2-氨基-3-(咪唑-2-基)-吡啶-4-酮衍生物及其作為vegf受體激酶抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的化合物：制備方法和治療用途。
【專利說明】2-氨基-3-(咪唑-2-基)-吡啶-4-酮衍生物及其作為VEGF受體激酶抑制劑的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及為VEGF受體激酶活性抑制劑的7-苯酚或7-炔基_3_(咪唑-2-基)-1, 8- 二氮雜萘-4-酮衍生物及其可能的喹啉酮類似物、它們的制備和它們的治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002]VEGF (血管內(nèi)皮生長因子)蛋白家族與三種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的被稱為VEGF-Rl (Flt-1) ,VEGF-R2 (KDR)和VEGF-R3 (Flt_4)的受體酪氨酸激酶結(jié)合。所有三種受體對胚胎發(fā)生和腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生期間的血管系統(tǒng)的發(fā)育都是至關(guān)重要的。此外，VEGFR-3在淋巴系統(tǒng)的發(fā)育和腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。
[0003]具體而言，W02009/007535描述了取代的7_炔基_4_氧代-1，8_ 二氮雜萘_3_甲酰胺衍生物，其為VEGF受體激酶活性的抑制劑。本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物的不同之處至少在于雙環(huán)的3位處存在咪唑環(huán)。
[0004]在開發(fā)藥物化合物中應(yīng)當(dāng)考慮到的標(biāo)準(zhǔn)為化合物對組織的暴露量及其有效性。這些標(biāo)準(zhǔn)可通過改善下列項目中的至少一項來增強(qiáng):有效性、吸收、分布、代謝、排泄和毒理學(xué)。
[0005]仍然需要具有增強(qiáng)活性的VEGF受體激酶活性的抑制劑，這可用本發(fā)明的新型化合物來方便地實現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006]本發(fā)明的第一個目的涉及下文通式(I)對應(yīng)的化合物。
[0007]本發(fā)明的另一個目的涉及制備通式(I)的化合物的方法。
[0008]本發(fā)明的另一個目的涉及通式(I)的化合物尤其在藥物或藥物組合物中的用途。
[0009]本發(fā)明的化合物對應(yīng)通式(I):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物:
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其特征在于W表示氮原子或CH，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于W表示氮原子，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
4.權(quán)利要求1-3任一項的式⑴的化合物，其特征在于Y表示C2-C3-亞炔基，更具體而言為亞乙炔基，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
5.權(quán)利要求1-4任一項的式(I)的化合物，其特征在于: -Z表示鍵、CR1R2 ； -R1表示選自以下的基團(tuán):氫原子X1-C6-烷基、(CH2)nOR6X3-C7-環(huán)烷基、芳基或者5-或6-元-雜芳基； -R2表示選自以下的基團(tuán):氫原子、C1-C6-烷基或三氟甲基； -R6表不選自以下的基團(tuán):氫原子或C1-C6-烷基； -n等于1、2或3 ; 所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
6.權(quán)利要求1-5任一項的式(I)的化合物，其特征在于:
_Z 表不 CR1R2 ；-R1表示選自以下的基團(tuán):氫原子X1-C6-烷基、(CH2)nOR6X3-C7-環(huán)烷基、芳基或者5-或6-元-雜芳基； -R2表示選自以下的基團(tuán):氫原子、C1-C6-烷基或三氟甲基； -R6表示選自以下的基團(tuán):氫原子或C1-C6-烷基；且 -n等于1、2或3 ; 所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
7.權(quán)利要求1-6任一項的式(I)的化合物，其特征在于R4表示選自以下的基團(tuán):C1-C6-烷基、(CH2) n0R6、C3-C7-環(huán)烷基或任選地被C3-C7-環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
8.權(quán)利要求1-7任一項的式⑴的化合物，其特征在于R4表示C1-C6-烷基，更具體而言為乙基，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
9.權(quán)利要求1-8任一項的式(I)的化合物，其特征在于R5表示選自以下的基團(tuán):氫原子或C1-C6-烷基、所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
10.權(quán)利要求1-9任一項的式(I)的化合物，其特征在于R5表示氫原子、所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
11.權(quán)利要求1-10任一項的式(I)的化合物，其特征在于: -W表示氮原子或CH ； -Y表不C2-C3-亞炔基或任選地取代有表不鹵素原子的R7的1，4-亞苯基； -Z表示鍵、CR1R2 ； -R1表示選自以下的基團(tuán):氫原子X1-C6-烷基、(CH2)nOR6X3-C7-環(huán)烷基、任選地取代有鹵素原子的芳基或者5-或6-元-雜芳基； -R2表示選自以下的基團(tuán):氫原子、C1-C6-烷基或三氟甲基； -R3表不氫原子； _R4表不選自以下的基團(tuán)=C1-C6-烷基、(CH2)nOR6X3-C7-環(huán)烷基或任選地被C3-C7-環(huán)燒基取代的C1-C6-烷基； -R5表不選自以下的基團(tuán):氫原子或C1-C6-烷基； -R6表不選自以下的基團(tuán):氫原子或C1-C6-烷基； -n等于1、2或3 ; 所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
12.權(quán)利要求1-11任一項的式(I)的化合物，其特征在于R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成C3-C7-環(huán)烷基，所述化合物為堿形式或酸加成鹽的形式。
