一種基于海藻酸釓的mri顯影栓塞微球的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種基于海藻酸的磁共振(Magnatic?Resonance?Imaging，簡(jiǎn)稱(chēng)MRI)可顯影微膠珠的制備及其在腫瘤動(dòng)脈栓塞治療中的應(yīng)用潛力。它以海藻酸鈉為原料，通過(guò)靜電液滴發(fā)生器形成膠珠，在此基礎(chǔ)上引入鑭系金屬離子如Gd3+作為顯影基團(tuán)，用于MRI成像，從而實(shí)現(xiàn)栓塞治療過(guò)程的可視化。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種基于海藻酸釓的MRI顯影栓塞微球
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可顯影腫瘤栓塞微球的制備，具體說(shuō)是在海藻酸栓塞微球的基礎(chǔ)上，引入MRI可顯影成分，實(shí)現(xiàn)栓塞治療的可視化。
【背景技術(shù)】
[0002]1971 年，F(xiàn)olkman 提出腫瘤新生血管學(xué)說(shuō)(文獻(xiàn) 1:Judah Folkman, N Engl J Med1971; 285:1182-1186)，即腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于新生血管。新生血管不僅為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，也是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的通道和轉(zhuǎn)移灶增生的前提。動(dòng)脈栓塞治療術(shù)即是針對(duì)腫瘤的這一特征，在醫(yī)學(xué)影像手段的導(dǎo)引下將栓塞材料通過(guò)導(dǎo)管選擇性地注入到病變器官的供應(yīng)血管或病變血管內(nèi)，中斷供血，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。在臨床上，與手術(shù)摘除、化學(xué)療法、放射療法等相互配合，針對(duì)腫瘤的情況，起到根治性、姑息性及術(shù)前輔助性治療，是必不可少的腫瘤治療手段之一。
[0003]用于腫瘤治療的栓塞術(shù)有兩種:選擇性動(dòng)脈栓塞術(shù)和化療栓塞術(shù)。其中，化療栓塞術(shù)是將栓塞材料和抗癌藥物治療分子混合注入腫瘤的供血靶動(dòng)脈，既阻止動(dòng)脈供血，實(shí)現(xiàn)栓塞治療，又可以釋放抗癌藥物，實(shí)現(xiàn)化學(xué)治療效果?；熕ㄈ踩煽?，尤其是在肝出血和肝癌方面，是最優(yōu)的治療方法(文獻(xiàn)2:Zupancic et al.European Journal ofPediatricSurgery;1995, 5(2):88-91)。
[0004]臨床上需求的理想栓塞劑，應(yīng)滿(mǎn)足以下要求:無(wú)毒、無(wú)抗原性，具有良好的生物相容性、能迅速按需求閉塞不同口徑不同流量的血管、易經(jīng)導(dǎo)管傳送、易得、易消毒、能控制血管閉塞時(shí)間的長(zhǎng)短。在過(guò)去二三十年間，學(xué)者研究了不同的化療栓塞材料，如明膠海綿(文獻(xiàn) 3: (Matsumoto et al.1986)、膠原(文獻(xiàn) 4: John R.Daniels et al.Cancer Res May
I,198848; 2446)、乙基纖維素(文獻(xiàn) 5:Ku et al.1995)、聚羥基丁酯(文獻(xiàn) 6:A.Ch.Kassabet al.Journal ofBioactiveand Compatible Polyers, July 1999，14(4):291-303)、氰基丙烯酸鹽(文獻(xiàn) 7:Jeffrey S.Poliak, Robert 1.White;Journal of Vascularandlnterventional Radiology, 2001, 12(8):907-913)等，
