一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由人參、麥冬、山茱萸、丹參、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、甘松等中藥組成，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥組合物單獨(dú)使用就具有顯著的治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的臨床療效。
【專利說明】一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及到一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用，屬中草藥應(yīng)用領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]竇性心動(dòng)過緩是由于竇房結(jié)功能異?；蛞恍┬耐庖蛩厮碌男穆首兟?，竇房結(jié)功能受損指由竇房結(jié)受損(如炎癥、缺血、中毒或退行性變的損害等)而引起的竇性心動(dòng)過緩。心外病因大多通過神經(jīng)(主要為迷走神經(jīng)興奮)體液機(jī)制經(jīng)心臟外神經(jīng)而起作用或是直接作用于竇房結(jié)而引起竇性心動(dòng)過緩。 [0003]過早搏動(dòng)簡稱早搏。是指異位起搏點(diǎn)發(fā)出的過早沖動(dòng)引起的心臟搏動(dòng)，為最常見的心律失常?？砂l(fā)生在竇性或異位性(如心房顫動(dòng))心律的基礎(chǔ)上?？膳及l(fā)或頻發(fā)，可以不規(guī)則或規(guī)則地在每一個(gè)或每數(shù)個(gè)正常搏動(dòng)后發(fā)生，形成二聯(lián)律或聯(lián)律性過早搏動(dòng)。按起源部位可分為竇性、房性、房室交接處性和室性四種。其中以室性早搏最常見，其次是房性，結(jié)性較少見，竇性罕見。
[0004]早搏可發(fā)生于正常人。但心臟神經(jīng)官能癥與器質(zhì)性心臟病患者更易發(fā)生。情緒激動(dòng)，神經(jīng)緊張，疲勞，消化不良，過度吸煙、飲酒或喝濃茶等均可引起發(fā)作，亦可無明顯誘因，洋地黃、鋇劑、奎尼丁、擬交感神經(jīng)類藥物、氯仿、環(huán)丙烷麻醉藥等毒性作用，缺鉀以及心臟手術(shù)或心導(dǎo)管檢查都可引起。冠心病、晚期二尖瓣病變、心臟病、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、二尖瓣脫垂等常易發(fā)生過早搏動(dòng)。
[0005]過早搏動(dòng)可無癥狀，亦可有心悸或心跳暫停感。頻發(fā)的過早搏動(dòng)可致(因心排血量減少引起)乏力、頭暈等癥狀，原有心臟病者可因此而誘發(fā)或加重心絞痛或心力衰竭。聽診可發(fā)現(xiàn)心律不規(guī)則，早搏后有較長的代償間歇。早搏的第一心音多增強(qiáng)，第二心音多減弱或消失。早搏呈二或三聯(lián)律時(shí)，可聽到每兩或三次心搏后有長間歇。早搏插入兩次正規(guī)心搏間，可表現(xiàn)為三次心搏連續(xù)。脈搏觸診可發(fā)現(xiàn)脈搏間歇。
[0006]房性早搏起源于心房異位提前的心臟搏動(dòng)，非常普遍。房性早搏的發(fā)生率很高，僅次于室性早搏，可見于任何器質(zhì)性心臟病患者，以及異常的神經(jīng)體液狀態(tài)時(shí)此外，心臟正常的健康人也較多見房性早搏，其常無明確誘因，可短時(shí)或長時(shí)間出現(xiàn)。房性早搏主要表現(xiàn)為心悸、心臟“停跳”感期前收縮次數(shù)過多時(shí)自覺“心跳很亂”，可有胸悶心前區(qū)不適頭昏乏力、摸脈有間歇等。也有無癥狀者可能因期前收縮持續(xù)時(shí)間較久，患者已適應(yīng)。
[0007]室性早搏簡稱室早，是臨床上非常常見的心律失常，其發(fā)生人群相當(dāng)廣泛，包括正常健康人群和各種心臟病患者。室性早搏的臨床癥狀有很大的變異性，從無癥狀，輕微心悸不適，到早搏觸發(fā)惡性室性心律失常致暈厥或黑蒙，且其臨床癥狀與預(yù)后并無平行關(guān)系。正常健康人群以及各種不同心臟病患者的室性早搏，其臨床預(yù)后各不相同，部分室性早搏患者的基礎(chǔ)心律是竇性心動(dòng)過緩。竇性心動(dòng)過緩伴室性早搏的患者一方面臨床癥狀比較明顯，另外一方面用藥比較棘手，因此選擇合適的藥物治療室性早搏合并竇性心動(dòng)過緩，控制相應(yīng)的臨床癥狀十分必要。
[0008]竇性心動(dòng)過緩與室性早搏合并存在在臨床上不少見。在西藥四大類抗心律失常藥物中，都有引起心動(dòng)過緩的不良反應(yīng)，且有致心律失常的副作用，在治療竇性心動(dòng)過緩伴室性早搏中受到明顯限制。
[0009]專利ZL02146572.X公開了一種治療冠心病室性早搏的藥物組合物及其制備方法，本專利申請(qǐng)全文引用專利ZL02146572.X所記載的內(nèi)容。該專利未公開該藥物組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏藥物中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用，發(fā)明人在ZL02146572.X的基礎(chǔ)上對(duì)該中藥組合物進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)選，優(yōu)選后的中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:
人參50-150份、麥冬75-150份、山茱萸180-300份、丹參150-300份、炒酸棗仁120-250份、桑寄生120-250份、赤芍50-150份、甘松75-150份、土鱉蟲50-150份、黃連30-60份、南五味子50-120份、龍骨100-200份。
[0011]本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比優(yōu)選為:
人參100份、麥冬120份、山茱萸240份、丹參250份、炒酸棗仁175份、桑寄生175份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松110份、黃連50份、南五味子85份、龍骨150份。
[0012]本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為:
人參50份、麥冬150份、山茱萸180份、丹參300份、炒酸棗仁120份、桑寄生250份、赤芍50份、甘松150份、土鱉蟲50份、黃連60份、南五味子50份、龍骨200份。
[0013]本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為:
人參150份、麥冬75份、山茱萸300份、丹參150份、炒酸棗仁250份、桑寄生120份、赤芍150份、甘松75份、土鱉蟲150份、黃連30份、南五味子120份、龍骨100份。
[0014]本發(fā)明的應(yīng)用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成:
a)人參加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉；
b)南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮成浸膏；
c)土鱉蟲粉碎成細(xì)粉；
d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，濾過，得水提浸
膏；
e)將步驟b)與d)所得浸膏合并，濃縮，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。
[0015]本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如:填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等，填充劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等，粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括:甜味劑及各種香精，防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。
[0016]優(yōu)選的，本發(fā)明膠囊劑的制備方法為:
a)人參加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目粉；
b)五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮回收乙醇，得醇提浸膏；
c)土鱉蟲粉碎成80目粉；
d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水6-9倍量煎煮2次，合并提取液，濾過，得水提浸膏；
e)將步驟b)與d)所得浸膏合并，濃縮，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成80目粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。
[0017]發(fā)明人對(duì)中藥組合物進(jìn)行的優(yōu)選取得了非常好的效果。在療效進(jìn)一步提高的同時(shí)，優(yōu)選后的中藥組合物在制成制劑時(shí)，在藥物的成型性以及穩(wěn)定性方面有了進(jìn)一步的提高，如按照實(shí)施例1的方法制成膠囊時(shí)，膠囊的裝量差異明顯降低，由原來的平均裝量土 10%降低至平均裝量±7.5%，長期穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示有效期由原來的18月延長至24個(gè)月。
[0018]優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用中的早搏為室性早搏或房性早搏，臨床試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)竇性心動(dòng)過緩伴發(fā)的這兩種早搏均有更好的療效。
[0019]本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計(jì)，為10 — 25克/日，可每日服用一次，優(yōu)選分2-4次服用。
[0020]為闡明本發(fā)明中藥組合物治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的活性，用按上述實(shí)施例1方法制得的膠囊(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列臨床試驗(yàn)。
[0021]I資料與方法
1.1 一般資料從2009年6月到2011年12月，河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院共收治竇性心動(dòng)過緩伴早搏患者208例，參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》竇性心動(dòng)過緩診斷標(biāo)準(zhǔn)及2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中藥新藥治療竇性心動(dòng)過緩臨床研究指導(dǎo)原則，選擇門診及住院患者。病例入選條件:患者就診或查房體格檢查時(shí)心率在45~60次/min，24hHolter (動(dòng)態(tài)心電圖)示早搏達(dá)500次以上,最低心率45次/min，長間歇3.0s,竇性心搏〈8萬次，無暈厥及黑朦史。其中男108例，女100例；伴室性早搏患者110例，伴房性早搏患者98例；最大年齡70歲，最小年齡20歲，治療前均有胸悶氣短心悸等癥狀。排除條件:①由洋地黃中毒、電解質(zhì)紊亂引起的早搏。②病態(tài)竇房結(jié)綜合征及II度以上房室傳導(dǎo)阻滯。③危重及多器官衰竭患者并發(fā)的早搏。④持續(xù)性室速和室顫者，合并有快速性房性心律失常(房速、房撲、房顫)負(fù)荷> 5%者。208例患者隨機(jī)分到治療組和對(duì)照組。完成試驗(yàn)患者試驗(yàn)組100例，對(duì)照組108例。各組間年齡、性別、平均病程及臨床癥狀和24hHolter心律失常情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(P>0.05)，具有可比性。
