤積性肝病)的損傷時(shí)保護(hù)和控制腸道完整性的因子的隨后分泌。
[0062]在又一方面，本文所述的組合物和方法優(yōu)于系統(tǒng)性吸收的藥劑。本文所述的組合物和方法利用了不被系統(tǒng)性地吸收的ASBT抑制劑。因此該組合物是有效的，而不離開消化道腔，從而降低了與系統(tǒng)性吸收相關(guān)的任何毒性和/或副作用。本文所述的兒科制劑優(yōu)于現(xiàn)有的成人劑型及劑量，從而降低有害副作用并增加依從性。
[0063]在另一方面，本文所述的組合物和方法刺激腸內(nèi)分泌激素GLP-2和PYY的釋放。GLP-2或PYY分泌的增加允許通過(guò)控制適應(yīng)過(guò)程、減弱腸損傷、減少細(xì)菌移位、抑制氧自由基的釋放、抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生或其任意組合來(lái)預(yù)防或治療小兒膽汁淤積和/或小兒膽汁淤積性肝病。
[0064]本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑在治療或預(yù)防有此需要的個(gè)體的小兒膽汁淤積和/或小兒膽汁淤積性肝病中的應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑在治療或預(yù)防有此需要的個(gè)體的瘙癢癥中的應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑在降低有此需要的個(gè)體的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度中的應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，本文提供的方法包括向有此需要的個(gè)體施用治療有效量的ASBTI。在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，本文提供的ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。
[0065]在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、減少或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，ABSTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。
[0066]在一些實(shí)施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在某些實(shí)施方案中，本文所述的ASBTI抑制胃腸道末端(例如，回腸末端、結(jié)腸和/或直腸)中有恢復(fù)力的膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白清除膽汁鹽。
[0067]在一些實(shí)例中，膽汁鹽再循環(huán)的抑制導(dǎo)致在胃腸道末端或其部分(例如，小腸末端和/或結(jié)腸和/或直腸)的內(nèi)腔中更高的膽汁鹽濃度。如本文所用的那樣，胃腸道末端包括從回腸末端至肛門的區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物減少了腸細(xì)胞內(nèi)膽汁酸/鹽或其累積。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物減少了與膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病相關(guān)的肝細(xì)胞或腸結(jié)構(gòu)的損傷。
哺乳動(dòng)物微生物組、膽汁酸池和代謝相互作用
[0068]腸腔中膽汁酸池的整體代謝導(dǎo)致其自身在宿主和微生物組共生體之間的復(fù)雜生化相互作用。
[0069]膽汁酸/鹽通過(guò)多酶協(xié)同過(guò)程在肝臟中從膽固醇合成，并且對(duì)于腸內(nèi)膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收是至關(guān)重要的。膽汁酸/鹽在維持腸屏障功能以防止腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和移位以及腸細(xì)菌對(duì)潛在組織的入侵中發(fā)揮作用。
[0070]在正常情況下(即，當(dāng)個(gè)體未患小兒膽汁淤積和/或小兒膽汁淤積性肝病時(shí))，消化道共生微生物(微 生物組)與宿主的代謝發(fā)生密切相互作用，并且是健康的重要決定因素。消化道中的許多細(xì)菌物種能夠使膽汁酸/鹽發(fā)生改變及代謝，并且消化道菌群影響系統(tǒng)過(guò)程如代謝和炎癥。
[0071]膽汁酸/鹽具有強(qiáng)抗菌和抗病毒作用一缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)并增加早期解離，從而導(dǎo)致回腸再吸收減少。在動(dòng)物中，喂飼綴合的膽汁酸消除了細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)、減少了細(xì)菌向淋巴結(jié)的移位并減輕了內(nèi)毒素血癥。
[0072]因此，本文所述的方法和組合物允許將膽汁酸/鹽更換、取代和/或重導(dǎo)至胃腸道的不同區(qū)域，從而影響(例如，抑制或減緩)可能導(dǎo)致感染相關(guān)的膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病的微生物的生長(zhǎng)。
小兒膽汁淤積性肝病的種類
[0073]如本文所用的“膽汁淤積”是指包含對(duì)膽汁形成和/或膽汁流量的損傷的疾病或癥狀。如本文所用的“膽汁淤積性肝病”是指與膽汁淤積相關(guān)的肝臟疾病。膽汁淤積性肝病常常與黃疸、疲勞和瘙癢癥相關(guān)。膽汁淤積性肝病的生物標(biāo)志物包括升高的血清膽汁酸濃度、升高的血清堿性磷酸酶(AP)、升高的Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、升高的結(jié)合性高膽紅素血癥和升高的血清膽固醇。
[0074]膽汁淤積性肝病可在阻塞性(通常為肝外)膽汁淤積和非阻塞性(或肝內(nèi))膽汁淤積的兩個(gè)主要的類別之間進(jìn)行臨床病理學(xué)分類。在前者中，當(dāng)膽汁流如被膽結(jié)石或腫瘤或如在肝外膽道閉鎖中被機(jī)械阻塞時(shí)導(dǎo)致膽汁淤積。
[0075]患有非阻塞性肝內(nèi)膽汁淤積的后一組又分為兩個(gè)主要的亞組。在第一亞組中，當(dāng)膽汁分泌和改性過(guò)程或膽汁成分的合成過(guò)程在肝細(xì)胞損傷中繼發(fā)性發(fā)生且嚴(yán)重到可預(yù)期許多功能的非特異性損傷(包括促進(jìn)膽汁形成的那些)時(shí)導(dǎo)致膽汁淤積。在第二亞組中，無(wú)法確定假設(shè)的肝細(xì)胞損傷的原因。在這類患者中當(dāng)膽汁分泌或改性或膽汁成分合成中的一個(gè)步驟被組成性地?fù)p害時(shí)似乎可導(dǎo)致膽汁淤積。這類膽汁淤積被認(rèn)為是主要的。
