專利名稱：臨時性管腔內(nèi)支架及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有射線不透性的可生物降解的聚合物支架及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
支架是內(nèi)膜修復(fù)性植入物，通常為管狀，典型地具有開放的或格子狀的管狀結(jié)構(gòu)，該管狀結(jié)構(gòu)是可擴張的能夠插入到解剖內(nèi)腔中以對內(nèi)腔提供機械支持，并在所述內(nèi)腔內(nèi)維持或重建流動通道。例如，已知支架可用于血管(如主動脈、頸動脈、冠狀動脈或動脈)以治療動脈阻塞或動脈瘤。此外，已知支架可以用于維持體腔或血管以及除血管以外的其它通路的開放性，這些支架包括膽管支架、尿道支架等等。例如，在血管成形術(shù)過程中血管內(nèi)支架可以插入到血管中，并可以被設(shè)計成能夠防止由血管形成術(shù)過程引發(fā)的衰弱的或損傷的血管的早期萎縮。血管內(nèi)支架的插入在當受損血管壁的愈合經(jīng)歷數(shù)月的期間中顯示出能夠減少不良的血管重塑。在愈合過程中，由血管形成術(shù)和支架植入物的損傷引起的炎癥經(jīng)常引發(fā)平滑肌細胞的增殖和在支架中的再生長，由此使流通通道局部性地閉合，從而降低了或抵消了血管形成術(shù)/支架操作的有益效果。這種過程被稱作再狹窄。由于支架表面的血栓形成屬性，甚至在使用生物相容性材料來制備支架時，血塊也可以在新植入的支架內(nèi)形成。在血管形成術(shù)操作本身或即刻的后操作期間由于向血液循環(huán)中注入強力的抗血小板藥物的當前實踐而未形成較大血塊的情況下，至少在支架表面的微觀水平始終還存在一些血栓癥，這些血栓癥在由在所述支架的表面設(shè)置生物相容性的基質(zhì)(平滑肌細胞可以移動到支架表面上和增殖)引發(fā)的再狹窄的早期階段中起到重要的作用。所述支架可以是永久性和或臨時性的。由生物可降解的材料制成的臨時性支架是有益的，特別是在期望在最初植入支架的位置處或該位置附近植入后續(xù)支架的再發(fā)性血管狹窄的情況下，或者是僅僅需要能夠抵抗可引發(fā)體腔阻塞的術(shù)后腫脹的臨時性支架時，例如，前列腺手術(shù)后的尿道阻塞。生物可吸收的/生物可降解的/生物可蝕解的支架典型地由生物相容性的以及能夠通過生物方法降解掉的合成聚合物制成。生物可降解的支架是已知的，其中，聚合物材料的外表面或者甚至全部主體是多孔結(jié)構(gòu)。例如，與本發(fā)明屬于同一申請人(美國)的PCT公布NO. WO 99/07308公開了這樣的支架，該專利的全文在以一并引入作為參考。還已知含有APIs (活性藥物組分)的支架，這種支架通常用于降低或消除血栓癥或再狹窄。這種APIs通常分散在或溶解在持久性的或生物可降解的聚合物基質(zhì)中，這種聚合物基質(zhì)用于對絲體表面(filament surface)的至少一部分進行包覆。在植入后，所述API從聚合物基質(zhì)中擴散出來并優(yōu)先進入周邊的組織。已經(jīng)提出了聲稱能夠從血管內(nèi)支架中釋放出來的多種特異性地抑制平滑肌細胞增殖從而抑制再狹窄的試劑。雷帕霉素(西羅莫司)，一種報道用于抑制平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞生長的免疫抑制劑，當從包覆在支架上的聚合物中釋放出時顯示出抗再狹窄的作用(例如，參見美國專利 Nos. 5，288，711 和 6，153，252)。此外，PCT 公布 No. WO 97/35575 和WO 2003/090684公開了大環(huán)三烯(macrocyclic triene)免疫抑制化合物依維莫司及相關(guān)化合物，提出將它們用于治療再狹窄。美國專利No. 6，159，488公開了喹唑酮衍生物的應(yīng)用；美國專利No. 6，171，609和美國專利No. 5，716，981公開了紫杉醇(泰素)的應(yīng)用。美國專利No. 5，288，711公開了肝磷脂和雷帕霉素的應(yīng)用。美國專利No. 5，733，327公開了具有抗炎性能的膜穩(wěn)定劑曲尼司特。如美國專利No. 6，231，600中描述的，可以將聚合物與治療性物質(zhì)的混合物包覆在支架的表面，然后使用聚合物的第二涂層對所述支架進行包覆。第一涂層可以含有已混合有治療性物質(zhì)的聚合物，所述第二涂層可以含有已混合有肝磷脂的聚合物。在美國專利No. 6，939，376中，Shulze等公開了用于抑制再狹窄的支架，該支架是由支架主體和能夠釋放生物可降解的藥物的涂層組成，所述能夠釋放生物可降解的藥物的涂層含有聚(D，L-丙交酯)聚合物和免疫抑制劑化合物，該免疫抑制劑化合物隨著時間 在受損的血管位置被洗脫。美國專利No. 6，808536公開了雷帕霉素或它的類似物以下述方式從血管內(nèi)支架中被局部地釋放或直接從位于支架主體的小微孔或通道中釋放出來；或混合于或者結(jié)合于施覆在支架上、尺寸小于支架支桿的凹槽或通道上的聚合物涂層。此外，美國專利No. 6，904，658包括了關(guān)于可以存有并洗提出治療性藥物的多孔的鍍層的應(yīng)用的參考。很難想象出非金屬的聚合物系的支架，因為它們是射線可透性的。由于最理想的支架安置需要實時顯像，以允許心臟病學家在體內(nèi)跟蹤所述支架，因此，需要增加非金屬的聚合物系的支架的射線不透性。含碘造影劑是一種常用類型的靜脈內(nèi)X射線染料，該染料含有在X射線操作過程中能夠增強血管結(jié)構(gòu)的可視性的碘?，F(xiàn)有支架的幾何形狀的變化很大。聚合物管狀支架的坯料通常被注射成型或被擠出，然后通過模具切割、機械加工、或激光切割得到期望的幾何形狀或鏤空狀(openwork)。選擇性地，將一個或多個金屬板或聚合物板進行輥壓可以形成管狀的金屬支架或聚合物支架的坯料。所述支架還可以由擠出的聚合物絲狀體組成，所述絲狀體編織成織樣結(jié)構(gòu)(參見美國專利No. 6，368，346)。為了獲得網(wǎng)狀的或鏤空性質(zhì)的支架主體，所述支架通常包括徑向可擴張的管狀元件或“帶”，它們通常具有Z字形(zigzag)或正弦曲線狀(sinusoidal)的結(jié)構(gòu)，并且通過典型地通常在縱向方向上運動的連接元件或“銜接物”彼此互連在一起。Steinke (美國專利6，623，521)公開了一種可降解的鎖定支架(Iockingstent)。該支架是由平板塊狀的(flat sheet)或板塊狀的(sheets)金屬或塑料制成，并且負載有滑動的和鎖定的徑向元件或支桿(struts)。所述徑向元件可以負載有允許該徑向元件單向滑動的棘輪裝置(ratcheting mechanism)。美國專利6，022，371 (Killion)公開了一種具有整體式形成的鎖定臂的連續(xù)外圍的管狀支架，所述鎖定臂將支架選擇性地鎖定在期望的直徑上。美國專利6，540，777 (Stenzel)公開了一種支架，該支架包括多個互連的單元(cell)，它們中的至少一個是具有可以互相鎖定的第一和第二鎖定部件的可鎖定單元。