輕質(zhì)網(wǎng)的可逆硬化的制作方法
【專利摘要】公開了一種植入體和用于制備這種植入體的方法。該植入體包括含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約26℃至約36℃的可生物降解的聚合涂層的網(wǎng)。該聚合涂層含有包括內(nèi)酯的第一聚合組分和包括聚醚的第二聚合組分。所述第一聚合組分以聚合涂層重量的約90%至約99%的量存在，且第二聚合組分以聚合涂層重量的約1%至約10%的量存在。
【專利說明】輕質(zhì)網(wǎng)的可逆硬化
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本公開涉及涂布的植入體。更具體地，本公開涉及包括聚合涂層的外科手術(shù)網(wǎng)，該涂層使所述網(wǎng)硬化以用于處理，并在置于身體內(nèi)之后軟化。
【背景技術(shù)】
[0002]用于修復(fù)損傷的或者病變的組織的技術(shù)廣泛存在于醫(yī)學(xué)中。經(jīng)常使用傷口閉合裝置，例如縫合線和吻合釘(staples)以及其他的修復(fù)裝置例如網(wǎng)或修補(bǔ)增強(qiáng)體以用于修復(fù)。
[0003]有一種趨勢是降低例如疝網(wǎng)重量和剛性以作為減少術(shù)后并發(fā)癥和疼痛的手段。輕量化的網(wǎng)具有柔軟和易彎曲的性質(zhì)，其可隨組織的運(yùn)動適應(yīng)并彎曲。然而，網(wǎng)重量的降低可能使其在植入期間尤其是在潮濕的環(huán)境中難以使用、處理和展開該網(wǎng)。網(wǎng)中的扭結(jié)和褶皺是不可接受的，因?yàn)槠淇赡軙a(chǎn)生容許血清腫和瘺管擴(kuò)展的死隙，且其可能受到感染，造成植入失敗并可能引起病癥復(fù)發(fā)。
[0004]涂層已施用于醫(yī)療裝置中，來賦予光滑性和/或抗粘著性，并作為用于生物活性劑釋放的貯存處。然而，該涂層不能提高網(wǎng)的操作特性。
[0005]因此，仍需要用于網(wǎng)的改良涂層。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]因此，描述了包 括至少一種包含可生物降解的聚合涂層的外科手術(shù)網(wǎng)的植入體。該可生物降解的聚合涂層可以含有:包括占聚合涂層重量的約90%至約99%的內(nèi)酯的第一聚合組分，以及包括占聚合涂層重量的約1%至約10%的聚醚的第二聚合組分。
[0007]在實(shí)施方式中，可生物降解的聚合涂層可以具有約26°C至約36°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在實(shí)施方式中，可生物降解的聚合涂層具有約30°C至約35°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
[0008]在實(shí)施方式中，所述第一聚合組分選自乙交酯、丙交酯、對二噁烷酮、e-己內(nèi)酯、三亞甲基己內(nèi)酯、原酸酯、磷酸酯、共聚物及其混合物。第一聚合組分可以是乙交酯和丙交酯的共聚物。乙交酯可以以共聚物重量的約10%至約50%的量存在，且丙交酯可以以共聚物重量的約50%至約90%的量存在。乙交酯可以以共聚物重量的約15%至約40%的量存在，丙交酯可以以共聚物重量的約60%至約85%的量存在。第二聚合組分可以選自烷基取代的氧化乙烯、聚氧化烯、亞烷基二醇、聚乙二醇、聚四亞甲基醚二醇以及它們的組合。例如，第二聚合組分為聚乙二醇。在實(shí)施方式中，所述聚乙二醇的分子量為約200g/mol至約1000g/molo在實(shí)施方式中，聚乙二醇的分子量為約600g/mol至約900g/mol。
[0009]所述聚醚可以是聚乙二醇的脂肪酸二酯。
[0010]在實(shí)施方式中，所述聚合涂層包含約95%至約99%重量份的第一聚合組分和約1%至約5%重量份的第二聚合組分。所述聚合涂層可包含約97%至約99%重量份的第一聚合組分和約1%至約3%重量份的第二種聚合組分。
[0011]在實(shí)施方式中，所述網(wǎng)進(jìn)一步包括生物活性劑。
[0012]進(jìn)一步描述了一種用于涂覆外科手術(shù)網(wǎng)的方法，包括:[0013]通過在溶劑中溶解含有內(nèi)酯的第一聚合組分和含有聚醚的第二聚合組分來制備溶液；
[0014]用所述溶液涂覆外科手術(shù)網(wǎng)來形成涂覆的外科手術(shù)網(wǎng)；以及
[0015]干燥該涂覆的外科手術(shù)網(wǎng)，
[0016]其中，所述聚合涂層具有約26°C至約36°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
