具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一類非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制備 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒活性的一類非核苷S-DABOs類嘧啶酮衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)見通式I，式中各個基團(tuán)的定義如權(quán)利要求書所述。化學(xué)合成出的新化合物采用非核苷類嘧啶酮為母核，在抑制HBV病毒時不易產(chǎn)生耐藥性且由于避開了與機(jī)體底物相競爭的機(jī)制，因此具有相對較小的毒副作用。同時新合成的化合物對HIV和HCV病毒也有一定的抑制作用。通式IR1為H，CH3，F(xiàn)；R2為(p-NO2)C6H5CH2，(p-CN)C6H5CH2，(p-CH3CO)C6H5CH2，(p-CH3OOC)C6H5CH2，(p-NO2)C6H5OCH2CH2，(p-NO2)C6H5CH2CH2，C6H5OCH2CH2CH2，C6H5CH2OCH2，(p-NO2)C6H5CH2CH2CH2，(p-NH2)C6H5CH2CH2CH2，(p-NHAc)C6H5CH2CH2，(p-NHAc)C6H5CH2CH2CH2；R3為H，I。
【專利說明】具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一類非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請涉及具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒活性的一類非核苷S-DABOs類嘧啶酮衍生物，用于治療乙肝的同時對艾滋病和丙肝也有一定的療效。依據(jù)已知的HBV病毒復(fù)制過程及目前臨床上使用抗HBV病毒所用核苷類藥物使用周期長、易產(chǎn)生耐藥性等問題，設(shè)計(jì)并合成了一類具有新結(jié)構(gòu)的分子。與已有的核苷類抗HBV藥物相比，此類化合物采用非核苷類嘧啶酮為母核，避開了與機(jī)體底物相競爭的機(jī)制，降低了其毒副作用，與此同時，此類結(jié)構(gòu)新穎的化合物將會對耐藥問題有所緩解。因此，其作為新一類高活性的HBV抑制劑，為乙肝新藥的研發(fā)提供了備選化合物。同時，研究表明，該類化合物對HIV以及HCV病毒也有一定的活性，尤其對HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性優(yōu)于上市藥物奈韋拉平。
【背景技術(shù)】
[0002]乙型病毒性肝炎，簡稱乙肝(Hepatitis B),是有乙型肝炎病毒(Hepatitis BVirus)引起的以肝臟急慢性病變?yōu)橹鞯目梢砸鹑矶嗥鞴贀p害的一種傳染性疾病。乙肝感染成世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大，其中亞太地區(qū)、非洲及阿拉伯半島、北美洲北部和南美洲東部分為主要流行區(qū)域，尤其以兒童和青壯年為主。乙肝感染與肝硬化、衰竭及原發(fā)性肝癌等疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計(jì)，全球約有20億人曾感染過乙肝病毒，其中約有3.5億人為慢性感染患者，每年約有100萬人死于HBV感染導(dǎo)致的急性或慢性疾病。我國是乙肝高發(fā)國家之一。據(jù)乙型肝炎流行病調(diào)查結(jié)果顯示，我國約有7-8億人感染過乙肝病毒，現(xiàn)有乙肝病毒攜帶者約1.4億人，約占世界感染總?cè)藬?shù)的1/3以上，且年新增乙肝感染者約200萬人。其中慢性乙肝患者將近3000萬，每年死于慢性乙肝相關(guān)疾病 的患者高達(dá)30萬。據(jù)乙肝年報(bào)告的發(fā)病率數(shù)據(jù)仍顯示有顯著上升到趨勢。每年乙肝感染者用于支付的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)500億人民幣。因此，乙型肝炎不僅嚴(yán)重影響現(xiàn)代人的身體健康，而且給社會、家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是我國乃至全世界醫(yī)藥界共同關(guān)注的重要課題。
[0003]目前，美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療乙肝的藥物主要有兩類:免疫調(diào)節(jié)制劑和核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。前者包括α -干擾素和長效干擾素(IFN)，主要通過兩個途徑來控制乙肝病毒復(fù)制:1、直接抑制細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，2、激活體內(nèi)的T細(xì)胞，對感染體內(nèi)的乙肝病毒產(chǎn)生破壞作用。但是，由于IFN的治療效率較低，因此，臨床應(yīng)用受到限制。而核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑則包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替諾夫韋，是目前治療乙肝的主要藥物，其能夠通過和HBV病毒的天然底物dNTP競爭HBV病毒的結(jié)合位點(diǎn)，從而達(dá)到抑制HBV活性而發(fā)揮抗病毒作用。雖然核苷類抗HBV藥物的療效顯著，但由于用藥周期長、毒副反應(yīng)大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用，因此，研發(fā)具有高效低毒，新型的HBV藥物是科學(xué)家面前的一個十分迫切和重要的課題。
[0004]非核苷類抗乙肝病毒藥物由于其高效低毒的特點(diǎn)以成為目前抗HBV藥物的研究熱點(diǎn)，到目前為止已有多中新型的非核苷類化合物表現(xiàn)出了其在抗HBV領(lǐng)域顯著地優(yōu)越性。其多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及新穎的作用機(jī)理都很好的為HBV病人的治療提供了希望。