還公開了一種包括多個互連的帶的支架，所述多個互連的帶具有鉗狀鎖定部件，該鉗狀鎖定部件延伸向臨近的具有舌狀鎖定部件的帶。美國專利6，156，062 (McGuinness)公開了一種支架，該支架包括條狀材料，該條狀材料在其一側(cè)邊緣上具有凹槽且在另一側(cè)邊緣上具有舌狀物，以維持螺旋狀的結(jié)構(gòu)。但并沒有公開鎖定裝置。申請序列號為No. U. S. 2004/0249442A1 (Fleming)公開了一種支架，該支架包括具有封閉和開啟構(gòu)型的格狀結(jié)構(gòu)(lattice)。該格狀結(jié)構(gòu)由環(huán)箍或支桿組成，當由封閉構(gòu)型向開啟構(gòu)型轉(zhuǎn)移時，所述環(huán)箍或支桿彼此互相鎖定，并且所述環(huán)箍通過支桿上的齒的方式彼此互相鎖定。美國專利No. 6，368，346 (Jadhav)公開了一種生物相容的且生物可降解的支架，該支架由混合的聚合物制成。美國專利No. 5，441，515 (Khosravi)公開了一種棘輪支架，該支架包括具有互鎖 在一起的重疊邊緣的柱狀板塊。所述支架是生物可降解的并且可以釋放出藥物。美國專利No. 5，817，328和美國專利No. 6，419，945公開了一種用于骨修復(fù)的緩式可吸收的體內(nèi)固定用聚合物設(shè)備。美國專利No. 6，932，930公開了一種增強用于支架的合成聚合物的方法。與傳統(tǒng)的金屬支架不同，生物可降解的支架具有負載大量的多種APIs的能力，并且可以作為臨時性的埋植物。然而，生物可降解的支架具有以下典型的缺點缺乏機械強度和/或具有不希望的物理/機械的彈性聚合物的反沖作用。此外，這種支架的降解時間是不可控的，主要取決于所用聚合物樹脂的分子量。本發(fā)明的支架和方法提供了調(diào)節(jié)聚合物降解速率的方法和/或增強用于生物可降解支架的制備的聚合物管或纖維的機械強度的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的支架優(yōu)選具有以下特征中的至少一種(1)具有與傳統(tǒng)的金屬支架的機械功能相似的全聚合物結(jié)構(gòu)；(2)具有能夠被定制為符合各種需要的伸展率的可擴張性；
(3)可以在體溫下以較低膨脹壓力展開(3atm) ； (4)為臨時性的且完全生物可降解的植入物；(5)具有可調(diào)節(jié)的降解速率，這是由于能夠加速水解作用的生物相容性緩沖物的作用；
(6)可以作為局部的藥物或基因釋放裝置；(7)可以作為局部的放射性治療裝置；以及(8)可以包括具有多種功能的纖維(機械支撐、快速藥物釋放、長期的藥物釋放等等)，從而使多種治療選擇成為可能(包括使用單支架及使用單支架的植入操作的多重功能)。可供選擇的實施方式優(yōu)選具有以下特征中的至少一種(1)具有與傳統(tǒng)的金屬支架的機械功能相似的全聚合物結(jié)構(gòu)；(2)具有能夠被定制為符合各種需要的伸展率的可擴張性；(3)可以在體溫下以較低膨脹壓力展開(3atm) ； (4)為臨時性的且完全生物可降解的植入物；(5)具有可調(diào)節(jié)的降解速率，這是由于能夠加速水解作用的生物相容性緩沖物的作用；(6)可以作為局部的藥物或基因釋放裝置；(7)可以作為局部的放射性治療裝置；(8)具有增強的機械強度，該機械強度是通過浸涂(dip-coating)和縮口(necking)方法形成的；(9)在低溫下形成，該溫度低于所述聚合物的熔點溫度并且高于所述聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度；以及(10)可以包括具有多種功能的纖維(機械支撐、快速藥物釋放、長期的藥物釋放等等)，從而使多種治療選擇成為可能(包括使用單支架及使用單支架的植入操作的多重功能)。可供選擇的實施方式優(yōu)選具有以下特征中的至少一種(1)具有與傳統(tǒng)的金屬支架的機械功能相似的全聚合物結(jié)構(gòu)；(2)具有能夠被定制為符合各種需要的伸展率的可擴張性；(3)可以在體溫下以較低膨脹壓力展開(3atm) ； (4)為臨時性的且完全生物可降解的植入物；(5)具有可調(diào)節(jié)的降解速率，這是由于能夠加速水解作用的生物相容性緩沖物的作用；(6)可以作為局部的藥物或基因釋放裝置；(7)可以作為局部的放射性治療裝置；(8)可以包括用于增加能見度的臨時性的含碘造影劑；以及(9)可以包括具有多種功能的纖維(機械支撐、快速藥物釋放、長期的藥物釋放等等)，從而使多種治療選 擇成為可能(包括使用單支架及使用單支架的植入操作的多重功能)。一方面，所述支架是臨時性的植入物。這種臨時性的植入物使對血管壁的應(yīng)力減小，其中，并不是必要地特別對年輕人群和易感患者(如糖尿病患者)進行后續(xù)的介入。另一方面，所述支架具有釋放裝載于支架主體中的和/或包覆在聚合物表面的治療劑的能力。另一方面，本發(fā)明的支架能夠通過對所述聚合物組合物、聚合物的分子量、纖維束的直徑以及操作條件進行選擇，而用于多種應(yīng)用并且能夠控制所述支架的降解，由此來控制降解速率、藥物的釋放速率和機械支撐的周期。另一方面，本發(fā)明的支架具有改善的射線不透性，在使得介入操作過程中允許可見地對支架進行示蹤。通過以下優(yōu)選實施方式的詳細的說明并結(jié)合附圖，本發(fā)明的這些及其它方面和優(yōu)點對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的，其中在多個視圖中相同的編號表示相應(yīng)的部分。


圖I為擴張的纖維支架的三維結(jié)構(gòu)的透視圖；圖2為圖I所示的纖維支架的側(cè)視圖的透視圖；圖3為圖I所示的纖維支架的橫截面的側(cè)視圖；圖4為圖I所示的纖維支架的放大了的橫截面視圖；圖5為制備管支架的方法的平面示意圖；圖6為擴張的管支架的三維結(jié)構(gòu)的透視圖，所述管支架在面向冠形的谷底(crownvalleys)的方向具有環(huán)狀的約束裝置(restraint mechanism)；圖7為圖6所示管支架的側(cè)面圖；圖8為顯示了圖6所示的管支架的放大的平面圖；圖9為管支架的掃描圖像，該管支架在卷曲在囊體導管上；圖10為處于擴張狀態(tài)的管支架的掃描圖像；圖11為具有軸向鎖定設(shè)計的支架的平面圖；圖12為柱狀圖，該柱狀圖中對在水中預(yù)浸潰O個月和5個月時純聚丙交酯(PLLA)管(■)的和含有PLLA的磷酸鹽管(口)的擠壓拉伸(cm(N))的平均負載檢測到的擠壓拉伸進行了比較；
圖13為PLLA支架(#1)、由含26重量％的碘海醇的PLLA形成的支架(#2)、由含50重量％的碘海醇的PLLA形成的支架(#3)和包覆有碘海醇的PLLA支架(#4)與導引導管的X射線圖像；圖14顯示了 PLLA支架(#1和#4)的X射線圖像、包覆有碘海醇和BA9-PLLA的支架在水中浸潰2分鐘后(#2)和在水中浸潰30秒后(#3)和導引導管的X射線圖像。