[0017]所述第一聚合組分可以選自乙交酯、丙交酯、對二噁烷酮、￡ -己內(nèi)酯、三亞甲基己內(nèi)酯、原酸酯、磷酸酯、共聚物及其混合物。所述第二聚合組分可以選自聚醚、烷基取代的氧化乙烯、聚氧化烯、亞烷基二醇、聚四亞甲基醚二醇以及它們的組合。所述溶劑可以選自六氟異丙醇、丙酮、乙二醇乙酸酯、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及它們的組合。
[0018]在實(shí)施方式中，所述外科手術(shù)網(wǎng)是通過選自噴涂、超聲噴涂、電噴涂、浸涂、溶劑蒸發(fā)以及它們的組合的方法來涂覆的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1-12示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例1的聚合物混合物的差示掃描量熱法(DSC)曲線.[0020]圖13-16示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例2的聚合物混合物的DSC曲線；
[0021]圖17-19示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例3的聚合物混合物的DSC曲線；
[0022]圖20-25示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例4的聚合物混合物的DSC曲線；以及
[0023]圖26-31示出了根據(jù)本公開的實(shí)施例5的聚合物混合物的DSC曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0024]根據(jù)本公開的外科手術(shù)網(wǎng)是由賦予植入體主要結(jié)構(gòu)的織物制造。外科手術(shù)網(wǎng)包括具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于室溫(即高于約25°C)但低于體溫(即低于約37°C)的聚合涂層。在室溫下，該涂層使該網(wǎng)硬化以便于處理和操作，并且對于在體內(nèi)放置，隨著溫度上升到聚合涂層的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上，涂層會軟化，從而使網(wǎng)柔軟以便其適應(yīng)組織表面。
[0025]所述外科手術(shù)網(wǎng)適于疝的外科手術(shù)修復(fù)和其他需要加固或軟組織修復(fù)的外科手術(shù)，例如肌肉或壁組織缺損、盆腔器官脫垂和小便失禁。本公開的網(wǎng)可以是片，補(bǔ)片、吊索、吊帶和其他植入體以及例如拭子、支撐件、傷口敷料、藥物輸送裝置等復(fù)合材料的形式。該外科手術(shù)網(wǎng)可以使用開放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)來植入。
[0026]根據(jù)本公開的外科手術(shù)網(wǎng)可以由任何合適的生物相容性材料制成的單絲和/或復(fù)絲紗線來制造?？梢灾瞥稍摼W(wǎng)的合適的材料應(yīng)具有以下特征:足夠的抗張強(qiáng)度以支持組織；足夠的惰性，以避免在體內(nèi)長時間保持時的異物反應(yīng)；易于消毒，以防止在體內(nèi)植入網(wǎng)時引入感染；以及足夠的強(qiáng)度，以避免其部分撕裂，該部分包括通過其可以施加外科手術(shù)緊固件來將網(wǎng)固定到組織的任何部分。
[0027]在一些實(shí)施方式中，紗線包括至少兩條設(shè)置成在它們之間產(chǎn)生開口的細(xì)絲，該紗線還設(shè)置成彼此相對以形成網(wǎng)眼?？商娲兀摼W(wǎng)可以由設(shè)置成產(chǎn)生網(wǎng)眼的環(huán)形的連續(xù)紗線形成。利用根據(jù)本公開的具有分隔開的紗線的網(wǎng)的優(yōu)點(diǎn)在于，減少植入到體內(nèi)的異物量，同時保持足夠的拉伸強(qiáng)度以安全地支持正在由網(wǎng)修復(fù)的缺陷和組織。此外，本公開的網(wǎng)的開口的可以按尺寸形成以允許成纖維細(xì)胞穿越生長和膠原有序沉積，從而將網(wǎng)融合到體內(nèi)。因此，根據(jù)外科手術(shù)應(yīng)用和期望的植入物的特性，紗線之間的間距可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)見而不同。此外，由于可能需要修復(fù)的缺陷尺寸以及各種筋膜的不同，該網(wǎng)可以是任何合適的尺寸。