[0005]海藻酸鈉是從天然藻類(lèi)提取出的多糖高分子，海藻酸鈉由古洛糖醛酸(G)和甘露糖醛酸(M)通過(guò)1，4_糖苷鍵連接并由不同比例的GG、GM、麗片段組成的共聚物(文獻(xiàn)3:Fischer FG, HoppeSeylersZ Physiol Chem.1955; 302 (4 - 6): 186 - 203)。其中，G 單元對(duì)于金屬離子如Ga2+具有良好凝膠性，兩個(gè)G單元與一個(gè)Ca2+離子結(jié)合形成蛋殼結(jié)構(gòu)(文獻(xiàn)8:Smidsred O, Draget K1.Carbohydr Eur.1996; 14:6 - 12),如圖1所示:海藻酸凝膠結(jié)構(gòu)
[0006]海藻酸鈉良好的生物相容性、安全性及生物可降解性(文獻(xiàn)9:Haug A, LarsenB, Smidsred 0.Acta Chem Scand.1963; 17:1466 - 8),使其在栓塞材料研究方面得到了人們廣泛的關(guān)注。如作為子宮肌瘤栓塞(文獻(xiàn)10 =Ravina JH, et al.1995; 346 (8976):671 -2)、原發(fā)性肝癌(文獻(xiàn) 11:J.S.KIM，B.K.KWAK，H.J.SHIM，et al.; JournalofMicroencapsulation, August 2007; 24(5):408 - 419)等。在臨床上，海藻酸鹽微球也已作為成熟的技術(shù)應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、子宮肌瘤、脾臟功能亢進(jìn)等。[0007]臨床治療及現(xiàn)今所報(bào)道的技術(shù)存在的問(wèn)題包括以下幾個(gè)方面:
[0008](I)對(duì)栓塞劑的在體內(nèi)的分布及作用情況沒(méi)有直觀(guān)的檢測(cè)方法。在臨床上，栓塞療法是在醫(yī)學(xué)影像手段的指導(dǎo)下，通過(guò)導(dǎo)管將栓塞材料選擇性的注入到病變器官血管內(nèi)。通常在導(dǎo)入栓塞材料的同時(shí)注入顯影劑如碘化油、碘海醇等，通過(guò)造影劑的顯影，間接顯示栓塞材料的導(dǎo)入及栓塞情況。造影劑與栓塞材料的分離，使得觀(guān)察到的造影劑的結(jié)果并不能真實(shí)反映栓塞材料的作用情況，且游離的造影劑對(duì)身體也會(huì)有一定的毒副作用。
[0009](2)臨床上先栓塞后治療，易引起病情延誤。栓塞后，所導(dǎo)入的造影劑經(jīng)體內(nèi)循環(huán)代謝出人體。栓塞材料在體內(nèi)作用一段時(shí)間后，重新導(dǎo)入造影劑，觀(guān)察栓塞材料的作用情況及治療效果，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定進(jìn)一步的治療方案。治療過(guò)程中，栓塞材料的作用情況并不明確，醫(yī)生只能根據(jù)一定時(shí)間后的檢測(cè)結(jié)果來(lái)確認(rèn)該治療方案是否適合及有效，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案或確定下一步治療計(jì)劃。治療和檢測(cè)的分離，延長(zhǎng)了治療周期，易使患者錯(cuò)過(guò)最佳治療期，延誤病情治療。
[0010]針對(duì)臨床中所存在的上述問(wèn)題，若制備一批具有影像功能的栓塞材料，集栓塞治療與顯影于一體，實(shí)現(xiàn)栓塞治療過(guò)程的可視化，在海藻酸鈣膠珠的基礎(chǔ)上，利用Gd取代Ca，制備具有影像功能的海藻酸釓膠珠，作為癌癥治療過(guò)程中的栓塞劑

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明在已有海藻酸鈣膠珠制備平臺(tái)的基礎(chǔ)上，分別引入Gd3+和Gd-DTPA作為MRI顯影基團(tuán)，制備具有影像功能的海藻酸膠珠，作為新一代可視化栓塞材料。
[0012]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0013]可視化栓塞微膠珠以海藻酸鈉為材料，引入鑭系金屬離子Gd3+、Eu3+或Tb3+，利用靜電液滴發(fā)生器制備出海藻酸釓微膠珠。