具體實施例方式I、定義除非另有說明，以下術(shù)語具有在此給出的定義?！耙种圃侏M窄”是指減少血管“過度拉伸”傷害后觀察到的再狹窄程度，如通過植入支架后所選時間(例如，1-6個月)減少的血管狹窄的平均百分比來判斷。“射線不透性”是指具有以下特性的材料能夠防止電磁輻射的通過以使該材料在 X-射線下能夠熒光顯示的材料。II、支架A.材料本發(fā)明的支架由一種或多種聚合物或共聚物形成。在一種實施方式中，如以下的進一步描述，支架主體由多個通過絲連接的管狀構(gòu)件形成。所述支架的主體可以由可生物降解的(包括但不限制于生物可再吸收的(resorbable)、生物可吸收的(bioabsorbable)或生物可蝕解的(bioerodible))生物相容性聚合物形成。多種天然的、合成的、以及生物合成的聚合物均是生物可降解的。通常，多種聚合物中，含有例如如酐鍵、酯鍵或酰胺鍵的化學鍵的聚合物骨架均是生物可降解的(WWW. sigmaaldrich. com)。降解的機制通常是對這些鍵進行水解或酶切，從而導致聚合物骨架的斷裂。聚合物的生物蝕解通常是通過將至少部分非水溶性的聚合物轉(zhuǎn)換成至少部分水溶性的聚合物來起作用的。當所述聚合物與治療劑混合在一起時，隨著圍繞在藥物周圍的聚合物被蝕解，從而釋放出藥物。在一些實施方式中，所述支架是由生物可降解的聚合物形成的?？梢酝ㄟ^一些因素來控制生物可降解的速率，包括但不限制于結(jié)晶的程度、材料的分子量、以及通過溶解途徑來減緩pH在降解位置的改變和加速水解的生物相容性緩沖物的使用。在一些實施方式中，所述聚合物支架釋放出一種或多種治療劑，該治療劑能夠以期望的順序和期望的速率釋放出來。生物可降解材料的應(yīng)用能夠允許所述支架在組織中被降解和再吸收，和/或被細胞所吸收。如下所述，這種材料包括但不限制于線性脂肪族聚酯與乙交酯族的聚合體。用于本發(fā)明支架的實施方式的其它材料包括生物相容性聚合物，例如，選自聚乙烯、聚酯和聚丙烯族的類型；以及塑料，例如選自線性脂肪族聚酯族的聚合物。示例性的聚合物包括但不限制于 聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚己酸內(nèi)酯、以及它們的相關(guān)共聚物；可降解聚合物，如聚原酸酯、聚酐、聚二惡燒酮(polydioxanone)以及聚輕基丁酯(polyhydroxybutyrate)；或它們的組合。代表性的生物相容的可吸收聚合物包括聚(乳酸)(簡寫為PLA)、聚(L-乳酸)、聚(D, L-乳酸)、聚乙醇酸(PGA)、D-乳酸-乙醇酸共聚物(poly (D-lactic-co-glycolicacid))、L_乳酸-乙醇酸共聚物、D，L-乳酸-乙醇酸共聚物、聚(ε -己內(nèi)酯)、聚(戊內(nèi)酯)、聚(輕基丁酯)(polyhydroxybutyrate)、聚二惡燒酮、聚(輕基丁酸酯)(poly (hydroxylbutyrate))、聚(輕基戍酸酯)(poly (hydrovalerate))等，其中包括共聚物，例如，丙交酯乙交酯共聚物(polyglactin)(乳酸與乙醇酸的共聚物(PGA-PLA))、聚甘醇碳酸(polyglyconate)(三亞甲基碳酸酯(trimethylene cargonate)與乙交酯的共聚物)、聚乙醇酸與ε -己內(nèi)酯的共聚物、聚(乳酸)與ε -己內(nèi)酯的共聚物、聚(乳酸)-聚(乙二醇)嵌段共聚物、以及聚(環(huán)氧乙烷)_聚(對苯二甲酸丁二醇酯)、乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物、聚(ε-己內(nèi)酯共聚物)、聚(L-乳酸共聚物)等等?？梢岳斫獾氖?，生物可降解的支架可以由單聚物或共聚物(例如，美國專利No. 5，670，161中描述的L-乳酸和ε -己內(nèi)酯的共聚物，或美國專利No. 5，085，629中描述的L-丙交酯、乙交酯和ε-己內(nèi)酯的三聚物)制成。生物可降解的支架還可以由例如在美國專利No. 6，368，346中描述的混合均聚物制成，包括具有與上述共聚物相似的組合物的摻混物。均聚物、混合聚合物以及共聚物可以具有不同的特性(包括對水解作用具有不同的敏感性)，因此，在期望更快吸收或更慢吸收的環(huán)境下可以優(yōu)選使用它們。所述聚合物支架的其它顯著的優(yōu)點在于它們更適合于MRI (核磁共振)成像，這是因為所述聚合物是非鐵磁體材料的。這種性質(zhì)使聚合物在成像過程中很少引起信號損失， 并能夠維持血管內(nèi)腔的可視性。此外，可以以非侵入的方式進行隨后的分析。如美國專利No. 6，368，356中所描述的，所述支架還可以包括在支架形成前加入聚合物中的無毒的射線不透性標記物(例如，硫酸鋇或三氧化鉍)，以提高所述支架的輻射不透性。在優(yōu)選實施方式中，所述支架包覆有一層或多層射線不透性的無毒的且水溶性的含碘造影劑，所述含碘造影劑的分子量約為I毫克(+/-20% )且厚度約為0. 5-5微米。在一種實施方式中，所述射線不透性層較薄且為臨時性從而可被生物吸收。優(yōu)選情況下，所述含碘造影劑是水溶性的用以被身體組織快速吸收。典型地，所述造影劑介質(zhì)還具有較低的滲透壓以降低張力、化學毒性、超敏性、以及其它潛在的副作用。應(yīng)該理解的是，可以在同一層中或分別在不同的層中使用造影劑的組合。還應(yīng)該理解的是，所述支架聚合物中可以包括一種或多種造影劑，并且所述支架上可以包覆有一種或多種不同的或相同的造影劑。選擇性地，所述造影劑可以為疏水性的。輸水性的造影劑介質(zhì)可以用于需要較低的降解率或排泄率的應(yīng)用中。授予Kitaguchi的美國專利7008614中公開了這樣的例子。目前的支架具有內(nèi)含的重金屬涂層以提供輻射不透性。然而，一旦所述生物可降解的支架被組織吸收后，這些涂層并不會消失。本發(fā)明的射線不透性涂層形成的具有臨時性射線不透性的生物可降解支架不會向人體內(nèi)引入永久性的有害材料。在一種實施方式中，在約2-3分鐘后，僅很少或沒有射線不透性材料殘留在組織中?？梢杂糜谙蛏锟山到獾闹Ъ芴峁┥渚€不透性的造影劑包括但不限制于碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘普羅胺(iopromide)、以及碘克沙醇(iodixanol)。這些制劑的分子結(jié)構(gòu)既為患者提供了舒適性又為心臟病專家提供了需要的可視性。通常，由親水區(qū)域掩蓋的疏水區(qū)域組成的化學結(jié)構(gòu)能夠增加水溶性并降低其與血液或其它血管組分的結(jié)合。優(yōu)選的造影劑為碘海醇(iohexol)。所選的射線不透性化合物可以直接包覆在聚合物支架上、內(nèi)含在聚合物涂層中、浸潰在所述支架的結(jié)構(gòu)中、夾在所述支架與另外的涂層之間、或者以上這些技術(shù)的任意的結(jié)合。優(yōu)選情況下，所選的射線不透性化合物被摻入到生物可降解的聚合物中。