[0076]因此，本文提供了用于刺激患有膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度和/或GLP-2濃度。
[0077]高膽血癥和AP (堿性磷酸酶)、LAP (白細(xì)胞堿性磷酸酶)、Y GTU -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)和5’ -核苷酸酶水平的升高是膽汁淤積和膽汁淤積性肝病的生化標(biāo)志。因此，本文提供了用于刺激患有高膽血癥和AP(堿性磷酸酶)、LAP(白細(xì)胞堿性磷酸酶)、YGT(Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或GGT)和/或5’ -核苷酸酶水平升高的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度。本文進(jìn)一步提供了用于減輕高膽血癥和升高AP (堿性磷酸酶)、LAP (白細(xì)胞堿性磷酸酶)、Y GT ( Y -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)和5’-核苷酸酶的水平的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0078]瘙癢通常與小兒膽汁淤積和小兒膽汁淤積性肝病相關(guān)。已有證據(jù)表明瘙癢由作用于外圍疼痛傳入神經(jīng)的膽汁鹽引起。瘙癢的程度因人而異(即，一些個(gè)體對(duì)膽汁酸/鹽水平的升高更加敏感)。已表明在某些個(gè)體中施用降低血清膽汁酸濃度的藥劑減少了瘙癢。因此，本文提供了用于刺激患有瘙癢癥的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療瘙癢癥的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸降低總膽汁酸負(fù)載。
[0079]小兒膽汁淤積和 小兒膽汁淤積性肝病的另一癥狀是綴合膽紅素的血清濃度的升高。綴合膽紅素的血清濃度的升高導(dǎo)致黃疸和深色尿。升高的程度在診斷上并不重要，因?yàn)樵诰Y合膽紅素的血清水平與膽汁淤積和膽汁淤積性肝病的嚴(yán)重程度之間并未建立關(guān)系。綴合膽紅素濃度很少超過(guò)30mg/dL。因此，本文提供了用于刺激綴合膽紅素的血清濃度升高的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療綴合膽紅素的血清濃度升高的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸降低總膽汁酸負(fù)載。
[0080]未綴合膽紅素的血清濃度的增加也被認(rèn)為是膽汁淤積和膽汁淤積性肝病的診斷特征。部分血清膽紅素共價(jià)結(jié)合至白蛋白(δ膽紅素或膽素蛋白質(zhì))。在患有膽汁淤積性黃疸的患者中該部分可能占了總膽紅素的較大比例。大量S膽紅素的存在表明長(zhǎng)期存在膽汁淤積。臍帶血或新生兒血液中的S膽紅素指示出生前小兒膽汁淤積/膽汁淤積性肝病。因此，本文提供了用于刺激未綴合膽紅素或S膽紅素的血清濃度升高的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療未綴合膽紅素和S膽紅素的血清濃度升高的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0081 ] 小兒膽汁淤積和膽汁淤積性肝病引起高膽血癥。在代謝性膽汁淤積期間，肝細(xì)胞保留膽汁鹽。膽汁鹽從肝細(xì)胞回流至血清中，這導(dǎo)致外周循環(huán)中膽汁鹽的濃度增加。此外，門靜脈血中膽汁鹽攝取進(jìn)入肝臟效率低，導(dǎo)致膽汁鹽溢出進(jìn)入外周循環(huán)。因此，本文提供了用于刺激患有高膽血癥的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療高膽血癥的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0082]高脂血癥是一些而并非所有膽汁淤積性疾病的特征。由于循環(huán)膽汁鹽(其有助于膽固醇的代謝和降解)的降低，導(dǎo)致膽汁淤積中血清膽固醇升高。膽固醇滯留與膜膽固醇含量的增加以及膜流動(dòng)性和膜功能的降低相關(guān)。此外，由于膽汁鹽是膽固醇的代謝產(chǎn)物，因此膽固醇代謝的降低導(dǎo)致膽汁酸/鹽合成的降低。在患有膽汁淤積的兒童中觀察到的血清膽固醇在約1，OOOmg/dL至約4，OOOmg/dL的范圍內(nèi)。因此，本文提供了用于刺激患有高脂血癥的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療高脂血癥的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0083]在患有小兒膽汁淤積和小兒膽汁淤積性肝病的個(gè)體中，黃瘤從過(guò)多循環(huán)膽固醇向真皮內(nèi)的沉積發(fā)展而來(lái)。黃瘤的發(fā)展是阻塞性膽汁淤積的更明顯特征(與肝細(xì)胞膽汁淤積相比)。扁平黃瘤首先發(fā)生在眼睛周圍，而后在手掌和腳底的皺痕中發(fā)生，之后在頸部發(fā)生。結(jié)節(jié)性黃瘤與慢性和長(zhǎng)期膽汁淤積有關(guān)。因此，本文提供了用于刺激患有黃瘤的個(gè)體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療黃瘤的方法和組合物，其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0084]在患有慢性膽汁淤積的兒童中，小兒膽汁淤積和小兒膽汁淤積性肝病的一個(gè)主要的后果是發(fā)育停滯。發(fā)育停滯是膽汁鹽向腸道的遞送減少的結(jié)果，這導(dǎo)致脂肪的低效率消化和吸收以及維生素?cái)z取的降低(維生素E、D、K和A在膽汁淤積中均具有吸收障礙)。此外，脂肪向結(jié)腸的遞送可導(dǎo)致結(jié)腸分泌和腹瀉。對(duì)發(fā)育停滯的治療涉及飲食替代和補(bǔ)充長(zhǎng)鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯和維生素。用于治療一些膽汁淤積疾病的熊脫氧膽酸不形成混合膠束，并且不影響脂肪吸收。因此，本文提供了用于刺激發(fā)育停滯的個(gè)體(例如，兒童)的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應(yīng)過(guò)程的增強(qiáng)的方法和組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進(jìn)一步提供了用于治療發(fā)育停滯的方法和組合物。其包括通過(guò)從糞便排泄膽汁酸來(lái)降低總膽汁酸負(fù)載。
