香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明“香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途”，屬于醫(yī)藥領域。其特征在于，將香菇多糖或香菇多糖的衍生物作為藥效活性成分制備成的抗抑郁癥的藥劑，所述衍生物指香菇多糖與藥學上可接收的鹽、酯或糖所成的甙。該藥物用于治療或預防抑郁癥，具有抗抑郁效果顯著、見效快、副作用小等優(yōu)點，因此是優(yōu)良的抗抑郁癥候選藥物。
【專利說明】香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別是一種以香菇多糖為主要成分的快速抗抑郁癥藥物。【背景技術】
[0002]抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率還在不斷升高。病癥以情感低落、興趣減退、思維遲緩、以及言語與動作減少為特征，重癥抑郁有厭世或自殺的念頭。這類疾病對患者及其家屬造成的痛苦，以及對社會造成的損失，是許多其他疾病所無法比擬的。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的報告，情感障礙目前已成為世界第四大疾患，全球的抑郁癥患者已達3.4億人。目前抑郁癥在中國發(fā)病率大約為4%。中國至少有2600萬人患有抑郁癥，抑郁癥在中國造成的總經(jīng)濟負擔達到622億元人民幣。美國估計有1700萬人患有抑郁癥，300萬人患躁郁癥，每年治療情感障礙的費用高達440億美元(冠心病為430億美元)。在過去對情感障礙研究的40年中，特別引人注目的是其發(fā)病率和死亡率高，據(jù)報道自殺率高達10%以上，中國每年有25萬人自殺，目前主要使用的藥物是五羥色胺再攝取抑制劑等，使用這類藥物起效慢，作用譜窄，副作用大，停藥后易復發(fā)。目前，抗抑郁藥物領域急需起效快，副作用小，更為有效的治療方法。
[0003]目前抗抑郁藥物及其弱點:當前的抗抑郁藥大致可分為三類:即單胺氧化酶抑制齊?、三環(huán)類抗抑郁劑及雜環(huán)類抗抑郁劑?，F(xiàn)有的抗抑郁藥物遠遠不能滿足病人的需求，其不足之處大都是起效慢、抗抑郁譜窄、副作用大、易復發(fā)等?，F(xiàn)有藥物均不夠理想，開發(fā)起效快、抗抑郁譜廣泛、毒副作用較小的新藥，確實是迫在眉睫。開發(fā)起效快、抗抑郁譜廣泛、毒副作用較小的新 藥在這個領域是非常迫切的需要，將帶來巨大的經(jīng)濟回報。
[0004]香菇多糖是從香菇子實體中提取的有效活性成分，香菇多糖中的活性成分是具有分支的β —(I 一 3) — D —葡聚糖，主鏈由β —(I 一 3) —連接的葡萄糖基組成，沿主鏈隨機分布著由β-(1-6)連接的葡萄糖基,呈梳狀結構。香燕多糖的分子式:(C6HltlO5)η,分子量:40~80萬。香菇的主要成分是多糖類和不飽和脂肪酸，經(jīng)熱水提取的香菇多糖可調節(jié)人體內有免疫功能的T細胞活性，香菇多糖對癌細胞有強烈的抑制作用。研究表明香菇的活性多糖成分β _(l-3)-D-葡聚糖對抑制異源的、同源的、甚至是遺傳性的腫瘤都有效。香菇多糖在體內雖無直接殺傷腫瘤細胞作用，但可通過增強機體的免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤活性。在體內能使脾臟和腹腔的NK細胞活性增強，誘生干擾素，其活性與白細胞介素類或干擾素誘導劑有協(xié)同作用。另有證明，在體外可增強脫氧胸腺嘧啶核苷的抗艾滋病毒的活性。香菇多糖在抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤方面的效果已被越來越多的臨床和基礎實驗證實，然而，并未見有學者提及化合物香菇多糖用于治療抑郁癥的報道。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明提供香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途及制備而得的抗抑郁癥藥物。該藥物具有抗抑郁效果顯著、見效快、副作用小等優(yōu)點，技術方案如下:
[0006]香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途，其特征在于，以香菇多糖或香菇多糖的衍生物作為藥效活性成分制備抗抑郁癥的藥劑，所述衍生物指香菇多糖與藥學上可接收的鹽、酯或糖所成的甙。
[0007]所述抗抑郁癥指預防或治療抑郁癥。