當所述造影劑包覆在支架上時，所述造影劑可以被配制為位于溶劑(例如，如實施例3所描述的甲醇系溶劑)中的溶液劑型。然后，通過任何合適的方法(例如噴霧法)將所述溶液包覆在支架上。使所述溶劑揮發(fā)以在所述支架的至少部分上形成射線不透性材料的薄層。在優(yōu)選實施方式中，近腔支架(abluminal stent)的表面被完全覆蓋。所得到的支架在典型的顯影技術(shù)下是射線不透性的。如圖13(#4)所示，包覆有碘海醇的支架是成像可視的。所述支架的實施方式還可以任選地包括將所述射線不透性的化合物與所述生物可降解的聚合物結(jié)合在一起的方法?？梢酝ㄟ^以下方法來施覆造影劑介質(zhì)的涂層噴涂(spray coating)、浸涂(dip-coating)、共擠出法(co-extrusion)、塑壓成型(compressmolding)、電鍍(electroplating)、涂抹(painting)、等離子體氣相沉積 (plasma vapordeposition)、灘身寸(sputtering)、蒸發(fā)(evaporation)、離子注入(ion implantation)、或使用流化床。在優(yōu)選實施方式中，所述支架的聚合物骨架浸有造影劑，隨后使用前述方法之一在支架頂部施覆藥物。如實施例5所描述的，所述造影劑懸浮在具有所述聚合物的溶液中直至期望的最終重量。如圖13(#2和#3)所示，經(jīng)浸潰的支架的射線不透性表現(xiàn)出隨著造影劑的重量百分比的增加而增加。在一種替換性實施方式中，所述臨時性的含碘造影劑被夾在位于支架骨架上的藥物與位于近腔表面上的薄層聚合物(PLLA或其它生物可降解的聚合物)之間。在實施例4中描述的示例性方法中，所述聚合物支架首先包覆有造影劑。隨后使所述支架包覆上治療劑或者位于聚合物涂層中的治療劑。在示例性的實施方式中，使用碘海醇(一種含碘造影劑)作為射線不透性材料。如實施例5所示，碘海醇摻入在聚(L-乳酸)(簡寫為PLLA)聚合物中并包覆在支架上。這些支架在暴露在水中30秒和2分鐘后仍然保留有射線不透性。B.活性藥物組分本發(fā)明的支架還可以用于釋放一種或多種APIs。為了使對宿主細胞的響應(yīng)具有期望的效果，這些制劑可以以期望的順序以及可控的時機從所述支架中釋放出。多種APIs可以與所述聚合物溶液以所期望的重量百分比0. 1-55重量％混合在一起。本發(fā)明的支架的制備不需要用于聚合物擠出法的極端加熱，由此減少了任何對溫度敏感的治療劑發(fā)生熱失活的可能性。在一種實施方式中，所述生物可降解的聚合物與一種或多種不同的APIs或治療劑混合在一起。在其它的實施方式中，APIs可以單獨地或者與混合在支架聚合物中的其它APIs —起地沉積在纖維的表面或者沉積在中空纖維的內(nèi)腔中。應(yīng)該理解的是，通過在紡造纖維時或組裝支架時添加熒光的不透性制劑，引入有管腔(luminal)支架的狀態(tài)可以通過常規(guī)的熒光設(shè)備而觀察到。用于本發(fā)明支架的治療劑的非限制性例子包括抗再狹窄藥物、抗增殖藥物、免疫抑制化合物、抗血栓形成藥物、抗纖維化/纖維蛋白溶解作用化合物、以及細胞毒素化合物。在優(yōu)選的實施方式中，所述治療劑為抗再狹窄藥物；抗增殖藥物，如雷帕霉素(西羅莫司)(rapamycin(sirolitrius))、依維莫司(everolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、佐他莫司(zotarolimus)、Biolimu、A9 '、卩比美莫司(pimecrolimus)、以及他克莫司(taciOlimus);抗血栓形成/抗凝固藥物，如肝磷脂/依諾肝素/低分子量肝憐月旨(hep arin/enoxap arin/low—molecular—weight heparin)、7_K蟲至素 / t匕伐盧定 / 來匹盧定 / 重組水蟲至素(hirudin/bivalirudin/lepirudin/recombinant hirudin)、抑蛋白酶肽、氯批格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、阿加曲班(argatroban);抗纖維化或纖維蛋白溶解作用的藥物，如曲尼司特(tranilast)、秋水仙堿、鏈激酶、雙鏈尿激酶型(tcu-纖溶酶原活化因子，尿激酶)、組織型纖溶酶原活化因子PA(t-PA)、以及單鏈尿激酶型PA(scu-纖溶酶原活化因子)。如果所述聚合物是生物可降解的，除了可以通過擴散過程釋放藥物以外，還可以在所述聚合物降解或分解時釋放出API，以使所述治療劑更加方便地到達周圍組織環(huán)境中。當使用生物可降解的聚合物作為藥物遞送覆膜時，顯示出不同的孔隙率以有助于組織向內(nèi)生長，使所述聚合物的腐蝕更加具有預(yù)測性，和/或有規(guī)律性或增強藥物釋放的速率，例如在美國專利Nos. 6，099，562,5, 873，904,5, 342，348,5, 707，385、5，824，048,5, 527，337,5, 306，286、以及 6，013，853 中所公開的。C.機械強度本發(fā)明的支架不僅具有對于支架的結(jié)構(gòu)上的優(yōu)點從而對患者有利，還使得所述支架能夠以使用較少聚合物材料的方式而制備，從而具有成本優(yōu)勢以及減少外源材料在患者體內(nèi)暴露的優(yōu)勢。增強的機械強度是通過高度定向的聚合物分子來提供的。此外，如下文和圖5所描述的，通過制備具有增強的機械強度的聚合物 支架的過程可以形成管支架。所述過程包括旋轉(zhuǎn)干燥(spin drying) 240和縮口(necking) 260步驟，這些步驟使所述管的聚合物鏈分別在徑向方向和軸向上定向。此外，所述過程的步驟不需要對于典型地用于形成支架的熱擠出技術(shù)來說所必需的極端加熱。特別是在待釋放的溫度敏感性API通過生物可降解的管支架200進行遞送時，溫和的制備溫度體現(xiàn)出了優(yōu)勢。例如，典型地用于制備聚合物支架的熱擠出必須在高于所述聚合物的熔化溫度(Tm)的溫度下進行，當聚合物為聚L-乳酸的情況下約為173°C。相反，本發(fā)明的縮口 260過程在位于玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)和Tm之間的溫度下進行，或者對于聚L-乳酸而言約為55-60°C下進行，并且先于縮口步驟260的制備步驟是在室溫下進行的。應(yīng)該理解的是，所述纖維支架的纖維也可以由此過程形成。在另一種實施方式中，所述纖維支架的機械強度可以通過將在下文描述的纖維的構(gòu)造、和/或通過制備過程得以增強。D.緩沖物本發(fā)明的支架還可以以支架的再吸收率是可控的方式進行制備。在一種實施方式中，是通過添加緩沖物鹽來改變支架的再吸收速率來實現(xiàn)的。在該實施方式中，一種或多種緩沖物(包括但不限制于磷酸鹽緩沖物、檸檬酸鹽緩沖物或NaCl緩沖物)可以單獨地存在于聚合物溶液中或者與一種或多種APIs —同位于聚合物溶液中，以調(diào)節(jié)所述聚合物的降解，從而調(diào)節(jié)支架的降解。并非作為理論性的限制，應(yīng)該理解的是，認為當所述支架與液體接觸時，摻入在所述聚合物中的緩沖物從所述支架中快速地擴散出來，由此產(chǎn)生了微孔或通道。隨后，水分子可以通過這些孔或通道滲入所述支架中。例如，PLLA聚合物的降解作用是由水解作用驅(qū)使的并受到水含量的影響。當較長的分子鏈斷裂成多個單個分子形成乳酸并隨后所述乳酸被附近的細胞吸收時，發(fā)生聚合物的再吸收。因此，對負載于聚合物溶液中的緩沖物粉末的量、緩沖物鹽的擴散速率、以及所述支架的再吸收速率的控制是可控的。所述緩沖物鹽的濃度通常約為所述支架的O. 01-15重量％，優(yōu)選為O. 01-10重量％，更優(yōu)選為2-8重量％。如實施例I所描述的，由PLLA形成的聚合物支架具有6重量％的磷酸鹽。參見圖12，與不具有緩沖物的PLLA管支架相比，具有6重量％的磷酸鹽緩沖物的PLLA管支架在5個月時可檢測到明顯快得多的降解。
