包含用于持續(xù)藥物釋放的透明質(zhì)酸的口服配制品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明披露了用于口服給藥的一種片劑或一種膠囊，包括0.5%-0%（w/w）透明質(zhì)酸或其鹽、一種活性藥物成分（API）、以及一個涂層。
【專利說明】包含用于持續(xù)藥物釋放的透明質(zhì)酸的口服配制品
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及持續(xù)釋放口服配制品，包括一種活性藥物成分、透明質(zhì)酸或其鹽、以及一個涂層。本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)這些口服配制品的方法，并涉及這些口服配制品在制造一種用于治療不同疾病的藥劑中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]控制釋放(CR)是在片劑或膠囊中使用的一種機理，由此該片劑或該膠囊溶解，隨時間的推移緩慢地釋放一種藥物。
[0004]持續(xù)釋放片劑或膠囊的優(yōu)勢是它們通?？梢员韧瑯铀幬锏牧⒓瘁尫排渲破贩妙l率更低，并且它們保持藥物在血流中更穩(wěn)定的水平。
[0005]今天，配制了最強的定時釋放藥物，這樣使得活性成分以這樣一種方式被嵌入一種或多種不溶物質(zhì)(例如纖維素衍生物和/或丙烯酸樹脂)的基質(zhì)中，溶解的藥物必須找到它穿過基質(zhì)中的孔而出來的路徑。
[0006]在一些CR配制品中，藥物溶解進基質(zhì)中，該基質(zhì)物理膨以脹形成凝膠，允許藥物穿出凝膠的外表面。
[0007]透明質(zhì)酸(HA)是一種天然并且線性的碳水化合物聚合物，屬于非硫酸化的糖胺聚糖的類別。它由具有一個達6MDa的分子量(MW)的β _1，3-N-乙酰基葡萄糖胺和β_1，4_葡萄糖醛酸重復二糖單元組成。HA存在于透明軟骨、滑膜關(guān)節(jié)體液、以及皮膚組織(真皮或表皮兩者)中。
[0008]由于HA獨特的物理和生物特性(包括生物相容性和生物降解能力)，所以HA在當前和發(fā)展中的應用的廣泛范圍中采用。
[0009]W003/061626披露了一種可注射的、可插入的或可植入的藥物遞送系統(tǒng)，在植入、注射或插入時形成包括透明質(zhì)酸和一種藥學上有效的化合物的水溶膠。
[0010]W097/28828披露了一種藥物組合物，包括一個有效量的一種控制釋放聚合物和一種蛋白質(zhì)的白介素-1抑制劑。
[0011]ΕΡ0913149披露了一種具有一個控制藥物釋放速率的藥物組合物，包括一種高分子物質(zhì)和/或多價的金屬離子、透明質(zhì)酸、以及一種藥物。
[0012]US2005/0031546披露了一種防止濫用的劑型，包括一種活性成分和一種具有至少500Ν的裂斷強度的合成或天然聚合物。
[0013]發(fā)明概述
[0014]我們令人驚訝地示出一種活性藥物成分和透明質(zhì)酸可以被配制成用于口服給藥的一種緩慢釋放的片劑或膠囊，所以我們要求:
[0015]一種片劑或一種膠囊，包括
[0016]a) 0.5%-50% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，
[0017]b) —種活性藥物成分(API)，以及
[0018]c) 一個涂層
[0019]用于口服給藥。[0020]本發(fā)明還要求了一種生產(chǎn)一種片劑或一種膠囊的方法，包括
[0021]a)將透明質(zhì)酸或其鹽與一種活性藥物成分(API)混合；
[0022]b)將來自步驟a)的混合物造粒為球粒；
[0023]c)將該球粒壓縮成一種片劑中或?qū)⒃撉蛄Ｌ畛涞揭环N膠囊中；并且
[0024]d)涂覆該片劑或膠囊。
[0025]本發(fā)明還要求了一種生產(chǎn)一種膠囊的方法，包括
[0026]a)將透明質(zhì)酸或其鹽與一種活性藥物成分(API)混合；
[0027]b)將來自步驟a)的混合物造粒為球粒；
[0028]c)涂覆該球粒；并且
[0029]d)將該球粒填充到一種膠囊中。
[0030]本發(fā)明還要求了一種包括以下的一種片劑或一種膠囊
[0031]a) 0.5%-50% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，
[0032]b) 一種活性藥物成分(API)，以及
[0033]c) 一個涂層，
[0034]用于制造一種用于治療疼痛、偏頭痛、癲癇癥、焦慮失調(diào)、炎性病癥、傳染病、激素失調(diào)、心血管疾病、胃腸道疾病或癌癥的藥劑。
[0035]發(fā)明詳細說明
[0036]本發(fā)明披露了用于口服給藥的一種片劑或一種膠囊，包括0.5%-50% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽、一種活性藥物成分(API)、以及一個涂層。
[0037]本發(fā)明中的HA孔是為了減慢API的釋放，用于增加粘性和/或用于在該片劑或該膠囊中形成一種高粘性的凝膠樣芯。
[0038]本領(lǐng)域內(nèi)已知的是如果一種藥可以按例如每天1-2次代替每天3-4次，則它有助于一個更好的順應性。