[0008]所述藥劑為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0009]一種抗抑郁癥的藥物，其特征在于:其藥效活性成分為香菇多糖或香菇多糖的衍生物，所述香菇多糖的衍生物指香菇多糖與藥學上可接收的鹽、酯或糖所成的甙。
[0010]所述抗抑郁癥指預防或治療抑郁癥。
[0011]藥物的劑型為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0012]所述藥物還包括制藥學上可接受的輔助成分。
[0013]所述藥物還包括有與香菇多糖或其衍生物配合使用時對治療抑郁癥有積極作用的藥物成分。
[0014]所述藥物還包括有使香菇多糖穩(wěn)定性提高的成分。
[0015]上述藥物治療抑郁癥的用途。
[0016]上述藥物治療抑郁癥的方法,其特征在于:給藥劑量為每天0.5mg~1000mg / kg體重，給藥方式為口服、滴注或注射；給藥對象為哺乳動物，所述哺乳動物包括人。 [0017]所述給藥劑量為每天0.5mg-1000mg / 1kg。
[0018]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)香菇多糖對哺乳動物具有顯著的抗抑郁效果。經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物小鼠實驗中，香菇多糖在短時間內(24小時)就迅速具有了明顯的抗抑郁癥效果，且抗抑郁效果可以持續(xù)產(chǎn)生。抑郁癥患者普遍主訴有炎性疼痛癥狀，如頭痛，胃痛，背痛等等。香菇多糖在抗抑郁的同時，還能改善病人的炎性癥狀，同時調節(jié)免疫力殺滅導致炎性癥狀的病毒、細菌和真菌。許多腫瘤疾病患者經(jīng)化療、放療治療后,并發(fā)抑郁癥,香菇多糖可同時起到抗腫瘤和抗抑郁的作用。因此小分子化合物香菇多糖能夠綜合性地改善抑郁癥病人的各種癥狀，包括精神抑郁癥狀、疼痛、炎癥等等。它的抗抑郁效果在動物模型中顯著、快速、并且持久。目前使用的抗抑郁藥物見效很慢，一般需要幾個星期。業(yè)界急需發(fā)展快速見效的抗抑郁藥物。香菇多糖作為一種天然食材的主要成分，能長期被人類服用，它的毒副作用至今未見報道，在試驗過程未見常規(guī)抗抑郁藥物的鎮(zhèn)定、誘發(fā)癲癇、共濟失調等缺點。香菇多糖可以從香菇子實體和培養(yǎng)的香菇菌絲中提取。香菇多糖有成為快速的、高效的、無毒副作用的抗抑郁新藥的潛力。
[0019]本發(fā)明采用的藥物篩選試驗為:小鼠強迫游泳和懸尾試驗，是較為常用的兩種動物行為絕望抑郁癥模型試驗，能較好保證篩選結果的可靠性:
[0020]小鼠強迫游泳試驗已用于很多抗抑郁藥物的篩選試驗。而且大多數(shù)有臨床治療作用的抗抑郁藥也被證實在強迫游泳試驗中能有效地減少不動時間。所謂不動是指“動物在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅露出鼻孔保持呼吸，僅有細小的肢體運動，以保持頭部浮在水面”。在測試前給擬篩選的藥物。由于動物在強迫狀態(tài)下游泳使動物不能逃出惡劣環(huán)境，導致動物行為絕望。此種模型方法簡便，可靠，已廣泛用于抗抑郁藥劑的篩選和評價。
[0021]小鼠懸尾試驗是小鼠在懸尾狀態(tài)下不再掙扎，呈現(xiàn)特有的安靜不動狀態(tài)，抗抑郁藥可明顯縮短不動狀態(tài)的持續(xù)時間。測試時，將小鼠尾部用夾子固定、倒懸。勿使小鼠尾部扭曲折疊。計錄不動時間。不動指標為:“動物除呼吸外所有肢體均不動”。懸尾試驗對各種抗抑郁藥均很敏感，而且避免了游泳試驗中溫度和動物運動功能障礙的干擾，因而在用一些鼠種篩選抗抑郁藥物時，可以有效地驗證和補充強迫游泳實驗的結果。
[0022]本發(fā)明提供的香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途，不限于如圖1所示結構式的香菇多糖在制備抗抑郁癥中的用途，將香菇多糖制備成香菇多糖的鹽、酯或其與糖所成的甙是本領域技術人員所具備的常規(guī)實驗技能，因此本發(fā)明還全球保護香菇多糖的鹽、酯或其與糖所成的甙在制備抗抑郁癥藥物中的用途。制備的藥物的藥物活性成分可以是香菇多糖、香菇多糖的鹽、酯或所述甙的甙；或者藥物活性成分可以是香菇多糖、香菇多糖的鹽、酯和/或所述甙。
[0023]本發(fā)明提供的香菇多糖制備抗抑郁癥藥物的用途，所制備而得的抗抑郁癥藥物，可以基于制藥領域的技術人員的常識而加入不影響藥物藥效的輔助成分，如載體、賦型劑等。由于該藥物通過口服、注射、皮下包埋等方式均可見效，因此，劑型可以是多樣的。
[0024]本發(fā)明提供的抗抑郁癥藥物還可以是混合有其它與香菇多糖或其衍生物配合使用對治療抑郁癥有積極作用的藥物成分。