E.支架的幾何形狀I(lǐng)、纖維支架圖I顯示了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)造的由一種或多種聚合物纖維制成的纖維支架100。優(yōu)選情況下，所述纖維支架為由通過“編織”生物可降解的聚合物紗、纖維或束制得的管狀部件構(gòu)成的管腔支架。這種纖維支架優(yōu)選從包括管腔支架的管腔支架展開設(shè)備中展開，所述管腔支架安裝在釋放導管的遠端附近的形成有囊體(balloon)的部分上。在優(yōu)選的實施方式中，所述纖維是能夠降解的且能夠被組織吸收的“生物可降解的”纖維。所述纖維可以是固體的、中空的、或固體與中空的結(jié)合。優(yōu)選情況下，當植入體內(nèi)以后，所述纖維在約1-60個月內(nèi)被降解，更優(yōu)選在約3-15個月內(nèi)被降解，進一步優(yōu)選在約6-12個月內(nèi)被降解。所述生物可降解的纖維可以由如上所述的生物可降解材料形成。在優(yōu)選的實施方式中，所述聚合物纖維由PLLA形成。在非限制性的實施方式中，這些纖維通常為直徑約為5-1000 μ m的纖絲(filament thread)。優(yōu)選情況下,所述纖絲的尺寸使得由這些纖維制成的支架足夠堅固以容易地維持柱狀形式。此處特別優(yōu)選使用單纖 絲(monofilament threads)。優(yōu)選的生物可降解的聚合物的平均分子量約為10，000至800，OOODA0應(yīng)該理解的是，所述生物可降解的聚合物的選擇取決于支撐多種大小的血管內(nèi)腔所需要的總的徑向強度。所述聚合物纖維可以通過任何適合的方法形成。在一種實施方式中，所述聚合物纖維是通過本領(lǐng)域已知的熱擠出法形成的。在另一種實施方式中，所述纖維是通過上文所描述的且在圖5中說明的方法形成的。應(yīng)該理解的是，所述支架的聚合物纖維的至少一部分可以與如上所描述的一種或多種APIs混合在一起。還應(yīng)該理解的是，所述聚合物纖維的至少一部分可以被一種或多種APIs所包覆。在一些實施方式中，用于支架制造的聚合物纖維負載有非類固醇類抗炎劑，例如，單獨使用姜黃或與另外的API (S)結(jié)合。負載有姜黃的纖維通過減少炎癥細胞的附著從而顯著地減輕了支架植入位點的炎癥。注入的或包覆的APIs可以制備成在預(yù)定時間內(nèi)可控釋放的劑量。此外，利用了由生物可降解的聚合物纖維制成的纖維支架在預(yù)定時間后能夠從其植入的位點完全地降解的優(yōu)點，可以將抗癌劑和抗血栓形成劑混合至用于集中給藥這些藥劑至受損位點的纖維中或附著在所述纖維上。本發(fā)明的纖維支架提供了在介入操作后足以支撐血管內(nèi)腔的機械強度。此外，所述纖維支架通過在可控的期間內(nèi)被吸收，避免了血管壁的慢性機械性疾病。當所述支架被水解且所述纖維被內(nèi)皮化時，對血管壁的剩余應(yīng)力消失。當維持了目標損傷處的水解作用和有效濃度時，所述纖維支架的APIs以可控的形式被釋放出。通過安裝有囊體的導管可以將所述纖維支架引入并放置到進行血管形成術(shù)的位置，并且通過使所述囊體膨脹或本領(lǐng)域公知的任何其它方法可以使所述纖維支架展開。植入以后，所述纖維支架可以維持其形狀幾周至幾個月，通常為約2個月至約2年，并可以在幾個月內(nèi)被水解，通常為約6-12個月。應(yīng)該理解的是，所述支架可以在較長的時間后被水解，例如，2年。所述纖維支架的使用方法的目的在于為身體內(nèi)腔的內(nèi)部提供結(jié)構(gòu)支撐以及任選地進行局部的藥物給藥。在一種實施方式中，設(shè)計所述方法以使局部血管受到損傷的患者或者存在血管栓塞危險的患者的再狹窄的危險和/或程度最小化。典型地，在進行血管造影操作以打開局部栓塞的血管(例如，冠狀或周圍動脈血管)的過程中，會產(chǎn)生血管損傷。在血管造影操作中，囊體導管被設(shè)置在栓塞的位置，并且遠端的囊體通過膨脹和縮小一次或多次來迫使栓塞的血管打開。特別涉及血管壁的表面損傷(在該處可能除去了血小板(plaque))的這種血管擴展經(jīng)常產(chǎn)生很多的局部損傷使得血管由于炎癥、導致正性重構(gòu)的平滑肌細胞的增殖、以及再閉塞而隨著時間產(chǎn)生的應(yīng)答)。并不驚奇地，稱作再狹窄的這種過程的發(fā)生或嚴重程度通常與血管的拉伸程度和由血管造影操作產(chǎn)生的損傷程度有關(guān)。特別當過度拉伸達到35%或者更高時，再狹窄發(fā)生的頻率很高并且基本上很嚴重，S卩，產(chǎn)生血管栓塞。典型地，所述纖維支架以其收縮的狀態(tài)被設(shè)置在所述導管的遠末端，或者是位于所述導管的內(nèi)腔中，或者是以收縮的狀態(tài)位于遠末端的囊體上。隨后，引導所述導管的遠末端到損傷位置或到潛在發(fā)生栓塞的位置，并從所述導管中釋放出，例如，如果所述支架是自·擴張的可以通過使用絆網(wǎng)(trip wire)將所述支架釋放至所述位置，或者通過囊體膨脹而在囊體上使所述支架擴張至支架與血管壁有效接觸而完成在所述位置將所述支架植入到組織壁中。圖1-4顯示了示例性的纖維支架?，F(xiàn)在參見圖1，所述纖維支架100由卷曲的纖維材料組成。所述纖維材料為如上所述的聚合物纖維或多種聚合物纖維疊層(ply)。優(yōu)選情況下，所述聚合物包括PLLA。使用PLLA來制造纖維支架是有益的，因為它是生物可降解的。所述纖維支架的降解機制通常是通過在酯鍵位置進行水解。所述降解可以在約三個月至三年的時間后發(fā)生，這取決于多種因素，特別是所述聚合物的分子量和所用的緩沖物的種類。由于PLLA可以浸潰和/或包覆有用于對支架植入的位置的組織進行局部治療的藥物或其它治療劑，因此，PLLA是具有優(yōu)勢的。應(yīng)該理解的是，其它生物可降解的聚合物可以具有如PLLA描述的優(yōu)點。所述纖維材料為卷曲的以形成至少一個較大的中葉(central lobe)160,該中葉160還包括位于該較大的中葉160中的多個周邊葉180 ;以及排列在所述周邊葉180之間的連接段130。在優(yōu)選的實施方式中，多個周邊葉包括至少三個周邊葉/中葉。在可替換的構(gòu)型中，所述周邊葉180可以排列在較大的中葉160的近腔室側(cè)(未示出)。任意的帶120確定了每個周邊葉180的推定起始點和終止點。所述較大的中葉160形成所述纖維支架100的超結(jié)構(gòu)(super structure)。優(yōu)選使用具有粘性的PLLA-氯仿溶液使至少三個縱向柱170附著在所述較大的中葉160的近腔室表面上。所述縱向柱170可以由與較大的中葉160和周邊葉180的材料相同的材料組成。在如圖I所示的實施方式中，所述支架包括9個中葉160，該中葉160由通過連接帶130連接的三個周邊葉180組成。