[0085]小兒膽汁淤積和小兒膽汁淤積性肝病的癥狀已采用以下藥劑進(jìn)行治療:利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特(bezafibrate)、他莫昔芬(tamoxifen)和拉米夫定(Iamivudine)。因此,在一些實(shí)施方案中,本文所公開的任何方法進(jìn)一步包括施用選自以下的附加活性劑:利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定及其組合。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療對(duì)于利用利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、 苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定及其組合的治療無(wú)響應(yīng)的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療對(duì)利用利膽劑的治療無(wú)響應(yīng)的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療對(duì)利用熊二醇的治療無(wú)響應(yīng)的個(gè)體。
進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)
PFIC I
[0086]PFICl (也稱作拜勒病或FICl缺陷)與ATP8B1基因(也稱為FIC1)的突變相關(guān)。編碼P型ATP酶的該基因位于人類18號(hào)染色體上，并且也在較溫和的表型一I型良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRICl)和格陵蘭島家族性膽汁淤積中發(fā)生突變。FICl蛋白位于肝細(xì)胞的小管膜上，但在肝臟內(nèi)其主要在膽管細(xì)胞中表達(dá)。P型ATP酶似乎是負(fù)責(zé)保持磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺在質(zhì)膜的內(nèi)部小葉(與外部小葉相比)上的富集的氨磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。月旨質(zhì)在膜雙層上的非對(duì)稱分布起到防止小管腔中的高膽汁鹽濃度的保護(hù)作用。異常的蛋白質(zhì)功能可間接擾亂膽汁酸的膽汁分泌。膽汁酸/鹽的異常分泌導(dǎo)致肝細(xì)胞膽汁酸超負(fù)載。
[0087]PFIC-1通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡為6-18個(gè)月)中。嬰兒可能表現(xiàn)出瘙癢、黃疸、腹脹、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良和身材矮小的體征。生物化學(xué)上，患有PFIC-1的個(gè)體具有升高的血清轉(zhuǎn)氨酶、升高的膽紅素、升高的血清膽汁酸水平和低水平的Y GT。個(gè)體還可能患有肝纖維化?；加蠵FIC-1的個(gè)體通常不具有膽管增生。大多數(shù)患有PFIC-1的個(gè)體將在10歲時(shí)發(fā)展為晚期肝病。尚無(wú)醫(yī)學(xué)治療證明對(duì)PFIC-1的長(zhǎng)期治療是有益的。為了減輕肝外癥狀(例如，營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)育停滯)，通常向兒童施用中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。未證明熊二醇在患有PFIC-1的個(gè)體中是有效的。
[0088]在某些實(shí)施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個(gè)體的PFIC-1的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。 在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的次級(jí)膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
PFIC 2
[0089]PFIC 2 (也稱作拜勒綜合征或BSEP缺陷)與ABCBll基因(也稱為BSEP)的突變相關(guān)。ABCBll基因編碼人類肝臟的ATP依賴性小管膽汁鹽輸出泵(BSEP)，并且位于人類2號(hào)染色體上。在肝細(xì)胞小管膜上表達(dá)的BSEP蛋白是初級(jí)膽汁酸/鹽針對(duì)抗極端濃度梯度的主要輸出者。該蛋白質(zhì)的突變導(dǎo)致受影響的患者中的膽管膽汁鹽分泌減少，從而導(dǎo)致膽汁流量和肝細(xì)胞內(nèi)膽汁鹽的累積的降低，帶來(lái)持續(xù)嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷。
[0090]PFIC-2通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡6-18個(gè)月)中。嬰兒可表現(xiàn)出瘙癢的體征。生物化學(xué)上，患有PFIC-2的個(gè)體具有升高的血清轉(zhuǎn)氨酶、升高的膽紅素、升高的血清膽汁酸水平和低水平的YGT。個(gè)體還可能患有肝門炎癥和巨細(xì)胞性肝炎。此外，個(gè)體常常發(fā)展為肝細(xì)胞癌。尚無(wú)醫(yī)學(xué)治療證明對(duì)PFIC-1的長(zhǎng)期治療是有益的。為了減輕肝外癥狀(例如，營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)育停滯)，通常向兒童施用中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。未證明熊二醇在患有PFIC-2的個(gè)體中是有效的。
[0091]在某些實(shí)施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個(gè)體的PFIC-2的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的次級(jí)膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
PFIC 3
[0092]PFIC3 (也稱為MDR3缺陷)是由位于7號(hào)染色體上的ABCB4基因(也稱為MDR3)中的遺傳缺陷導(dǎo)致的。III類多藥耐藥性(MDR3)P-糖蛋白(p-gp)是一種參與肝細(xì)胞小管膜中膽汁磷脂(磷脂酰膽堿)分泌的磷脂轉(zhuǎn)位蛋白。PFIC3是由膽汁的毒性引起的，其中清潔劑膽汁鹽未被磷脂激活，從而導(dǎo)致膽小管和膽管上皮細(xì)胞損傷。
[0093]PFIC-3也發(fā) 生于幼兒中。與PFIC-1和PFIC-2相反，個(gè)體具有升高的Y GT水平。個(gè)體還患有肝門炎癥、纖維化、硬化和大規(guī)模膽管增生。個(gè)體還可能發(fā)展為肝內(nèi)膽石病。熊二醇在治療或改善PFIC-3方面已取得療效。
[0094]在某些實(shí)施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個(gè)體的PFIC-3的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的次級(jí)膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)
BRIC I