[0025]由于香菇多糖穩(wěn)定性較差，本領域技術人員可以加入穩(wěn)定劑，只要不影響香菇多糖藥效的發(fā)揮，所得的抗抑郁癥藥物均在本發(fā)明要求保護的范圍內。
[0026]本發(fā)明所提供的抗抑郁癥的藥物，所述抗抑郁癥包括預防和治療兩個階段。
[0027]在專利法允許的范圍內，本發(fā)明還要求保護香菇多糖在抗抑郁癥治療中的用途，在動物模型試驗中達到 抗抑郁治療效果的劑量范圍是每天0.5mg-1000mg/lkg。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1香菇多糖對小鼠懸尾實驗的影響，
[0029]豎坐標:懸尾不動時間(秒)，
[0030]橫坐標:從左到有依次為:香菇多糖對照，香菇多糖低，香菇多糖高，丙咪嗪對照組，丙咪嗪。
[0031]結果:CD1雄性小鼠經(jīng)不同劑量的香菇多糖的腹腔注射九十分鐘后，高劑量組(12.5毫克/公斤)在小鼠懸尾實驗中顯示出抗抑郁的效果?？挂钟粜Ч葌鹘y(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪起效強。
[0032]圖2香菇多糖對小鼠懸尾實驗的影響，
[0033]豎坐標:強迫游泳實驗小鼠不動時間(秒)，
[0034]橫坐標:從左到有依次為:香菇多糖對照，香菇多糖低，香菇多糖高，丙咪嗪對照組,丙咪嗪；
[0035]結果:CD1雄性小鼠經(jīng)不同劑量的香菇多糖的腹腔注射三天后，在小鼠強迫游泳實驗中顯示出抗抑郁的效果。這個抗抑郁效果和傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪相比有更強的趨勢。(每組動物 N=4~8，*t 檢驗 ρ〈0.05, **ρ〈0.01)。
具體實施方案
[0036]實施例1:香菇多糖對動物抑郁模型懸尾實驗的影響。
[0037]動物⑶I種小鼠，雄性，重量25-35克，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證號:SCXK (京)2011-0011。動物分籠飼養(yǎng)，食水自由，飼料由中國科學院遺傳研究所實驗動物中心提供，實驗鼠食用的普通飼料均可。[0038]試驗藥品:
[0039]香菇多糖購自上海撫生實業(yè)有限公司。
[0040]陽性對照鹽酸丙米嗪(Imipramine hydrochloride)為Sigma公司產(chǎn)品，貨號17379，批號 056K1380。
[0041]實驗器材:
[0042]橫桿，膠布，Sumsung Intelli_200m數(shù)碼攝像機(韓國三星公司),JUNSO多功能計時器。
[0043]實驗步驟:
[0044]雄性⑶I小鼠經(jīng)適應性飼養(yǎng)一周，分成5組，每組八只，分別為:
[0045]香菇多糖對照組(生理鹽水，按0.3ml/30g體重注射)；
[0046]香菇多糖低(5mg/kg體重，香菇多糖溶于生理鹽水)劑量組；
[0047]香菇多糖高(12.5mg/kg體重，香菇多糖溶于生理鹽水)劑量組；
[0048]丙咪嗪陽性對照組(15mg/kg體重丙咪嗪,生理鹽水溶解)；
[0049]丙咪嗪對照組(生理鹽水,按0.3ml/30g體重注射)。
[0050]上午10時按設計劑量腹腔注射給藥。注射24小時后開始懸尾實驗。
[0051]小鼠懸尾實驗時`，用膠布將小鼠尾在距尾尖2厘米處粘在一根水平橫桿上，使動物成倒掛狀態(tài)，其頭部離桌面約15厘米。觀察6分鐘，記錄后4分鐘內的累計不動時間。不動指標為:“動物除呼吸外所有肢體均不動?！?br> [0052]統(tǒng)計方法:
[0053]實驗結果用均值土SE表示，兩個樣本平均數(shù)比較用t檢驗。
[0054]結果見圖1。香菇多糖的高劑量組與空白對照組相比，在二十四小時就能明顯縮短小鼠懸尾不動時間。其中低劑量組尚未起效，顯示出了一個劑量反應。結果表明高劑量的香菇多糖在較短的時間內即可起效?？梢詫剐∈笠驈娖葢椅苍斐傻囊钟舭Y狀，香菇多糖的抗抑郁功效有比傳統(tǒng)抗抑郁藥更強的趨勢。
[0055]與空白對照組比較，香菇多糖劑量為5毫克/公斤和12.5毫克/公斤時的不動時間與空白對照組相比由88.81 ±13.41s降低為44.84±10.83s和25.34±6.42 (Ρ〈0.05)，分別縮短了 49.5%和71.5%。低劑量和高劑量的香菇多糖均顯示明顯減低不動時間。和傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪(由110.68±13.06降至68.15±15.04,縮短了 37.8%)相比，高劑量的香菇多糖展示出更強的抗抑郁作用。