[0039]“透明質(zhì)酸”在此處被定義為一種未硫酸化的葡糖胺多糖，其由通過交替的β -1, 4和β -1, 3糖苷鍵連接在一起的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)和葡萄糖醛酸(GlcUA)重復二糖單元組成。透明質(zhì)酸也被稱為透明質(zhì)酸物、透明質(zhì)酸鹽、或HA。術(shù)語透明質(zhì)酸物、透明質(zhì)酸、和HA在此被可互換地使用。
[0040]透明質(zhì)酸的水平可以是根據(jù)修飾的咔唑方法(Bitter (比特)和Muir (繆爾)，1962, Anal Biochem.(分析生物化學)4:330-334)確定。
[0041]在一個優(yōu)選的實施例中，根據(jù)本發(fā)明使用的透明質(zhì)酸具有一個非常純的質(zhì)量，具體地是cGMP。
[0042]HA 來源
[0043]公雞雞冠是對于透明質(zhì)酸物的一種重要的商業(yè)來源。微生物是一種替代的來源。US4, 801，539和EP0694616披露了用于制備透明質(zhì)酸的發(fā)酵方法，涉及獸疫鏈球菌的一個菌株。
[0044]在一個優(yōu)選的實施例中，該透明質(zhì)酸或其鹽是微生物來源的，優(yōu)選地是重組生產(chǎn)的。在一個優(yōu)選的實施例中，該透明質(zhì)酸或其鹽是通過革蘭氏陽性細菌，例如芽孢桿菌產(chǎn)生的。
[0045]在一個最優(yōu)選的實施例中，該透明質(zhì)酸或其鹽是通過枯草芽孢桿菌產(chǎn)生的。透明質(zhì)酸或其鹽可以如在W003/054163中所披露的進行生產(chǎn)。
[0046]透明質(zhì)酸合酶已從脊椎動物、細菌性病原體、和藻類病毒中描述(DeAngelis (迪安祖尼斯)，P.L.，1999，Cell.Mol.Life Sc1.(細胞與分子生命科學)56:670-682)。W099/23227披露了一種來自馬鏈球菌的組I透明質(zhì)酸酯合酶。W099/51265和W000/27437描述了一種來自多殺巴斯德菌的組II透明質(zhì)酸酯合酶。Ferretti (費雷蒂)等人披露了化膿性鏈球菌的透明質(zhì)酸合酶操縱子，它是由三個基因hasA、hasB、和hasC組成,分別編碼了透明質(zhì)酸酯合酶、UDP葡糖脫氫酶、以及UDP葡萄糖焦磷酸化酶(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (美國科學院院刊)，98，4658-4663，2001)。W099/51265描述了一個核酸段，它具有一種馬鏈球菌透明質(zhì)酸合酶的編碼區(qū)。
[0047]宿主細胞可以是適于透明質(zhì)酸重組生產(chǎn)的任何芽胞桿菌細胞。芽胞桿菌宿主細胞可以是一種野生型芽胞桿菌細胞或其突變體。在本發(fā)明的實踐中有用的芽胞桿菌細胞包括但不局限于一種芽孢桿菌(Bacillus agaraderhens)、嗜堿芽孢桿菌細胞、解淀粉芽孢桿菌細胞、短芽孢桿菌細胞、環(huán)狀芽孢桿菌細胞、克勞氏芽孢桿菌細胞、凝結(jié)芽孢桿菌細胞、堅強芽孢桿菌細胞、燦爛芽孢桿菌細胞、遲緩芽孢桿菌細胞、地衣芽孢桿菌細胞、巨大芽孢桿菌細胞、短小芽孢桿菌細胞、嗜熱脂肪芽孢桿菌細胞、枯草芽孢桿菌細胞和蘇云金芽孢桿菌細胞。W098/22598中描述了特別適合于重組體表述的突變體枯草芽孢桿菌細胞。非包封芽胞桿菌細胞在本發(fā)明中是特別有用的。
[0048]由于一種重組體芽孢桿菌的透明質(zhì)酸是直接表達到培養(yǎng)基的，因此可使用一種簡單工藝將透明質(zhì)酸從該培養(yǎng)基中分離出來。第一，從培養(yǎng)基中物理去除芽孢桿菌細胞和細胞碎片。如果希望，第一，培養(yǎng)基可以被稀釋以減少培養(yǎng)基的粘性。用于從培養(yǎng)基中去除細胞的許多方法是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，如離心或微孔過濾。然后，可以將剩下的上清液進行過濾，例如超濾，以濃縮并從該透明質(zhì)酸物中去除小分子污染物。然后，取決于最終產(chǎn)物所需的純度，可以實施不同的純化步驟?？梢酝ㄟ^使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的蒸發(fā)技術(shù)，例如冷凍干燥或噴霧干噪，對該透明質(zhì)酸物進行干燥或濃縮。
[0049]透明質(zhì)酸的鹽.[0 050]根據(jù)本發(fā)明可以使用透明質(zhì)酸的任何鹽。
[0051]在一個優(yōu)選實施例中，透明質(zhì)酸的鹽是一種無機鹽，優(yōu)選地是透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、或透明質(zhì)酸鈷。
[0052]HA分子量
[0053]根據(jù)本發(fā)明可以使用任何分子量，但在一個優(yōu)選實施例中，透明質(zhì)酸或其鹽具有200-6000kDa范圍內(nèi)的一個平均分子量；更優(yōu)選地具有300_6000kDa范圍內(nèi)的一個平均分子量；更優(yōu)選地具有400-6000kDa范圍內(nèi)的一個平均分子量；并且甚至更優(yōu)選地具有500-6000kDa范圍內(nèi)的一個平均分子量。如本領(lǐng)域所知，可以確定該分子量。