[0095]BRICl是由肝細(xì)胞小管膜中的FICl蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的。BRICl通常與正常的血清膽固醇和Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平相關(guān)，而非升高的血清膽汁鹽。剩余的FICl表達(dá)和功能與BRICl相關(guān)。盡管膽汁淤積或膽汁淤積性肝病反復(fù)發(fā)作，但大多數(shù)患者沒有發(fā)展為慢性肝病。在發(fā)作期間，患者患有嚴(yán)重的黃疸病并具有瘙癢癥、脂肪瀉和體重減輕。一些患者還患有腎結(jié)石、胰腺炎和糖尿病。
BRIC 2
[0096]BRIC2是由ABCBll突變引起的，導(dǎo)致BSEP表達(dá)和/或肝細(xì)胞小管膜功能缺陷。 BRIC 3
[0097]BRIC3與肝細(xì)胞小管膜中MDR3的表達(dá)和/或功能缺陷相關(guān)。具有MDR3缺陷的患者在存在正?；蚵晕⑸叩哪懼崴綍r(shí)常表現(xiàn)出升高的血清Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平。
杜賓-約翰遜綜合征(DJS)
[0098]DJS的特征是源于MRP2的遺傳性功能障礙的結(jié)合性高膽紅素血癥。在受影響的患者中肝功能得到保持。幾種不同的突變與該病況相關(guān)，導(dǎo)致在受影響的患者中完全缺乏免疫組織化學(xué)可檢測(cè)的MRP2或受損的蛋白質(zhì)成熟和分選。
獲得性膽汁淤積疾病 小兒原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)
[0099]小兒PSC是一種在大多數(shù)受影響的患者中緩慢進(jìn)展為晚期肝衰竭的慢性炎性肝病。在小兒PSC炎癥中，大的或中等大小的肝內(nèi)和肝外小管的纖維化和梗阻是主要的。
膽石病
[0100]膽石病是所有消化系疾病中最為常見且代價(jià)高昂的疾病之一，在白人女性中發(fā)病率高達(dá)17%。含有膽固醇的膽結(jié)石是膽結(jié)石的主要形式，因此膽汁中膽固醇的過(guò)飽和是膽結(jié)石形成的前提。膽固醇膽石病的發(fā)病機(jī)理中可能涉及ABCB4突變。
藥物誘發(fā)的膽汁淤積
[0101]藥物對(duì)BSEP功能的抑制是藥物誘發(fā)的膽汁淤積的重要機(jī)制，其導(dǎo)致膽汁鹽在肝內(nèi)累積且隨后對(duì)肝臟細(xì)胞造成損傷。幾種藥物與BSEP抑制相關(guān)。大多數(shù)這些藥物，如利福平、環(huán)胞菌素、格列本脲或曲格列酮以競(jìng)爭(zhēng)方式直接順式抑制ATP依賴性牛磺膽酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，而雌激素和孕酮代謝物在通過(guò)Mrp2分泌至膽小管之后間接反式抑制Bs印?；蛘撸幬锝閷?dǎo)的MRP2刺激可通過(guò)改變膽汁組成促進(jìn)膽汁淤積或膽汁淤積性肝病。
全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積
[0102]TPNAC是最為嚴(yán)重的臨床情況之一，其中膽汁淤積或膽汁淤積性肝病發(fā)病迅速并且與早逝高度相關(guān)。通常為早產(chǎn)兒以及消化道切除的嬰兒依賴于TPN生長(zhǎng)并且頻繁發(fā)生膽汁淤積或膽汁淤積性肝病，其通常在生命結(jié)束前6個(gè)月迅速進(jìn)展為纖維化、硬化和門靜脈高血壓。膽汁淤積或膽汁淤積性肝病的程度以及這些嬰兒的存活率與膿毒敗血癥發(fā)作的次數(shù)相關(guān)，敗血癥發(fā)作很可能由其消化道粘膜中的復(fù)發(fā)性細(xì)菌移位引發(fā)。雖然在這些嬰兒中還存在來(lái)自靜脈制劑的膽汁淤積效應(yīng)，但是敗血癥介質(zhì)很可能最有助于肝功能改變。
Alagille綜合征
[0103]Alagille綜合征是影響肝臟和其他器官的遺傳病癥。其通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡為6-18個(gè)月)至幼兒期(例如，年齡為3-5歲)，可能在10歲之后穩(wěn)定。癥狀可能包括慢性進(jìn)行性膽汁淤積、膽管發(fā)育不良、黃疸、瘙癢、黃瘤、先天性心臟病、肝內(nèi)膽管缺乏、不良線性生長(zhǎng)、激素抗性、后胚胎環(huán)、阿克森費(fèi)爾德異常(Axenfeld anomaly)、色素性視網(wǎng)膜炎、瞳孔異常、心臟雜音、心房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和法洛四聯(lián)癥。診斷患有Alagille綜合征的個(gè)體已用熊二醇、羥嗪、考來(lái)烯胺、利福平和苯巴比妥治療。由于吸收脂溶性維生素的能力降低，所以進(jìn)一步對(duì)患有Alagille綜合征的個(gè)體施用高劑量的多種維生素。
[0104]在某些實(shí)施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個(gè)體的Alagille綜合征的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實(shí)施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，化合物上的帶電部分或基團(tuán)防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導(dǎo)致的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些其他實(shí)施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實(shí)施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個(gè)體的結(jié)腸或直腸。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的次級(jí)膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
膽道閉鎖
[0105]膽道閉鎖是嬰兒中威及生命的疾病，其中肝臟內(nèi)部或外部的膽管不具有正常的開口。隨著膽道閉鎖，膽汁變得受限、累積并損害肝臟。這種損害導(dǎo)致瘢痕形成、肝臟組織損失和硬化。如果不治療，最終導(dǎo)致肝臟衰竭，且嬰兒需要進(jìn)行肝移植才能存活。兩種類型的膽道閉鎖為胎兒和圍產(chǎn)期膽道閉鎖。胎兒膽道閉鎖發(fā)生于當(dāng)嬰兒在子宮內(nèi)時(shí)。圍產(chǎn)期膽道閉鎖更加常見，但直到出生后2-4周才變得明顯。 Kasai術(shù)后膽道閉鎖
[0106]利用稱為肛門腸吻合術(shù)(Kasai procedure)的手術(shù)或肝移植治療膽道閉鎖。肛門腸吻合術(shù)通常是膽道閉鎖的首次治療。在肛門腸吻合術(shù)過(guò)程中，兒科醫(yī)生將嬰兒受損的膽管去除并培育腸袢(loop of intestine)來(lái)取代它們。雖然肛門腸吻合術(shù)可以恢復(fù)膽汁流動(dòng)并糾正由膽道閉鎖引起的許多問(wèn)題，但該手術(shù)不能治愈膽道閉鎖。如果肛門腸吻合術(shù)不成功，嬰兒通常需要在1-2年內(nèi)進(jìn)行肝移植。即使在手術(shù)成功后，大多數(shù)患有膽道閉鎖的嬰兒會(huì)在數(shù)年內(nèi)緩慢發(fā)展為硬化，并且在成年時(shí)需要進(jìn)行肝移植。肛門腸吻合術(shù)后可能的并發(fā)癥包括腹水、細(xì)菌性膽管炎、門靜脈高血壓和瘙癢癥。