所述周邊葉排列在所述中葉的管腔側(cè)。所述支架還包括排列在所述纖維支架的近腔室表面的至少一個縱向柱或補強柱170。優(yōu)選情況下，所述纖維支架的近腔室表面上排列有兩個或兩個以上的縱向柱。更優(yōu)選情況下，所述纖維支架的近腔室表面上排列有三個或三個以上的縱向柱。所述縱向柱可以沿著支架在多個點與一個或多個中葉連接在一起。如圖所示，所述中葉具有大致相同的尺寸并連續(xù)間隔地排列以限定所述支架的縱軸。每個中葉均具有前導端162和尾端(未示出)。除了首個中葉和最后一個中葉以外，每個中葉的尾端與下一個后續(xù)中葉的前導端相連。應(yīng)該理解的是，所述支架可以由連續(xù)的纖維形成，其中，每個中葉的尾端連續(xù)地引入到下一個后續(xù)中葉的前導端。如圖進一步所示地，所述周邊葉可以有規(guī)律地或基本上有規(guī)律地間隔位于所述中葉的周圍。在另一個實施方式中，所述周邊葉可以不規(guī)則地間隔位于所述中葉的周圍(未示出)。多數(shù)的周邊葉還包括位于所述中葉的前導端之后的前導周邊葉；以及在所述中葉的尾端之前的尾端周邊葉。在所述前導周邊葉和尾端周邊葉之間還可以具有一個或多個另外的周邊葉。優(yōu)選情況下，所述前導周邊葉毗連所述中葉的前導端，所述尾端周邊葉毗連所述中葉的尾端。圖2-4說明了聚層纖維支架110的選擇性實施方式，其中，所述較大的中葉161、周邊葉181、以及縱向柱171可以包括多纖維的疊層材料。例如，較大的中葉161和周邊葉181可以由雙纖維或更高疊層的材料形成，至少三個縱向柱171中的每一個可以由三纖維疊層材料形成以提高硬度。此外，聚層纖維支架110可以具有能夠儲藏在植入后釋放出的APIs的中空內(nèi)腔150。此外，以舉例的方式，優(yōu)選的實施方式的長度為18mm，初始直徑為L 9mm。在該實施方式中，所述囊體擴張后的最終直徑優(yōu)選為約3. 25mm。優(yōu)選情況下，所述支架的長度約為8-30_。在一些實施方式中,所述支架的長度最大為約60_。典型的冠狀動脈的直徑約為2-4_，因此冠狀支架的擴張直徑通常為適合的尺寸。應(yīng)該理解的是，其它的體內(nèi)內(nèi)腔可以 具有最大至Icm的直徑，用于這些內(nèi)腔的支架具有合適的擴張直徑。所述纖維支架110的長度可以通過增加所述較大的中葉161和周邊葉181的數(shù)量得以增加?？梢詫λ鲋苓吶~181和較大的中葉161的直徑進行調(diào)整，以確定所述支架的最終直徑。例如，商業(yè)應(yīng)用的冠狀支架的最終擴張直徑為2-5_。應(yīng)該理解的是，所述支架可以具有用于內(nèi)腔和/或應(yīng)用的適當?shù)某叽?。在進行本發(fā)明的過程中，支架以其收縮的狀態(tài)被放置，其中支架的中葉處于卷曲的小直徑狀態(tài)下。典型地，所述支架位于導管的遠末端，或者可以位于導管的內(nèi)腔內(nèi)，或者也可以以收縮的狀態(tài)位于遠端的囊體上。隨后，引導所述導管的遠末端進入受損位置，或進入存在潛在發(fā)生栓塞的位置，并從所述導管中釋放出，例如，如果支架是自擴張的可以通過使用絆網(wǎng)將所述支架釋放至所述位置，或者通過囊體的膨脹而在囊體上使所述支架擴張，直至所述支架與血管壁有效接觸而完成在所述位置將所述支架植入到組織壁中。一旦在所述位置展開，所述支架開始向血管位置的細胞釋放活性化合物，以抑制細胞增殖。2、管支架在另一種實施方式中，所述支架為生物可降解的聚合物管支架。典型地，根據(jù)圖5所示的方法，所述支架以柱狀板(cylindrical sheet)的形式形成。使用受激準分子激光技術(shù)在小于約310nm的波長處對管進行激光切割280。在心軸210上逐層地形成所述生物可降解的聚合物管。典型地，所述心軸為Teflonife心軸或包覆Teflon 的金屬心軸。應(yīng)當理解的是，可以使用能夠支持支架形式的其它心軸或結(jié)構(gòu)。通過將生物可降解的聚合物樹脂溶于合適的溶劑(例如但不限制于氯仿或二噁烷)中，可以制得生物可降解的聚合物溶液220。所述溶液的粘度通常約為1-2000厘泊，優(yōu)選為約10-500厘泊。所述緩沖物(例如磷酸鹽緩沖物或檸檬酸鹽緩沖物)可以單獨地加入所述聚合物溶液中或者與一種或多種APIs結(jié)合地加入所述聚合物溶液中。醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員容易想到的其它生物相容性的緩沖物鹽包括但不限制于林格氏液(ringers solution)和乳糖。所述管支架可以通過將所述心軸置于生物可降解的聚合物溶液中進行一次或多次的浸涂230，直至所述聚合物涂層達到期望的厚度。所述浸涂230的速度通常為約I毫米/分鐘至約10米/分鐘。典型的速度范圍為1-5米/分鐘。然后將包覆后的心軸進行干燥240。優(yōu)選情況下,在層流凈化罩(laminar flowhood)中，環(huán)繞著所述心軸的縱軸對包覆后的心軸進行旋轉(zhuǎn)干燥240，在蒸發(fā)掉溶劑后得到聚合物薄層。所述旋轉(zhuǎn)干燥240的速度為約Ι-lOOOOOrpm，典型的速度范圍為100-4000rpm。所述旋轉(zhuǎn)干燥240步驟增強了所述聚合物管周圍取向的徑向強度。所述旋轉(zhuǎn)干燥240步驟的取向可以在一個方向上重復(fù)或者該取向可以改變，例如，從順時針方向轉(zhuǎn)向逆時針方向。然后，對該聚合物層進行一次或多次的溶劑拋光250和干燥240，形成薄且平滑的聚合物管(未示出)的層。優(yōu)選情況下，溶劑拋光250使用純?nèi)軇?，該純?nèi)軇┛梢耘c用于制備聚合物溶液220的溶劑相同或不同。代表性的溶劑是氯仿。包括浸涂230、旋轉(zhuǎn)干燥240、以及溶劑拋光250的整個循環(huán)優(yōu)選在大約為室溫的溫度下進行(10-30°C)。然而，應(yīng)該理解的是，_20°C至80°C的溫度范圍也是可 以的。優(yōu)選重復(fù)浸涂、干燥、以及拋光的循環(huán)，以將管的厚度增加至達到期望的厚度，例如，0. 0875-1. 25毫米。在一種實施方式中，重復(fù)所述循環(huán)直至形成了至少46個聚合物層以形成完整的管。如上所述，不同的循環(huán)不需要使用相同的聚合物溶液220來進行。通過上述說明的連續(xù)的浸涂230，層與層之間的所述聚合物、緩沖物和/或API的性質(zhì)或濃度可以不同。通過進一步的縮口 260和退火270步驟可以對聚合物管進行機械強化。在縮口260處理過程中，當所述管通過縮口模具(necking dies)(未示出)被拉伸時，所述管的外徑厚度減小，而內(nèi)徑保持恒定。所述縮口 260過程通過沿著縱軸方向排列聚合物分子而增強了所述管的軸強度。所述縮口 260過程在高于聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg且低于聚合物的熔化溫度溫度下進行。例如，聚L-乳酸的縮口溫度約為55-60°C。然后，當縮口后的管離開縮口模具后，通過向縮口后的管的表面吹空氣來對縮口后的管進行退火270?？梢灾貜?fù)進行縮口 260和退火270，直至得到期望的管外直徑。應(yīng)該理解的是,縮口 260步驟中的面積縮小比(area drawn down ratio)能夠影響強化效果。所述面積縮小比約為I. 01-20. 00，優(yōu)選為3. 5-6. O。所述面積縮小比是通過以下公式計算得到的X為縮口之前由聚合物包覆的心軸的直徑；Y為所述心軸的直徑；Z為縮口之后由聚合物包覆的心軸的直徑。