[0054]活件藥物成分(API)
[0055]感興趣的活性藥物成分可以是本領(lǐng)域內(nèi)已知的適于口服給藥的任何化合物，例如一種肽、一種蛋白質(zhì)、一種酶、一種激素、一種抗生素、一種殺真菌劑或一種鎮(zhèn)痛劑。
[0056]在一個優(yōu)選實施例中，活性藥物成分是一種鎮(zhèn)痛劑(也稱為止痛藥)。鎮(zhèn)痛劑是用于緩解疼痛(達到止痛)的藥物的組中的任何成員。
[0057]鎮(zhèn)痛藥以不同的方式作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)；它們包括對乙酰氨基酚(對-乙酰氨基苯酚)、非留體抗炎藥物(NSAID如COX-1和C0X-2，選擇性的和非選擇性的)、以及阿片樣物質(zhì)藥物。這些阿片樣藥物可以是天然或合成來源的，并且包括類似物，例如嗎啡和阿片。
[0058]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選一種選自由下組中的鎮(zhèn)痛劑，該組由以下各項組成:對乙酰氨基酚、非留體抗炎藥物、以及阿片樣物質(zhì)藥物。
[0059]有用的鎮(zhèn)痛劑的一個實例是鹽酸曲馬多。鹽酸曲馬多是一種作用中樞的鎮(zhèn)痛劑，在治療中度至中重度疼痛中使用。它是菲生物堿可待因的一種合成類似物并且像這樣，它是一種阿片樣物質(zhì)藥物并且也是一種前藥(可待因在體內(nèi)代謝為嗎啡)。曲馬多具有廣泛的應用范圍，包括用于下肢不寧綜合征、胃酸反流、以及纖維肌痛的治療。
[0060] 片劑或膠囊
[0061]片劑是一種藥物劑型。它包括一種或多種活性物質(zhì)和一種或多種賦形劑的混合物，通常是粉劑形式，由一種顆粒壓制或壓縮為一種固體劑型。
[0062]被壓縮的片劑在今天是使用的最流行劑型。全部配方的約三分之二被分散為固體劑型，并且這些中的一半是壓縮的片劑。片劑可被配制以向一個特定位點遞送一個精確劑量，并且它通常是口服的。
[0063]藥用的片劑 最初是處于一種由它們的組分決定的無論什么顏色的片狀被制造的，但現(xiàn)在制造為許多形狀和顏色以幫助區(qū)分不同的藥物。片劑通常浮凸有符號、字母、以及數(shù)字(或印制在外涂層上)，這使它們能夠被識別?？杀煌萄实钠瑒┑拇笮】梢蕴幵趶膸缀撩字良s一厘米的范圍內(nèi)。
[0064]一些片劑處于膠囊的形狀。這些藥用片劑和膠囊通常被稱為藥丸。這在技術(shù)上是不正確的，由于片劑是通過壓縮制造的，而藥丸是通過將一種軟材滾壓成圓形制備的古代固體劑型。
_5] 制錠共混物的制造
[0066]根據(jù)本發(fā)明，片劑和膠囊是如本領(lǐng)域內(nèi)已知的生產(chǎn)的。片劑或膠囊是用于口服給藥的并包括
[0067]a) 0.5%-50% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，
[0068]b) 一種活性藥物成分(API)，以及
[0069]c) 一個涂層。
[0070]在一個優(yōu)選實施例中，該片劑或該膠囊包括0.5%-49% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-48% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-47% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-46% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-45% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-44% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-43% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-42% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-41% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-40%(w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-39% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-38% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-37% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-36% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-35% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-34% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-33% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