肝移植后膽道閉鎖
[0107]如果是完全閉鎖，則肝移植是唯一的選擇。雖然在治療膽道閉鎖時(shí)肝移植通常是成功的，但肝移植可能具有諸如器官排斥等的并發(fā)癥。此外，可能無(wú)法獲得供體肝臟。另外，對(duì)于一些患者，肝移植在治愈膽道閉鎖方面可能是不成功的。
黃瘤
[0108]黃瘤是一種與膽汁淤積性肝病相關(guān)的皮膚病，其中某些脂肪在皮膚表面下堆積。膽汁淤積導(dǎo)致對(duì)脂質(zhì)代謝的一些干擾，從而導(dǎo)致在血液中形成異常脂質(zhì)顆粒，稱為脂蛋白X。脂蛋白X是通過(guò)膽汁脂質(zhì)從肝臟回流至血液中而形成的，其不與LDL受體結(jié)合，無(wú)法像正常LDL —樣將膽固醇遞送至整個(gè)身體的細(xì)胞。脂蛋白X使得肝臟產(chǎn)生的膽固醇增加了 5倍，并且阻礙了肝臟從血液中正常清除脂蛋白顆粒。
化合物[0109]在一些實(shí)施方案中，本文提供ASBT抑制劑，其減少或抑制膽汁酸在末端胃腸(GI)道(包括回腸末端、結(jié)腸和/或直腸)中的再循環(huán)。在某些實(shí)施方案中，ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在某些實(shí)施方案中，ASBTI不被系統(tǒng)性地吸收。在一些實(shí)施方案中，本文所述的ASBTI被修飾或取代(例如，被-L-K基團(tuán)取代)為非系統(tǒng)性的。在某些實(shí)施方案中，任意的ASBT抑制劑被一個(gè)或多個(gè)帶電基團(tuán)(例如，K)及任選地被一個(gè)或多個(gè)連接體(例如，L)修飾或取代，其中L和K如本文所定義。
[0110]在一些實(shí)施方案中，適于本文所述方法的ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療小兒膽汁淤積性肝病的組合物，該治療包括向小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種用于治療瘙癢癥的組合物，該治療包括向患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種用于治療小兒高膽血癥的組合物，該治療包括向小兒患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種用于降低患有小兒膽汁淤積性肝病的小兒患者的血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平的組合物，該治療包括向所述患者非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.用于權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物使得所述患者的血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平降低至少20%。
6.用于權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物減少黃瘤、血清脂蛋白XJf酶、膽紅素、腸細(xì)胞內(nèi)膽汁酸/鹽或肝細(xì)胞壞死和/或?qū)Ω渭?xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷。
7.用于權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為兒科劑型。
8.用于權(quán)利要求 7的組合物，其中所述兒科劑型選自溶液、糖漿、懸浮液、酏劑、用于重構(gòu)為懸浮液或溶液的粉末、可分散片/泡騰片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷凍汽水、錠劑、口服薄帶、口腔崩解片、囊劑、軟膠膠囊和撒布口服粉末或顆粒。
9.用于權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI的劑量為lOyg/kg/天至300 μ g/kg/ 天。
10.用于權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI的劑量為從14μ g/kg/天至280 μ g/kg/天的任何劑量。
11.用于權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI的劑量為從14μ g/kg/天至140 μ g/kg/天的任何劑量。
12.用于權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述劑量包含0.l-20mg的ASBTI。
13.用于權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其中所述小兒膽汁淤積性肝病為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)、I型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、Alagille綜合征、杜賓-約翰遜綜合征、膽道閉鎖、Kasai術(shù)后膽道閉鎖、肝移植后膽道閉鎖、肝移植后膽汁淤積、肝移植后相關(guān)的肝病、腸衰竭相關(guān)的肝病、膽汁酸介導(dǎo)的肝損傷、小兒原發(fā)性硬化性膽管炎、MRP2缺陷綜合征、新生兒硬化性膽管炎、小兒阻塞性膽汁淤積、小兒非阻塞性膽汁淤積、小兒肝外膽汁淤積、小兒肝內(nèi)膽汁淤積、小兒原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、小兒繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)、I型BRIC、2型BRIC、3型BRIC、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、癌旁膽汁淤積、Stauffer綜合征、藥物相關(guān)的膽汁淤積、感染相關(guān)的膽汁淤積或膽石病。
14.用于權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其中所述小兒膽汁淤積性肝病的特征為具有一種或多種選自以下的癥狀:黃疸、瘙癢癥、硬化、高膽血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、增加的血清膽汁酸濃度、增加的肝臟膽汁酸濃度、增加的血清膽紅素濃度、肝細(xì)胞損傷、肝臟瘢痕形成、肝衰竭、肝腫大、黃瘤、吸收不良、脾腫大、腹瀉、胰腺炎、肝細(xì)胞壞死、巨細(xì)胞形成、肝細(xì)胞癌、胃腸道出血、門靜脈高血壓、聽力喪失、疲勞、食欲不振、厭食、異味、黑尿、稀糞便、脂肪瀉、發(fā)育停滯和腎衰竭。
15.用于權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其中所述小兒患者為6個(gè)月至12歲。