[0056]實施例2小鼠強迫游泳實驗
[0057]動物為CDl種小鼠雄性，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證號:SCXK (京)2011-0011。實驗前一周將動物分籠飼養(yǎng)，明暗周期12h/12h，室溫20~22°C ,自由飲食。飼料由中國科學院遺傳研究所實驗動物中心提供。
[0058]實驗藥物:
[0059]香燕多糖(cordycepin)、鹽酸丙米嗪(Imipraminehydrochloride)同實施例1.試驗儀器:
[0060]玻璃圓筒(高20cm，直徑14cm);小鼠開闊箱(直徑30cm，高20cm，底部16等分);溫度計JUNSO多功能計時器。
[0061]藥物準備同懸尾實驗。[0062]香燕多糖母液:香燕多糖溶于生理鹽水100mg/ml。
[0063]實驗步驟:
[0064]動物藥物注射:
[0065]⑶I小鼠，年齡7周，重量25-35克，適應環(huán)境一周后開始實驗。動物隨機分組，共有5組，每組八只動物。每天上午10點開始腹腔注射。
[0066]香菇多糖空白對照組每天腹腔注射生理鹽水，注射量為0.3毫升/30克。
[0067]香菇多糖組給予不同量的香菇多糖，低劑量香菇多糖5mg/kg和高劑量香菇多糖12.5mg/kg。
[0068]傳統(tǒng)抗抑郁藥丙咪嗪陽性對照組，丙咪嗪溶于生理鹽水，注射量按15mg/kg。
[0069]丙咪嗪空白對照組，只注射生理鹽水，注射量為0.3毫升/30克。。
[0070]上述試驗組，每天腹腔注射一次，注射三天后開始強迫游泳實驗。
[0071]強迫游泳實驗:
[0072]將各組⑶I鼠單個垂直地放入有機玻璃圓筒中(40cmX 14cm直徑)，水深15cm，水溫23°C。各給藥組和對照組錄像6分鐘，比較各組小鼠在后4分鐘內的累計不動時間。不動時間判定:小鼠漂浮在水面，不努力爬出圓筒，僅做一些必須保持其頭部在水面的動作。
[0073]統(tǒng)計分析方法:
[0074]分析人按照統(tǒng)一標準分析結果。實驗結果用均值土SE表示，兩個樣本平均數(shù)比較用t檢驗。
[0075]結果表明香菇多糖具有較強的抗抑郁作用。與空白對照組比較，香菇多糖高劑量組和低劑量組小鼠強迫游泳4分鐘內的不動時間顯著縮短，并呈一定的劑量依賴性，香菇多糖劑量為12.5毫克/克時的不動時間與空白對照組相比，由141.63± 13.47s分別降低為 71.49±19.14(Ρ〈0.05)和 67.48±16.75 (Ρ〈0.05)，分別縮短了 49.5% 和 52.4%。
[0076]結果見圖2。和傳統(tǒng)抗抑郁藥丙咪嗪相比，高劑量的香菇多糖的抗抑郁作用有更強的趨勢。
【權利要求】
1.香菇多糖作為抗抑郁癥藥物的用途，其特征在于，以香菇多糖或香菇多糖的衍生物作為藥效活性成分制備成抗抑郁癥的藥劑，所述香菇多糖的衍生物指香菇多糖與藥學上可接收的鹽、酯或糖所成的甙。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，所述抗抑郁癥指預防或治療抑郁癥。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的用途，所述藥劑為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
4.一種快速抗抑郁癥的藥物，其特征在于:其藥效活性成分為香菇多糖和/或香菇多糖的衍生物，所述香菇多糖的衍生物指香菇多糖與藥學上可接收的鹽、酯或糖所成的甙。
5.根據(jù)權利要求4所述的藥物，所述抗抑郁癥指預防或治療抑郁癥。
6.根據(jù)權利要求4所述的藥物，劑型為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
7.根據(jù)權利要求4所述的藥物，還包括制藥學上可接受的輔助成分。
8.根據(jù)權利要求4所述的藥物，所述藥物還包括有與香菇多糖或其衍生物配合使用時對治療抑郁癥有積極作用的藥物成分。
9.根據(jù)權利要求4所述的藥物，還包括有使香菇多糖穩(wěn)定性提高的成分。
10.根據(jù)權利要`求4~9任一所述的藥物，所述抗抑郁癥指預防或治療抑郁癥。
【文檔編號】A61K31/715GK103860578SQ201210549965
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月17日 優(yōu)先權日:2012年12月17日
【發(fā)明者】杜靜 申請人:北京冠瑞金生物科技有限公司