[0028]在至少兩條細(xì)絲形成紗線的實(shí)施方式中，細(xì)絲可以拉伸、定向、皺折、扭曲、編織、混合或噴氣交纏而形成紗線。所得到的紗線可以編織、扭曲、取向、熔合或以其它方式接合，以形成各種不同的網(wǎng)形狀。紗線可以花紋編織、針織、交織、編織或者通過非織造技術(shù)形成外科手術(shù)網(wǎng)。根據(jù)用于形成網(wǎng)的組裝技術(shù)和其他因素，例如使用的纖維的類型、該紗線保持的張力和網(wǎng)所要求的機(jī)械性能，網(wǎng)的結(jié)構(gòu)將會不同。
[0029]在實(shí)施方式中，針織可以用于形成本公開的網(wǎng)。在實(shí)施方式中，針織涉及紗線的交織，以形成紗線的環(huán)或交叉環(huán)。在實(shí)施方式中，紗線可以是經(jīng)線編織，從而產(chǎn)生垂直聯(lián)鎖環(huán)鏈，和/或紗線可以是緯線編織，從而產(chǎn)生跨越網(wǎng)的聯(lián)鎖環(huán)線圈的行。在其它實(shí)施方式中，花紋編織可以用于形成本公開的網(wǎng)。在實(shí)施方式中，花紋編織可以包括兩組直紗線即經(jīng)紗和緯紗的交匯，其彼此交叉和交織成直角，或者兩條紗線相互交錯為直角。在一些實(shí)施方式中，紗線可以設(shè)置形成具有各向同性或接近各向同性的拉伸強(qiáng)度和彈性的網(wǎng)紋。
[0030]在實(shí)施方式中，紗線可以是非織造的，和通過機(jī)械的、化學(xué)的或熱的方法將紗線粘合到一個隨機(jī)或有序排列的片或網(wǎng)上來形成。例如，紗線可以通過纏繞紗線而機(jī)械連接來形成網(wǎng)，而不是針織或花紋編織，例如纏結(jié)、擠壓、針腳式接合、針刺或以其它方式聯(lián)鎖紗線來形成無粘合劑的網(wǎng)狀物。在其他實(shí)施方式中，網(wǎng)的紗線可以通過使用例如熱熔性粘合劑等粘合劑來化學(xué)粘合，或者通過施加例如粉狀、糊狀或熔化的粘合劑以及在紗線的板片或網(wǎng)上熔化粘合劑來熱粘合。
[0031]紗線可以由可在外科手術(shù)中使用的任何可生物降解的和/或不可生物降解的聚合物來制造。如本文所用的術(shù)語“生物可降解的”定義為包括生物可吸收的和生物可再吸收的材料。對于生物可降解的，它是指該材料在身體條件下分解或喪失結(jié)構(gòu)完整性(例如，酶促降解或水解)，或在體內(nèi)生理條件下被分解(物理的或化學(xué)的)，使得降解產(chǎn)物被排出或由身體吸收?？晌盏牟牧媳簧锝M織吸收而在給定的期間結(jié)束時在體內(nèi)消失，該期間可以變化，例如，根據(jù)材料的化學(xué)性質(zhì)，從幾個小時到幾個月。應(yīng)當(dāng)理解，所述材料包括天然的、合成的、生物可吸收的和/或某些非吸收性材料以及它們的結(jié)合。
[0032]可用于形成紗線的典型的可生物降解的天然聚合物包括:多糖，例如藻酸鹽、葡聚糖、甲殼質(zhì)、殼聚糖、透明質(zhì)酸、纖維素、膠原、明膠、墨角藻多糖、糖胺聚糖及其化學(xué)衍生物(化學(xué)基團(tuán)的取代和/或添加，該化學(xué)基團(tuán)包括例如烷基、烯基、胺、硫酸根，羥基化、羧基化、氧化以及本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)進(jìn)行的其他修飾)；腸線；絲；亞麻線；棉線；和蛋白質(zhì)，例如白蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、絲、大豆蛋白；及其結(jié)合，例如單獨(dú)的或與合成聚合物結(jié)合的它們的共聚物和混合物。
[0033]可用于形成紗線的經(jīng)過合成修飾的天然聚合物包括:纖維素衍生物，例如烷基纖維素，羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素和殼多糖。合適的纖維素衍生物的實(shí)例包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基纖維素、三乙酸纖維素、硫酸纖維素鈉及其組合。[0034]可用于形成紗線的典型的可生物降解的合成聚合物包括:由內(nèi)酯單體(例如乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯、e-己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯和S-戊內(nèi)酯等)、碳酸酯(例如三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯等)、二噁烷酮(例如1，4- 二噁烷酮和對二噁烷酮)、二氧雜環(huán)庚烷酮(例如1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮)以及它們的組合制備的聚羥基酸。