— γ2
面積縮小比(R)=---—
Z2 - Y2進行縮口 260以后，使用純惰性氣體對所述管進行典型的退火270。合適的惰性氣體包括但不限制于氮氣、氬氣、氖氣、氦氣、或其它稀有氣體。退火270還可以通過增加所述聚合物的結(jié)晶度來增加機械強度，并且還能夠調(diào)節(jié)用于水解的水的引入。與常規(guī)熱擠出的管支架相比，通過這種方法形成的管支架具有顯著增強的機械強度。壁厚為O. 007 "的熱擠出的聚(L-乳酸)(簡寫為PLLA)的斷裂最大負載為46. 33± I. 66NT。由本發(fā)明的方法制成的相同規(guī)格的管的最大負載為153. 13± I. 66NT。通常，當水解作用開始后所述管支架的強度減小。例如，當水解速率增加時PLLA變脆弱。在實施例I中描述的壓伸對比實驗中，首先將含磷酸鹽的PLLA樣品和純PLLA樣品浸入在水中5個月，并檢測徑向強度。圖12顯示了降解的含磷酸鹽的PLLA管比降解的純PLLA管弱49. 8%。圖12表明了含磷酸鹽的PLLA管能夠更快的水解，從而導致徑向強度的加速損失。在選擇性的實施方式中，制備具有增強的機械強度的聚合物管支架的方法包括反復(fù)的浸涂過程230 ;在高于所述聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度并低于所述聚合物的熔化溫度的溫度下對所述聚合物管進行縮口 260 ;對所述聚合物管進行退火270并通過受激準分子激光由所述聚合物管按期望的設(shè)計進行切割；以及最終的切割280，以當擴張時形成周邊抗力。如圖8所示，本發(fā)明的聚合物管支架300包括正弦曲線狀支桿帶320和環(huán)狀的約束帶330 (restraint band)。Btt鄰的帶通過固定的軸連接物340或韌性的軸連接物350連接。如圖9所示，兩個臨近的可徑向擴張的環(huán)狀約束帶330在它們各自的的谷底處通過·韌性的軸連接物350而彼此連接在一起。所述正弦曲線狀支桿帶320在它們各自的頂部(crowns)通過固定的軸連接物340而與環(huán)狀約束帶330連接。所述正弦曲線狀支桿帶包括基本上為正弦波的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在所述支架的周圍具有至少一個波峰和波谷。優(yōu)選地，所述正弦支桿帶在所述支架的周圍具有多于一個頂峰和谷底。當所述聚合物管支架300由未擴張的狀態(tài)向擴張的狀態(tài)擴張時，可徑向擴張的環(huán)狀約束帶330伸直以補充徑向直徑的增加。如圖10所示，可徑向擴張的環(huán)狀約束帶330伸直以形成完整的環(huán)箍，該環(huán)箍能夠與血管內(nèi)腔接觸。當可徑向擴張的環(huán)狀約束帶330伸直時，它以擴張的狀態(tài)鎖定所述聚合物管支架300。本發(fā)明的聚合物管支架300每個環(huán)可以具有很少的峰(如四個峰)，由此提高了每一個帶330、340的彎曲半徑、或增加了盡量多的12個(或更多)的峰以適應(yīng)更大血管內(nèi)腔?？梢哉{(diào)整位于帶330、340上的峰的數(shù)量，以降低所述帶的機械應(yīng)力和疲勞水平，特別是在展開過程中。在另一種實施方式中，所述支架包括一個或多個強度組件，該強度組件包括一個或多個可徑向擴張的管狀元件。優(yōu)選情況下，所述徑向擴張的管狀元件包括基本上為正弦波的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括至少一個冠形的頂峰和冠形的谷底。在一種實施方式中，所述可擴張的管狀元件具有4個或更少的冠形的頂峰。所述強度組件通過一個或多個軸式連接元件彼此互連，所述軸式連接元件能夠提高所述強度組件的靈活性。所述強度組件還具有至少兩個環(huán)狀約束帶，該約束帶面向擴張的管狀元件的冠形的谷底。在一種實施方式中，當所述支架擴張時，所述環(huán)狀約束帶的長度確定了所述支架的尺寸。在該實施方式中，每個環(huán)狀約束帶的長度小于可擴張的管狀元件的長度。在選擇性的實施方式中，包括如圖11所示的由彈性聚合物制成的生物鎖定(biolock)聚合物支架400。所述聚合物支架400由管狀結(jié)構(gòu)制成，該管狀結(jié)構(gòu)由一個或多個通過長固定連接物450、短固定連接物451、以及簧連接物452而彼此連接在的可徑向擴張的帶405、406，從而使所述聚合物支架400可以通過鎖定裝置在未擴張的直徑和至少一個擴張的直徑之間徑向擴張，所述鎖定裝置由第一鎖定部件(如軸式突出部410 (axialpeg))和第二鎖定部件(軸式受體420 (axial receiver))組成。軸式突出部410從帶406的谷底430中伸出，并面向結(jié)合在帶405的谷底440的軸式受體420。當所述支架從其未擴張的狀態(tài)向其擴張的狀態(tài)擴張時，軸式突出部410與軸式受體420接觸并齒合，從而使所述支架鎖定在擴張的直徑上。當所述聚合物支架400處于未擴張的直徑時，所述鎖定裝置并不進行嚙合，而當所述管狀結(jié)構(gòu)處于擴張的直徑時所述鎖定裝置開始進行嚙合?；蛇B接物452排列在軸式突出部410和軸式受體420對之間以提高徑向的靈活性。在一些實施方式中，所述聚合物支架400可以以多種擴張的直徑被鎖定，在一些實施方式中所述鎖定是不可逆的。在一種實施方式中，所述軸式突出部包括尺寸適合于軸式受體的齒狀物或倒刺。所述軸式受體還可以為具有一個或多個用以容納軸式突出部的倒刺位置并能夠在該位置固定所述軸式突出部。在這種方式中，所述支架可以在一個或多個位置擴張或被鎖定。應(yīng)該理解的是，所述支架可以最初被鎖定在第一位置，然后再進一步膨脹以在第二位置、或任意多的位置處擴張。因此，所述支架的擴張可以被增強并通過軸式突出部和軸式受體的鎖定而被鎖定在所需位置。由于增加了對力的分擔，所述聚合物支架400具有增強的徑向強度。所述徑向力在鎖定裝置中的軸式突出部410和軸式受體420的內(nèi)表面上分擔，而不是單獨地作用于所述支架支桿的周向強度上。 所述管支架還可以包括用于控制聚合物管的再吸收速率的裝置，從而控制所述支架的再吸收速率。緩沖物粉末可以摻入在隨后用于形成管支架的聚合物溶液中。當與液體接觸時，這些緩沖物能夠從所述管支架中快速地擴散出，從而形成微孔。然后水分子能夠通過這些孔滲入到管支架中。PLLA聚合物的降解作用是由水解驅(qū)動的且受到水含量的影響。當長鏈分子斷裂成許多單個分子形成乳酸且附近的細胞開始吸收所述乳酸時，發(fā)生聚合物的再吸收。因此，通過控制加入聚合物溶液中的緩沖物粉末的量，能夠控制所述緩沖物鹽的分散速率和所述管支架的再吸收速率。所述管支架的實施方式還可以任選地包括在管的合成期間以分層的形式向聚合物管中加載不同濃度的多種API或單一的API的方法。此外，希望在所述支架的不同層中提供不同的APIs。