13.權(quán)利要求1的式⑴的化合物，選自: 2-氨基-1-乙基-7-( (3R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)_3_(1H-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-丙基-7-((3R) -3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁 -1-炔基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-7-(3,4- 二羥基-3-甲基-丁 -1-炔基)-1_乙基-3_(1H-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (-3-羥基-3-(吡啶-2-基)_ 丁 -1-炔基)-3-(lH-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮2-氨基-1-乙基-7-[(3R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]_3_ (4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7- (3-羥基-戊-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7-[(3R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]_3_(1H-咪唑-2-基)-1H-喹啉-4-酮 2-氨基-7- (3-氯-4-羥基-苯基)-1-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氛基-1-乙基-7-[3-(2_氣苯基)_3_羥基-丁 _1-炔基]-3_(lH_咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-環(huán)戊基-7- (3-羥基-戊-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-7-(3-羥基-戊-1-炔基)-3-(lH-咪唑-2-基)-1-(3-甲氧基丙基)_1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-7-(3-羥基-戊-1-炔基)-3-(lH-咪唑-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)_1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7-[(1-羥基環(huán)丁基)乙炔基]-3_(1H-咪唑-2-基)-lH-[l，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-3_(1H-咪唑-2-基)-lH-[l，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-3-甲基-丁 -1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-3-苯基-丁 -1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氛基-1-乙基-7-[3-(3_氣苯基)_3_羥基-丁 _1-炔基]-3_(lH_咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-7- (4，4，4-三氟-3-羥基-3-苯基-丁 _1_炔基)_1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基-丁-1-炔基)-1-乙基-3_(1H-咪唑-2-基)-lH-[l，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(噻吩-2-基)丁 -1-炔基]-3-(lH-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-丁 -1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-戊-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-己-1-炔基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-1-乙基-7- (3-羥基-3-苯基-丙-1-炔基)-3- (1H-咪唑-2-基)-1H- [1，8]二氮雜萘-4-酮 2-氨基-7-((3R)-3，4- 二羥基-3-甲基-丁 -1-炔基)_1_ 乙基-3_(1H-咪唑-2-基)-1, 8- 二氮雜萘-4 (IH)-酮 2-氨基-7-((3S)-3，4- 二羥基-3-甲基-丁 -1-炔基)-1-乙基-3_(1H-咪唑-2-基)-1, 8- 二氮雜萘-4 (IH)-酮 2-氨基-1-乙基-7-((3S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(lH-咪唑-2-基)-1，8_ 二氮雜萘-4 (IH)-酮。
14.制備權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(VII)的化合物與通式(XVa)的化合物反應(yīng)， 所述式(VII)為:

15.藥物，其包含權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或它們的混合物。
16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物，或其可藥用鹽，或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或它們的混合物，以及包含至少一種可藥用賦形劑。
17.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物與至少一種治療劑的組合產(chǎn)品，所述治療劑選自: -烷化劑， -嵌合劑， -抗微管劑， -抗有絲分裂物質(zhì)， -抗代謝物， -抗增殖劑， -抗生素， -免疫調(diào)節(jié)劑， -抗炎劑 -激酶抑制劑 -抗血管生成劑， -抗血管劑， -雌性激素和雄性激素。
18.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療牽涉VEGFR-3的疾病的藥物。
19.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療癌癥和轉(zhuǎn)移的藥物。
20.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物:成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波西肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、包括非小細(xì)胞肺癌的肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部癌、或者表達(dá)VEGFR-3或牽涉血管生成或淋巴管生成過程的其它腫瘤。
21.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物:與VEGFR-3相關(guān)的非腫瘤增殖性疾病或病理性血管生成。
22.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療選自以下疾病的藥物:關(guān)節(jié)病、再狹窄、銀屑病、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、腎硬化癥、血栓形成性微血管病綜合征、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植排異、或者牽涉血管發(fā)生或淋巴管發(fā)生過程的眼病。
23.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療以下疾病的藥物:慢性或非慢性炎癥、微生物感染和自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求1-13任一項的式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防和/或治療以下罕見病的藥物:如淋巴管平滑肌增多癥或戈勒姆病。
【文檔編號】A61K31/4709GK103687852SQ201280035801
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月20日
【發(fā)明者】A.布勞恩, O.杜克洛斯, G.拉薩爾, F.洛格, V.馬丁, O.里策勒, A.斯特拉布 申請人:賽諾菲