[0014]具體為:
[0015]水溶液狀態(tài)下，海藻酸鈉溶液通過(guò)靜電液滴發(fā)生器滴入GdCl3溶液中，在離子移變作用下Gd3+將Na+置換出，與海藻酸鈉G片段鍵合，使得相鄰的海藻酸鈉分子鏈從自然伸展的卷曲狀態(tài)向整齊有序的帶狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，最終形成海藻酸釓三維網(wǎng)狀微膠珠。
[0016]釓為鑭系金屬，原子序數(shù)64，其離子具有7個(gè)不成對(duì)電子，為一順磁性很強(qiáng)的金屬離子，能顯著縮短T1、T2的馳豫時(shí)間，尤以Tl更為明顯，在濃度O~lmmol/L的范圍內(nèi)馳豫時(shí)間呈直線(xiàn)下降，從而影響MRI的信號(hào)強(qiáng)度，可作為MRI造影劑。
[0017]本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0018](I)海藻酸鈉作為栓塞材料已廣泛應(yīng)用于臨床。海藻酸鈉是由α-D-甘露糖醛酸(a -D-Mannuronic Acid, M 單兀)和 β-L-古羅糖醒酸(β-L-Gluluronic Acid, G 單兀)和
M與G混合的序列通過(guò)1-4糖苷鍵交聯(lián)而形成的帶負(fù)電荷的直鏈多糖，結(jié)構(gòu)式如圖所示:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.基于海藻酸的MRI可顯影栓塞微球，其特征在于:以海藻酸鈉為材料，于海藻酸上引入鑭系金屬離子，通過(guò)靜電液滴法形成海藻酸鑭系金屬凝膠珠，作為MRI可視化栓塞劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求所述的MRI可顯影海藻酸栓塞微球，其特征在于:其中鑭系金屬離子為MRI可視化基團(tuán)，在離子移變作用下鑭系金屬離子將Na+置換出，與海藻酸鈉G片段鍵合，使得相鄰的海藻酸鈉分子鏈從自然伸展的卷曲狀態(tài)向整齊有序的帶狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，最終形成海藻酸鑭系金屬三維網(wǎng)狀微膠珠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的MRI可顯影海藻酸栓塞微球中的MRI顯影基團(tuán)，其特征在于:其所述的鑭系金屬離子為Gd3+、Eu3+或Tb3+。
4.一種權(quán)利要求1基于海藻酸的MRI可顯影栓塞微球的制備方法，其特征在于: 將稀土鑭系金屬離子代替海藻酸鈉中的Na+，形成更穩(wěn)定的海藻酸鑭系金屬配合物；具體過(guò)程，將海藻酸鈉溶液，通過(guò)靜電液滴發(fā)生器形成小液滴，小液滴進(jìn)入稀土鑭系金屬離子的氯化物溶液中，在離子移變作用下，稀土鑭系金屬離子將海藻酸鈉中的Na+置換出，形成鑭系金屬的海藻酸凝膠珠，從而制備出具有MRI顯影功能的海藻酸栓塞微球。
5.按照權(quán)利要求4基于海藻酸的MRI可顯影栓塞微球的制備方法，其特征在于: 所述海藻酸鈉與鑭系金屬離子的氯化物摩爾比小于3，海藻酸鈉溶液質(zhì)量體積比范圍為0.01-50% (w/v)，稀土鑭系金屬離子摩爾濃度范圍為1X1(T6-100mol/L。本文示例具體所采用的海藻酸鈉單體與鑭系金屬離子的氯化物摩爾比為0.0075，海藻酸鈉溶液濃度為1.5% (w/v)，稀土鑭系金屬離子的氯化物溶液摩爾濃度為0.lmol/L。
6.一種權(quán)利要求1基`于海藻酸的MRI可顯影栓塞微球的應(yīng)用，其特征在于:基于海藻酸的MRI可顯影栓塞微球可用于栓塞過(guò)程的MRI可視化顯影。
【文檔編號(hào)】A61L31/14GK103861157SQ201210547794
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月17日
【發(fā)明者】馬小軍, 譚明乾, 王艷妨 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所