-32% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-31% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-30%(w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-29% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-28% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-27% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-26% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-25% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-24% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-23% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-22% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-21% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-20%(w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-19% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-18% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-17% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-16% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-15% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-14% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-13% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-12% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-11% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5%-10%(w/w)透明質(zhì)酸或其鹽,具體地該片劑或該膠囊包括0.5% - 9.0% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5% - 8.0% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5% - 7.0% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，具體地該片劑或該膠囊包括0.5% - 6.0% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽，并且特別地該片劑或該膠囊包括0.5% - 5.0% (w/w)透明質(zhì)酸或其鹽。
[0071]在片劑壓制過程中，主要的指導方針是確保適當量的活性成分被放置在每一片劑中。
[0072]因此，所有這些成分都應該被良好混合。如果這些組分的充分均勻混合不能用簡單的共混工藝獲得的話，則這些成分可以在壓縮之前被例如造粒以保證活性化合物在最終片劑中的平均分布。
`[0073]使用兩種基本技術(shù)以造粒粉末用于壓縮成片劑:濕法造粒和干法造粒?？梢员涣己没旌系姆勰┎恍枰炝２⑶铱赏ㄟ^直接壓縮被壓縮成片劑。
[0074]濕法誥粒
[0075]濕法造粒是使用一種液體粘合劑輕輕地將粉末混合物團化的一種工藝。必須適當?shù)乜刂埔后w的量，因為過濕將會導致這些顆粒太硬并且不夠濕，將會導致它們太軟和易碎。用于濕法造粒的典型程序具有以下步驟:
[0076]步驟1:將活性成分和一種或多種賦形劑稱重和混合。
[0077]步驟2:濕粒是通過將該液體粘合劑/膠黏劑添加至該粉末共混物中并混合徹底制備的。粘合劑/膠黏劑的實例包括玉米淀粉的水性制劑、天然樹膠(例如阿拉伯樹膠)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素)、里膠、以及聚維酮。
[0078]步驟3:通過一個網(wǎng)篩篩選該軟材以形成顆粒。
[0079]步驟4:干燥這些顆粒。一種常規(guī)的盤干燥器或流化床干燥器是最常用的。
[0080]步驟5:在將這些顆粒干燥之后，為了產(chǎn)生均勻尺寸的顆粒，將它們通過比用于濕材的那種更小的/均勻的尺寸的一種篩網(wǎng)。