[0005]而非核苷類化合物由于其結(jié)構(gòu)多樣、高效低毒以及和其它藥物的協(xié)同作用等特性，也一直是抗HIV藥物研究的重要方向，S-DABOs類嘧啶酮衍生物作為非核苷類化合物的典型代表之一，對HIV病毒有著較強(qiáng)的活性且對HCV也有著一定的生物活性作用，是作用于HIV和HCV病毒，殺死或抑制其活性的理想化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]發(fā)明人以非核苷S-DABOs類嘧啶酮為母體化合物，針對HBV的作用機(jī)理以及結(jié)合臨床上已用抗HBV藥物的相關(guān)知識，按照藥物合理設(shè)計(jì)的思想，將結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，根據(jù)取代基的電性效應(yīng)、立體效應(yīng)以及生物電子等排原理等聯(lián)系起來，并體現(xiàn)在一個分子中，設(shè)計(jì)了一類新型非核苷類S-DABOs嘧啶酮衍生物，通過生物活性評估得到了一類活性好，對HBV病毒有抑制作用的新一類HBV抑制劑。同時也發(fā)現(xiàn)該類化合物對HIV病毒以及HCV病毒有著很好的抑制作用。
[0007]利用方便及適合大量制備的化學(xué)方法合成了系列非核苷類S-DABOs嘧啶酮衍生物。這些新設(shè)計(jì)的化合物在保持S-DABOs類化合物基本結(jié)構(gòu)特征的同時,對喃唳環(huán)不同部位進(jìn)行了化學(xué)修飾:(I)在5位引入碘原子，通過形成鹵鍵從而提高其抗病毒活性；(2)適當(dāng)延長2位取代基的鏈長，在鏈中引入氧原子，并且考慮不同取代基對共軛體系以及苯環(huán)電子云密度的影響；(3)在6位苯環(huán)上引入不同取代基，考考察取代基的立體以及電子效應(yīng)對活性的影響。所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物是在保持嘧啶環(huán)的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)修飾，以增加其與病毒之間的相互作用，從而達(dá)到更好的抗病毒活性。
[0008]另一方面，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種通式I類化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用載體或賦形劑。
[0009]本發(fā)明化合物的藥物組合物可采用下面的任意方式施用:口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心內(nèi)室、胸骨內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥方式。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)給藥也可與其它抗病毒藥物聯(lián)合用藥。被治療動物包括哺乳動物、爬行動物、甲殼動物、兩棲類、魚類、家禽類。主要范圍為哺乳動物特別是人。
[0010]當(dāng)口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體可包括填充劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑。填充劑可包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素。潤滑劑包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、滑石粉。崩解劑可包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑。粘合劑可包括但不限于羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、纖維素及其衍生物。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸乳液制劑則是將活性成分與適宜的懸浮劑混合使用，懸浮劑可包括但不限于潤濕劑、絮凝劑、反絮凝劑。任選地，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
[0011]當(dāng)局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼鏡、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，可根據(jù)不同的患面或器官將本發(fā)明的化合物制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下:
[0012]當(dāng)眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用的載體為等滲的具有一定PH的無菌鹽水，其中可加入也可不加入防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。對于眼用，也可將化合物制成膏形式如凡士林膏。
[0013]當(dāng)皮膚局部使用時，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)剀浉唷⑾磩┗蛩苿┬问?，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于:礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于:礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
[0014]本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮或無菌注射溶液。其中，可使用的載體或溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
[0015]另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時間、代謝速度、病癥的嚴(yán)重程度，具體劑量和使用方法由主治醫(yī)師根據(jù)患者的具體病情判斷。
[0016]本發(fā)明的部分化合物可按照以下合成路線制備，通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明，但 并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017]
【權(quán)利要求】
1.通式化合物
其中，R1 為 H，CH3, F ；
2.合成上述化合物的條件及試劑為下列反應(yīng)式所描述的方法(見第3頁)。
3.權(quán)利要求上述化合物作為HBV及HIV和HCV抑制劑的應(yīng)用

【文檔編號】A61P31/20GK103864699SQ201210531716
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月11日
【發(fā)明者】張亮, 付玉紅, 覃華, 王孝偉, 劉俊義 申請人:北京大學(xué)