16.用于權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
17.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥:

18.用于權(quán)利要求17的組合物，其中: q為I ; η為2 ;
Rx 為 N (CH3)2 ； R7和R8獨(dú)立地為H ； R1和R2為烷基； R3為H，且R4為OH ; R5為H，且R6選自由烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 組成的組； 其中z為1、2或3 ;各L獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)烷基；各K為防止系統(tǒng)性吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)和季雜芳基可被獨(dú)立地選自由燒基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、鹵素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13' CN、0M、S020M、SO2NR13R14' C (0) NR13R14' C (0) 0M、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代， 其中A_為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可進(jìn)一步被選自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、P (O) R7R8、P+R7R8R9A^和P (O) (OR7) OR8組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可任選地具有一個(gè)或多個(gè)被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (O) R7、P+R7R8A^ 或亞苯基所替代的碳，且R13、R14和R15獨(dú)立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基和-G-T-V-W組成的組， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環(huán)和聚烷基任選地具有一個(gè)或多個(gè)被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (O) R9、亞苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自獨(dú)立地為鍵、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (O) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (O) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的燒氧擬基烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基，且
W為季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基、N+R9R11R12A'P+R9R10R11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且R9和Rw獨(dú)立地選自由H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、芳基烷基和烷基銨烷基組成的組； R11和R12獨(dú)立地選自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)、羧基烷基、烷氧羰基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (O) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、鹵素、氧代和CONR9Riq組成的組，其中R9和Riq如前述定義，條件是R3和R4不能都為0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12與它們所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)狀環(huán)； R13、R14和R15任選地被選自由磺基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、鹵素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (O) OM組成的組中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代， 其中R16和R17獨(dú)立地選自組成R9和M的取代基；或 R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀環(huán)；且選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基組成的組； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
19.用于權(quán)利要求17的組合物，其中所述式II的化合物為


20.用于權(quán)利要求17的組合物，其中所述式II的化合物為
21.用于權(quán)利要求17的組合物，其中所述式II的化合物為
22.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物:
23.用于權(quán)利要求22的組合物，其中所述式I的化合物為
24.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥:

25.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式IV的化合物及其鹽:


26.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯或酰胺:
27.用于權(quán)利要求26的組合物，其中式V的化合物為 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R) _1_ 羧基 _2_ 甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??； . 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2, 5-苯并硫雜二氮雜.中:； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜草； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜…務(wù)?務(wù)；* I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?fi; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜次； I，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜'存； I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜, .， I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜I ^ I , I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜苽； I，1- 二氧代-3， 3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜取； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 I, 1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜:f;或 I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜'+這； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.用于權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中所述ASBTI為式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或該鹽的溶劑化物，或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯，或在其可獲得的羧基上形成的可在體內(nèi)水解的酰胺:
29.用于權(quán)利要求28的組合物，其中所述式VI的化合物為 I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜嘆； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫-1，5-苯并硫氮雜Vf(; I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜H I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.用于權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含膽汁酸螯合劑或粘合劑。
31.一種兒科劑型，其包含兒科劑量的非系統(tǒng)性吸收的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的兒科劑型，其中所述兒科劑型選自溶液、糖漿、懸浮液、酏劑、用于重構(gòu)為懸浮液或溶液的粉末、可分散片/泡騰片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冷凍汽水、錠劑、口服薄帶、口腔崩解片、囊劑、軟膠膠囊和撒布口服粉末或顆粒。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的兒科劑型，其中所述ASBTI的劑量為10μg/kg/天至.300 μ g/kg/ 天。
34.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的兒科劑型，其中所述ASBTI的劑量為從14μ g/kg/天至280 μ g/kg/天的任何劑量。
35.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的兒科劑型，其中所述ASBTI的劑量為從14μ g/kg/天至140 μ g/kg/天的任何劑量。
36.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的兒科劑型，其中所述劑量包含0.l-20mg的ASBTI。
37.根據(jù)權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
38.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥:

39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的兒科劑型，其中: q為I ; η為2 ;
Rx 為 N (CH3)2 ； R7和R8獨(dú)立地為H ； R1和R2為烷基； R3為H，且R4為OH ; R5為H，且R6選自由烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 組成的組； 其中z為1、2或3 ;各L獨(dú)立地為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)烷基；各K為防止系統(tǒng)性吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)和季雜芳基可被獨(dú)立地選自由燒基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、鹵素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13, CN、0M、SO2OM' SO2NR13R14' C (O) NR13R14' C (O) OM、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代， 其中A_為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可進(jìn)一步被選自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、P (0) R7R8、P+R7R8R9A^和P (0) (OR7) OR8組成的組中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可任選地具有一個(gè)或多個(gè)被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (0) R7、P+R7R8A^ 或亞苯基所替代的碳，且R13、R14和R15獨(dú)立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基和-G-T-V-W組成的組， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環(huán)和聚烷基任選地具有一個(gè)或多個(gè)被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (0) R9、亞苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自獨(dú)立地 為鍵、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (0) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (0) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的燒氧擬基烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基，且 