[0081]低剪切濕法造粒工藝使用了非常簡單的混合設備，并且可花費相當多的時間去達到一種均勻混合狀態(tài)。高剪切濕法造粒工藝使用了將粉末和液體以一個非?？焖俚乃俾驶旌系脑O備，并且因此加速了該制造工藝。流化床造粒是一種多步驟濕法造粒工藝，在相同的容器中實施，以預熱、造粒、并干燥這些粉末。使用它是因為它允許嚴密控制造粒工藝。
[0082]干法誥粒
[0083]干法造粒工藝通過在低壓下輕輕壓縮粉末共混物來產(chǎn)生顆粒。這樣形成的壓塊被溫和地破碎以產(chǎn)生顆粒(團聚體)。
[0084]當要被造粒的產(chǎn)物對濕度和/或熱敏感時通常使用干法造粒工藝。干法造?？梢栽谝环N使用重擊工具的壓片機上或在一種被稱為碾壓機的輥式壓制機上進行。
[0085]干法造粒設備提供了廣泛的壓力范圍，以達到適當?shù)闹旅芏群皖w粒形成。干法造粒比濕法造粒更簡單，因此減少了成本。然而，干法造粒通常產(chǎn)生更高百分比的細顆粒，它可以使片劑的品質(zhì)折中，或產(chǎn)生產(chǎn)率問題。
[0086]干法造粒需要具有粘聚力特性的藥物或賦形劑，并可能需要向該配制品中添加一種“干粘合劑”以促進顆粒的形成。
[0087]顆粒潤滑
[0088]在造粒之后，正常地使用一種最終潤滑步驟以確保在制錠工藝期間該制錠共混物不粘在該設備上。這通常涉及用一種粉末狀的潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或二氧化硅對該顆粒進行的低剪切共混。
[0089]額外的賦形劑
[0090]這些額外的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑或造粒劑、助流劑(流動助劑)以及潤滑劑以確保有效率的壓片；崩解劑用于促進片劑在消化道中破碎；增甜劑或調(diào)味劑以提高味道；以及顏料，以使這些片劑視覺上有吸引力。
[0091]根據(jù)本發(fā)明，一種優(yōu)選的額外賦形劑選自下組，該組由以下各項組成:一種單糖、一種二糖、一種寡糖、一種多糖、糖醇、和滑石；具體地乳糖、以及纖維素，尤其是微晶纖維素。
[0092]途星
[0093]片劑/膠囊涂層必須是足夠穩(wěn)定的和牢固的以承受該片劑/膠囊的操作，必須不使片劑/膠囊在涂覆工藝期間粘著一起，并且必須遵循片劑上的浮凸字符或商標的細輪廓。
[0094]還可應用一個涂層以使片劑或膠囊更光滑和更易吞咽，以控制該活性成分的釋放速率，和/或使片劑或膠囊更耐受環(huán)境(例如耐受胃部的)。片劑/膠囊涂層對擴展對濕度或氧化敏感的組分的儲放時限也是有用的。
[0095]根據(jù)本發(fā)明，為了使片劑或膠囊與不具有涂層的片劑或膠囊相比更耐受胃部，該涂層是特別應用的。胃部耐受(或腸耐受)是指涂層對胃酸耐受，但溶解于腸或結(jié)腸的酸性更弱的區(qū)域。
[0096]在一個優(yōu)選實施例中，涂層是一種聚合物。在一個優(yōu)選實施例中，聚合物具有胃耐受(酸耐受)特性。在一個優(yōu)選實施例中，聚合物是一種纖維素衍生物，例如一種羥丙甲纖維素或一種丙烯酸酯，具體地是甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯。[0097]溶解研究
[0098]示出與不具有透明質(zhì)酸或其鹽的片劑或膠囊相比，活性藥物化合物在消化系統(tǒng)/胃腸道中釋放更慢的一種方式是通過使用溶解研究。
[0099]溶解研究在固體控制釋放配制品的表征中是非常有用的工具。溶解是這樣的工藝，在溶劑的存在下通過該工藝，固體、半固體或液體API進入溶液。
[0100]溶解速率可以定義為在攪動/流動、溫度、以及介質(zhì)組成的標準化條件下，每單位時間，劑型內(nèi)溶解的活性成分的量。在標準測試中使用的條件在歐洲藥典(6.2)和USP(NF29通用章節(jié)〈711〉溶解)兩者中都有描述。
[0101]在可用于半固體測試的不同的體外系統(tǒng)中，貫流式系統(tǒng)(USP方法4)提供了最好的特征。它已經(jīng)在不同劑型，例如片劑、膠囊和凝膠的測試中采用了許多年。這是用于延長釋放和用于難溶性產(chǎn)物的首選方法。在實例I中使用了該方法。
[0102]本發(fā)明的功用和優(yōu)點
[0103]根據(jù)本發(fā)明所述的一種片劑或一種膠囊的用途可以是用于制造一種用于治療疼痛、偏頭痛、癲癇癥、焦慮失調(diào)、炎性病癥、傳染病、激素失調(diào)、心血管疾病、胃腸道疾病或癌癥的藥劑。相關(guān)的疾病和病癥是:
[0104].疼痛(急性疼痛，癌癥疼痛、慢性疼痛)
[0105]?偏頭痛(急性和預防性治療)
[0106]?癲癇(預防性)
[0107]?焦慮失調(diào)(長期治療)
[0108].炎性病癥(急性和預防性治療，伴隨及針對膽固醇、NSAID風濕病、銀屑病、骨質(zhì)疏松癥和其他自身免疫疾病)。
[0109]?傳染性疾病(抗生素和殺真菌劑)
[0110].激素失調(diào)(營養(yǎng)缺乏病)
[0111]?避孕藥
[0112].心血管疾病(大部分是預防和維持劑量)
[0113].胃腸疾病(急性和預防性治療)
[0114].口腔化療和口服癌癥藥物。
[0115]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療疼痛的藥劑。
[0116]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療偏頭痛的藥劑。
