專利名稱：克林沙星衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類克林沙星新型衍生物，還涉及該類衍生物的制備方法及其在制藥領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
克林沙星(Clinafloxacin，CF)，化學(xué)名為7_(3_氨基_1_吡咯烷基)_1_環(huán)丙基-6-氟-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(結(jié)構(gòu)式如式A所示)，是美國(guó)沃納-蘭博(Warner-Lambert)藥物公司開(kāi)發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥,在國(guó)外已完成三期臨床評(píng)價(jià)，曾經(jīng)由于具有優(yōu)秀的廣譜抗菌活性尤其是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌和肺炎支原體具有高·活性而倍受關(guān)注，但因臨床使用發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的毒性問(wèn)題而停止研發(fā)。此外，克林沙星在制藥方面還存在溶解性差等問(wèn)題。發(fā)明人在前期研究工作中發(fā)現(xiàn)，克林沙星氨基衍生物(結(jié)構(gòu)式如式B所示，中國(guó)專利申請(qǐng)201010523646X)在多種常用溶劑如二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、水中的溶解性較克林沙星明顯增大，同時(shí)部分衍生物幾乎無(wú)明顯急性毒性和光毒性。因此，如何通過(guò)簡(jiǎn)易的結(jié)構(gòu)改造，使克林沙星的衍生物既保持克林沙星的優(yōu)秀廣譜抗菌活性、又同時(shí)降低毒性并提高溶解性，是值得研究的課題。
權(quán)利要求
1.式I所示的氯甲?；肆稚承?br> 2.權(quán)利要求1所述的式I所示的氯甲?；肆稚承堑闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?，向反應(yīng)器中加入克林沙星和氯仿，攪拌均勻后，滴加固體光氣即二(三氯甲基)碳酸酯的氯仿溶液，滴加完畢后，冰浴攪拌反應(yīng)7小時(shí)，再滴加三乙胺，滴加完畢后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，即生成式I所示的氯甲酰化克林沙星；化學(xué)反應(yīng)式如下
3.權(quán)利要求1所述的式I所示的氯甲?；肆稚承窃谥苽淇咕幬镏械挠猛尽?br> 4.式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽，其特征在于，所述飽和脂肪胺基為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、(R) _1_乙基_2_輕基乙胺基、2_輕基乙胺基、N-甲基-N-(2_輕乙基)胺基、N, N-二(2-輕乙基)胺基、環(huán)丙基胺基、環(huán)戊基胺基或環(huán)己基胺基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽，其特征在于，所述五元或六元飽和環(huán)胺基為吡咯烷基或哌啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽，其特征在于，所述五元或六元飽和雜環(huán)胺基為嗎啉基或哌嗪基，所述哌嗪基的其中I個(gè)氮原子上可以有C1-C4烷基或烷氧羰基類氨基保護(hù)基取代，所述C1-C4烷基上可以有羥基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽，其特征在于，所述五元或六元飽和雜環(huán)胺基為嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羥乙基)哌嗪基或4-(叔丁氧羰基)哌嗪基。
9.權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，向反應(yīng)器中加入氯仿、式III所示的胺和碳酸鉀，攪拌O. 5小時(shí)后，加入式I所示的氯甲?；肆稚承?，控溫15-35°C攪拌反應(yīng)，即生成式II所示的克林沙星脲類衍生物；化學(xué)反應(yīng)式如下
10.權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)所述的式II所示的克林沙星脲類衍生物及其可藥用鹽在制備抗菌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I所示的氯甲?；肆稚承?中間體)和式II所示的克林沙星脲類衍生物(終產(chǎn)物)，這些化合物在多種常用溶劑中的溶解度均較克林沙星明顯增大；式I所示化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和沙門(mén)氏菌的抑菌活性與克林沙星接近，對(duì)大腸桿菌的抑菌活性強(qiáng)于克林沙星；式II所示化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和沙門(mén)氏菌的抑菌活性較強(qiáng)，其中部分化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和沙門(mén)氏菌的抑菌活性與克林沙星接近；本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法，操作簡(jiǎn)便、條件溫和、產(chǎn)物后處理簡(jiǎn)單、收率高；這些化合物可用于制備抗菌藥物，在治療細(xì)菌感染方面具有潛在的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102993170SQ20121048341
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者楊大成, 楊艷, 徐興然, 范莉, 陳力, 任正紅 申請(qǐng)人:西南大學(xué)