[0022]1.2 方法兩組患者在進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)和試驗(yàn)期間不使用任何抗心律失常藥物和其他影響心室率的中西藥物。由于缺乏特效的中西藥物，采用臨床報(bào)道有效的穩(wěn)心顆粒(山東步長制藥有限公司生產(chǎn))作為對(duì)照藥物，對(duì)照組患者在針對(duì)原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒，I袋/次，3次/天，如必要給予適當(dāng)對(duì)癥治療藥物。治療組患者在針對(duì)原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，劑量一般為2-4粒/次，3次/天，8周為一個(gè)療程。
[0023]1.3觀察指標(biāo)及效果評(píng)價(jià)
參照衛(wèi)生部《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》及1979年中西醫(yī)結(jié)合會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床癥狀改善程度及24h動(dòng)態(tài)心電圖判定。顯效:癥狀顯著改善，24hHolter檢查早搏減少大于90%。有效:癥狀有所改善，24hHolter檢查早搏減少大于50%。無效:癥狀無好轉(zhuǎn),24hHolter檢查早搏減少小于50%或增加。 [0024]心動(dòng)過緩療效判定標(biāo)準(zhǔn):顯效:24h平均心率或最低心率或視訪心率提高> 10次/min。有效:24h平均心率或最低心率或視訪心率提高> 5次/min。無效:24h平均心率或最低心率或視訪心率提高< 5次/min。
[0025]1.4統(tǒng)計(jì)分析
用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)量資料將采用MeaniSD進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ^ 0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后的變化采用X2檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。
[0026]2 結(jié)果
2.1臨床癥狀的改善
兩組對(duì)于臨床癥狀的改善效果的結(jié)果見表1，由表1可見，治療組臨床癥狀改善的有效率為96.0%，對(duì)照組有效率為76.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P〈0.01)。
[0027]表1兩組治療前后癥狀改善比較
【權(quán)利要求】
1.一種中藥組合物在制備治療竇性心動(dòng)過緩伴早搏的藥物中的應(yīng)用，其特征在于該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成: 人參50-150份、麥冬75-150份、山茱萸180-300份、丹參150-300份、炒酸棗仁120-250份、桑寄生120-250份、赤芍50-150份、甘松75-150份、土鱉蟲50-150份、黃連30-60份、南五味子50-120份、龍骨100-200份。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成: 人參100份、麥冬120份、山茱萸240份、丹參250份、炒酸棗仁175份、桑寄生175份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松110份、黃連50份、南五味子85份、龍骨150份。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成: 人參50份、麥冬150份、山茱萸180份、丹參300份、炒酸棗仁120份、桑寄生250份、赤芍50份、甘松150份、土鱉蟲50份、黃連60份、南五味子50份、龍骨200份。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成: 人參150份、麥冬75份、山茱萸300份、丹參150份、炒酸棗仁250份、桑寄生120份、赤芍150份、甘松75份、土鱉蟲150份、黃連30份、南五味子120份、龍骨100份。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成: a)人參加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉； b)南五味子、山茱萸、丹參 、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮成浸膏； c)土鱉蟲粉碎成細(xì)粉； d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，濾過，得水提浸膏； e)將步驟b)與d)所得浸膏合并，濃縮，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液制劑中的一種。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于該中藥組合物膠囊劑是由以下步驟制成的: a)人參加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目粉； b)五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濃縮回收乙醇，得醇提浸膏； c)土鱉蟲粉碎成80目粉； d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水6-9倍量煎煮2次，合并提取液，濾過，得水提浸膏； e)將步驟b)與d)所得浸膏合并，濃縮，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成80目粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。
8.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述早搏為室性早搏或房性早搏。
【文檔編號(hào)】A61K36/8968GK103623206SQ201210301865
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月23日
【發(fā)明者】安軍永, 韓碩龍, 李向軍, 魏聰, 王猛, 李云鵬, 王永, 王超, 秦?cái)n, 常美玲, 薛彥朝 申請(qǐng)人:石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司