[0117]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療癲癇的藥劑。
[0118]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療焦慮失調(diào)的藥劑。
[0119]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療炎性病癥的藥劑。
[0120]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療傳染性疾病的藥劑。
[0121]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療激素失調(diào)的藥劑。
[0122]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療心血管疾病的藥劑。
[0123]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療胃腸疾病的藥劑。
[0124]該片劑或膠囊可以具體地是根據(jù)本發(fā)明的一種用于治療癌癥的藥劑。
[0125]本發(fā)明在以下實例中被進一步說明，這些實例不意圖以任何方式限制如要求授權(quán)的本發(fā)明范圍。[0126]實例
[0127]實例I
[0128]從配制的包含透明質(zhì)酸的片劑中釋放鹽酸曲馬多
[0129]這個實驗的目的是調(diào)研HA在用于口服應用的片劑配制品中作為一種控制釋放(CR)劑的用途。通過溶解研究對AP1、鹽酸曲馬多的釋放進行評估。將鹽酸曲馬多在不同濃度下在一種商業(yè)CR片劑配制品中的溶解特性曲線與包含HA的片劑配制品中的進行比較。
[0130]對CR片劑NobliganK Retard進行了評估并在不同濃度下與一種包含HA的片劑
配制品進行比較。這些配制品的組成示出在表1a和Ib中。
[0131]表1a:
[0132]
【權(quán)利要求】
1.一種片劑或一種膠囊，其包括 a)0.5%-50% (w/w)透明質(zhì)酸或其一種鹽， b)一種活性藥物成分(API)，以及 c)一個涂層 用于口服給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑或膠囊，其中透明質(zhì)酸的鹽選自下組，該組由以下各項組成:透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、和透明質(zhì)酸鈷。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項所述的片劑或膠囊，其中該活性藥物成分(API)是一種肽、一種蛋白質(zhì)、一種酶、一種激素、一種抗生素、一種殺真菌劑或一種鎮(zhèn)痛劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項所述的片劑或膠囊，其中該涂層是一種聚合物。
5.根據(jù)前述 權(quán)利要求中任何一項所述的片劑或膠囊，其中該片劑或膠囊包括一種額外的賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑或膠囊，其中該額外的賦形劑是選自下組，該組由以下各項組成中:一種單糖、一種二糖、一種寡糖、一種多糖、一種糖醇和滑石。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑或膠囊，其中該額外的賦形劑是乳糖或纖維素。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項所述的片劑或膠囊，其中與不具有透明質(zhì)酸或其鹽的一種片劑或一種膠囊相比，該活性藥物化合物是在胃腸道中更慢釋放的。
9.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種片劑或一種膠囊的方法，包括 a)將透明質(zhì)酸或其一種鹽與一種活性藥物成分(API)混合； b)將來自步驟a)的混合物造粒為球粒； c)將該球粒壓縮成一種片劑或?qū)⒃撉蛄Ｌ畛涞揭环N膠囊中；并且 d)涂覆該片劑或膠囊。
10.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種膠囊的方法，包括 a)將透明質(zhì)酸或其一種鹽與一種活性藥物成分(API)混合； b)將來自步驟a)的混合物造粒為球粒； c)涂覆該球粒；并且 d)將該球粒填充到一種膠囊中。
11.如在權(quán)利要求1-8中任一項所定義的一種片劑或一種膠囊，用于在一種用于治療疼痛、偏頭痛、癲癇癥、焦慮失調(diào)、炎性病癥、傳染病、激素失調(diào)、心血管疾病、胃腸道疾病或癌癥的藥劑的制造中使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的片劑或膠囊，其中該藥劑是用于疼痛的治療。
【文檔編號】A61K31/135GK103781473SQ201280042014
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月2日
【發(fā)明者】O.M.達爾 申請人:諾維信生物制藥丹麥公司