一種新型1，9-二取代四氫咔啉類衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型1，9-二取代四氫咔啉類衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，對(duì)該系列化合物屬于新化合物。改變1位和9位二個(gè)基團(tuán)的角度、空間距離對(duì)其EP3受體進(jìn)行研究，目前我們開發(fā)出一條新的高效的合成路線去研究它的一系列衍生物，所有的化合物都通過核磁和液質(zhì)進(jìn)行過結(jié)構(gòu)鑒定。此些目標(biāo)化合物在抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、促進(jìn)腎臟部位鈉和水的重吸收、收縮子宮、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、促進(jìn)脂肪組織的脂解及抗心律失常具有重要作用。
【專利說明】—種新型1，9- 二取代四氫咔啉類衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的取代的一種8-溴-9-(2’ -乙酸酯)-1-(苯基)-2，3，4，9_四氫-1H-吡啶并[3，4]吲哚衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，對(duì)其DG-041核心結(jié)構(gòu)略加改造，開發(fā)出高效低毒的自主創(chuàng)新的抗凝血藥物，和其他生物活性篩選，EP3分布最多的是大腦，布及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)機(jī)體的發(fā)熱和痛覺增敏。EP3也廣泛存在于胃、腎和子宮等器官，可以抑制胃酸分泌、促進(jìn)腎臟部位鈉和水的重吸收、收縮子宮、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、促進(jìn)脂肪組織的脂解等。
技術(shù)背景
[0002]吲哚及其相應(yīng)的衍生物，其本身是許多天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的基本單元，主要以各種衍生物的形式存在于許多生物堿中。含有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的芳香雜環(huán)有機(jī)化合物，它是一種重要精細(xì)化工原料，資源非常豐富。其中不少已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料、植物生長(zhǎng)劑等領(lǐng)域。咔啉類化合物及其衍生物具有多種生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抗心律失常等方面。此類化合物來源十分廣泛，其衍生物可以從天然植物中尋找先導(dǎo)化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾而得到，我們發(fā)明的對(duì)DG-041核心結(jié)構(gòu)略加改造的三環(huán)類吲哚，以前也有不少報(bào)道，但是都有大量的問題，我們通過對(duì)I位和9位結(jié)構(gòu)進(jìn)行改，可以解決水溶性問題及位阻和空間結(jié)構(gòu)問題，也可以增加其對(duì)EP3受體的活性。我們通過對(duì)I位和9位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造引入取代基的模式從來沒見文獻(xiàn)和專利報(bào)道；這二個(gè)角度的空間距離的考核對(duì)EP3受體研究也舉足輕重，目前我們開發(fā)出一條新的高效的合成路線對(duì)一系列衍生物的研究具有很重要研究意義。
[0003]本文就是以7-溴苯胺作為起始原料，經(jīng)過環(huán)化、還原，P-S合環(huán)、烷基化、脫保護(hù)、水解等一系列反應(yīng)首次得到`具有潛在生物活性的8-溴-9-(乙酸甲酯)-1-(苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4]吲哚)及衍生物。
[0004]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0005]首先，本發(fā)明提供式⑴化合物
[0006]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。或其藥學(xué)上可接受的溶劑化合物、螯合物，非共價(jià)復(fù)合物或藥物前體，
2.權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物為X為溴，R2選擇為乙酸甲酯，R4為碳酸叔丁酯，R3為苯甲基，3，4_ 二氯苯甲基、3，5_ 二氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4_ 二甲氧基苯甲基、3，5_ 二甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基。
3.權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物為X為溴，R2選擇為乙酸乙酯，R4為碳酸叔丁酯，R3為苯甲基，3，4_ 二氯苯甲基、3，5_ 二氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4_ 二甲氧基苯甲基、3，5_ 二甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基。
4.權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物為為X為溴，R2選擇為乙酸，R4為碳酸叔丁酯，R3為苯甲基，3，4_ 二氯苯甲基、3，5-二氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4_ 二甲氧基苯甲基、3，5_ 二甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基。
5.權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物為為X為溴，R2選擇為乙酸甲酯，R4氫，R3為苯甲基，3，4_ 二氯苯甲基、 3，5-二氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3，4_ 二甲氧基苯甲基、3，5_ 二甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基。
6.權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物為X為溴，R2選擇為乙酸乙酯,R4氫,R3為苯甲基，，3，4_ 二氯苯甲基、3，5-二氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、，3，4_ 二甲氧基苯甲基、3，5_ 二甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基。 權(quán)利要求結(jié)構(gòu)式I所屬的化合物合成路線
7.8-溴-9-(2，-乙酸酯)-1-(苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3,4]吲哚衍生物在制備抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抑制胃酸分泌、促進(jìn)腎臟部位鈉和水的重吸收、收縮子宮、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、促進(jìn)脂肪組織的脂解及抗心律失常藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK103864781SQ201210537185
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月13日
【發(fā)明者】郁彭, 王義乾, 賈海永, 呂蕾, 張曉敏, 邢建波, 呂建, 蘆逵, 孫華 申請(qǐng)人:天津科技大學(xué)