W為季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基、N+R9RiiR12A^P+R9RiqR11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且R9和Rw獨(dú)立地選自由H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、酰基、雜環(huán)、銨烷基、芳基烷基和烷基銨烷基組成的組； R11和R12獨(dú)立地選自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)、羧基烷基、烷氧羰基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (0) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、鹵素、氧代和CONR9Riq組成的組，其中R9和Riq如前述定義，條件是R3和R4不能都為0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12與它們所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)狀環(huán)； R13、R14和R15任選地被選自由磺基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、鹵素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (0) OM組成的組中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代， 其中R16和R17獨(dú)立地選自組成R9和M的取代基；或 R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀環(huán)；且選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基組成的組； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的兒科劑型，其中所述式II的化合物為
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的兒科劑型，其中所述式II的化合物為
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的兒科劑型，其中所述式II的化合物為
43.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物:
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的兒科劑型，其中所述式I的化合物為
45.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥:
46.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式IV的化合物及其鹽:
47.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯或酰胺:
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的兒科劑型，其中所述式V的化合物為I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜次； 。 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜G; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜草 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜Vf,:.1.9 I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜'次； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜力?; . 1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氣雜I丨I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基 甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜+農(nóng)； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜…務(wù)i務(wù)；*?!'.； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜？ . 1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜t；i； I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜乾 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 I, 1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜？^或I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。? 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述ASBTI為式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或該鹽的溶劑化物，或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯，或在其可獲得的羧基上形成的可在體內(nèi)水解的酰胺:
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的兒科劑型，其中所述式VI的化合物為I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜屯:； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜-4:4；-屮.； I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜H I,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
51.根據(jù)權(quán)利要求31-50中任一項(xiàng)所述的兒科劑型，其中所述組合物進(jìn)一步包含膽汁酸螯合劑或粘 合劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK104023727SQ201280065637
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】布羅尼斯拉娃·格杜林, 邁克爾·格雷, 尼爾·奧唐奈 申請(qǐng)人:魯美納醫(yī)藥公司