由其形成的聚合物包括:聚丙交酯；聚(乳酸);聚乙交酯；聚(乙醇酸);聚(三亞甲基碳酸酯)；聚(二噁烷酮)；聚(羥基丁酸)；聚(羥基戊酸)；聚(丙交酯-共-(e -己內(nèi)酯-));聚(乙交酯-共-(e-己內(nèi)酯));聚碳酸酯；聚(偽氨基酸);聚(氨基酸);聚(羥基鏈烷酸酯)，例如聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)、聚羥基辛酸酯和聚羥基己酸酯；聚亞烷基草酸酯；聚氧雜酯；聚酐；聚酯酸酐；聚原酸酯；以及共聚物、嵌段共聚物、均聚物、混合物及其組合。
[0035]合成的可降解聚合物還包括親水性乙烯基聚合物，擴(kuò)大到包括磷酰膽堿，例如2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿、氧肟酸鹽、乙烯基呋喃酮及它們的共聚物，和季銨；以及與其它聚合物例如內(nèi)酯、原酸酯和羥基丁酸酯結(jié)合的各種氧化烯共聚物。
[0036]還可以使用可快速生物蝕解的聚合物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐和聚原酸酯，其具有暴露于外表面的羧基作為聚合物侵蝕的表面。
[0037]其它可生物降解的聚合物包括聚磷腈；聚丙烯富馬酸酯；聚酰亞胺；聚合物藥物，例如聚胺；全氟代烷氧基聚合物；氟代乙烯/丙烯共聚物；PEG-內(nèi)酯共聚物；PEG-聚原酸酯共聚物；它們的混合和組合。
[0038]可以制造網(wǎng)的合適的不可降解材料的一些非限制性實(shí)例包括聚烯烴，例如聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯)和聚丙烯，包括無規(guī)立構(gòu)的、全同立構(gòu)的、間同立構(gòu)的以及它們的混合；聚乙二醇；聚氧化乙烯；聚異丁烯和乙烯-a -烯烴共聚物；氟代聚烯烴，例如氟代乙烯、氟代丙烯、氟代PEGS和聚四氟乙烯；聚酰胺，例如尼龍、尼龍6、尼龍6，6、尼龍6，10、尼龍11、尼龍12和聚己內(nèi)酰胺；聚胺；聚亞胺；聚酯，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丙二醇酯和聚對苯二甲酸丁二醇酯；聚醚；聚丁烯酯；聚四亞甲基醚乙二醇，1，4- 丁二醇；聚氨酯；丙烯酸系聚合物；甲基丙稀酸；鹵代乙烯聚合物，例如聚氯乙烯；聚乙烯醇；聚乙烯醚，例如`聚乙烯基甲基醚；聚偏鹵代乙烯，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚氯氟乙烯；聚丙烯腈；聚芳醚酮；聚乙烯酮；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯；聚乙烯基酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；丙烯腈-苯乙烯共聚物；ABS樹脂；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；醇酸樹脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚膦腈(polyphosphazine);聚酰亞胺；環(huán)氧樹脂；芳族聚酰胺；人造纖維；人造纖維-三乙酸酯；氨綸(spandex);聚硅氧烷；以及它們的共聚物和組合。
[0039]網(wǎng)可以是復(fù)合層，包括如上所述的纖維層以及多孔和/或無孔的纖維、泡沫和/或薄膜層。無孔層可延緩或防止組織從外圍組織向內(nèi)生長，從而作為粘連屏障并防止不必要的疤痕組織形成。在實(shí)施方式中，加固部件可以被包括在復(fù)合網(wǎng)中。例如，合適的網(wǎng)包括膠原復(fù)合網(wǎng)，例如 PARIETEX?(Tyco Healthcare Group LP, d/b/a Covidien, NorthHaven, CT)。PARIETEX?復(fù)合網(wǎng)是可再吸收的膠原膜結(jié)合在一側(cè)的三維聚酯花紋編織物。其它可以應(yīng)用的網(wǎng)的實(shí)例包括在美國專利第6，596，002號、第6，408, 656號、第7，021, 086號、第 6, 971, 252 號、第 6, 695, 855 號、第 6, 451, 032 號、第 6, 443, 964 號、第 6, 478, 727 號、第6，391，060號和美國專利申請
【發(fā)明者】艾哈邁德·羅伯特·哈德巴, 奧利維爾·勒弗朗, 珍妮弗·巴芬頓 申請人:索弗拉狄姆產(chǎn)品公司, 柯惠Lp公司