例如，可以在所述支架的外部涂層或側(cè)面涂層中提供免疫抑制劑或抗再狹窄制劑，在所述支架的中間涂層(一層或多層)中提供抗炎癥制劑，以及在所述支架的中部(內(nèi)部)涂層(一層或多層)中提供抗血栓形成制劑。當通過浸涂構(gòu)建所述聚合物管(最終將成為支架)的多個涂層時，可以通過改變含有在聚合物中的藥物含量來實現(xiàn)上述方案?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)API、緩沖物和聚合物的順序，來調(diào)整釋放動力學的周期和持續(xù)時間。此外，如上所述，可以在允許使用盡可能廣泛的能夠與熱擠出聚合物同時使用的APIs的溫和的溫度下，進行所述聚合物支架的制備。雖然本發(fā)明公開了具體的實施方式和應(yīng)用，但應(yīng)該理解的是，在不背離本發(fā)明的情況下可以進行各種改變和修改。以下的實施例說明了制備和使用本發(fā)明的支架的多個方面。但并不限制本發(fā)明的范圍。III.實施例材料與方法鵬海醇(Iohexol)購買自Amersham 公司(產(chǎn)品編號 #0407-1414-80)。甲醇購買自EMD公司(產(chǎn)品編號#MX0488)。憐酯酸膽喊購買自Sigma-Aldrich 公司(PN P3556,20mg)。
X射線圖像是通過具有放大裝置MAG2的OEC Model 9600ESPC-ARM 60Hz進行的。實施例I生物可降解的聚合物管的制備所述生物可降解的聚合物管是通過將心軸浸入在生物可降解的聚合物溶液(12重量％的PLLA的CCl3H(氯仿)溶液)中而在心軸上逐層形成涂層而制成的。所述心軸以約O. I米/秒的速率在PLLA溶液中浸涂46次。然后在層流凈化罩中，環(huán)繞著所述心軸的縱軸對浸涂后的心軸進行旋轉(zhuǎn)干燥，在蒸發(fā)掉溶劑后得到聚合物薄層。重復(fù)進行旋轉(zhuǎn)干燥。最終的聚合物管的厚度約為O. 2mm并具有6重量％的磷酸鹽緩沖物。然后，使用氯仿或能夠使所述聚合物溶解并在干燥后能夠得到薄且平滑的聚合物管涂層的純?nèi)軇?，對所述聚合物涂層進行溶劑拋光。通過將所述管支架從縮口模具中拉伸，在保持所述支架的內(nèi)徑不變的情況下，使 所述支架的外徑的厚度減小。在縮口以后，使用純的惰性氮氣對所述管進行退火。在Instron (Norwood, MA)壓力遞送/檢測系統(tǒng)上進行徑向壓力檢測時，在浸入到水中之前和浸入后5個月，檢測壓縮的平均負荷。對具有和不具有緩沖物的支架的壓縮的平均負載進行檢測，結(jié)果如圖12所示。實施例2支架的設(shè)計和制備使用CAD軟件設(shè)計支架的模式。平面設(shè)計圖樣和未切割的生物可降解的聚合物管被送至激光操作間進行激光切割?？梢允褂枚喾N商業(yè)上可用的激光切割設(shè)備，例如，Resonetics (Nashua,NH)和 Spectralytics (Dassel,MN)。在波長小于 310nm 處用受激準分子激光由生物可降解的聚合物管支架切割出支架設(shè)計。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解到，在所公開的實施方式或它們的變體中公開的本發(fā)明的支架具有優(yōu)于常規(guī)支架的機械和治療優(yōu)點。此外，有益的治療將會建議本領(lǐng)域的從業(yè)者考慮到本發(fā)明前述的描述而采用它們。由于本發(fā)明支架的生物可降解的聚合物屬性的優(yōu)勢，如果需要可以在稍后的時間對相同的血管位置進行重復(fù)處理，包括患者發(fā)展過程中的階段操作。相似地，使用所公開的支架能夠使尺寸變化的連續(xù)的組織處理變得容易。應(yīng)該注意的是，本發(fā)明的支架能夠植入在健康組織的位置，以對臨近的組織進行診斷或治療。實施例3具有含碘造影劑的射線不透性支架使用PLLA纖維直徑為O. 01905cm纖維長度為15_22cm的長度為O. 8-1. 2cm的PLLA聚合物支架。將碘海醇溶解于甲醇中至濃度為350mg/mL。然后，將純的碘海醇溶液噴在PLLA支架的頂層上，使包覆厚度為約O. 01"。全部支架樣品上所測得的劑量為1000 μ m/支架。當甲醇蒸發(fā)后，碘海醇完全覆蓋了近腔室支架的表面。在暴露在水中30秒后，在C型臂(c-arm)下觀察包覆后支架的射線不透性，結(jié)果如圖13(#4)所示。并檢測由純PLLA制成的對照支架的射線不透性(#1)。實施例4在產(chǎn)生射線不透性的含碘造影劑涂層上具有BA9-PLLA溶液涂層支架使用碘海醇對PLLA纖維直徑為O. 01905cm纖維長度為15_22cm的長度為O. 8-1. 2cm的PLLA聚合物支架進行包覆。該支架的特征如表I所示。表I:支架特征

支架長度(cm) 0.81.2
總纖維長度(cm) 1522
Tl I3首先將碘海醇溶解于甲醇中直至濃度為350mg/mL。然后，將純的碘海醇溶液噴涂在PLLA支架上。全部支架樣品上所測得的劑量為1000 μ g/每cm長支架。將BAS-PLLA包覆溶液噴涂在碘海醇涂層上以完全覆蓋近腔室的表面。然后，在觀察前將包覆后的支架浸入在水中30秒或2分鐘。 表2:包覆后的支架

支架I I I 2 I 3 I 4
纖維長度(cm)16 一 162223 —
2.457 2.287 2.504 2.338支架裸重(mg) 2.455 2.29 2.506 2.339__2.456__2.289__2,506__2.338
賴水V隹偏差 2456 2.288667 2.505333 2.338333卞，杯辱獨左 0.0Q1__0,001528 0.00115 0.000577
最終的碘海醇丨
mi, 、 3.399 3.49 3.542 3.603涂覆重量(mg) 3.399__3^9__3.542__3.603
平均標準偏差0^42U1 037667^^
1 J ^0.001732 0.002309 0.001732 0.001155
估計的碘海醇
、0.277222 0.343971 0.292878 0.350884
重里(mg>_____
最終的BA9涂° f S3'164A f
^ . ,3.8174.0133.964.15
覆重量(mg>38Π__4.Q13__3^6__4.15
imv隹偏莫 0.419333 0.523667 0.417 0.54833~-f 習杯辱偏左 0.000577 0.001155 O__0.001155
枯i+的RA9童
' 、0.209667 0.261833 0.20850.274167
量(mg)_____當暴露在水中30秒、2分鐘后，對包覆后的支架和由純PLLA形成的兩個對照支架的射線不透性進行檢測，結(jié)果如圖14所示。實施例5向支架注入含碘造影劑以產(chǎn)生射線不透性
將造影劑注入到所述支架的PLLA骨架中。將碘海醇的細粉末懸浮在PLLA-氯仿溶液中直至最終濃度為26-50重量％的碘海醇。在暴露在水中30秒后，在C型臂(c-arm)下觀察支架的射線不透性，結(jié)果如圖13(#2和#3)所示。并檢測由純PLLA制成的對照支架的射線不透性(#1))。如圖所示，射線不透性隨著碘海醇的重量百分比的提高而提高。雖然公開了優(yōu)選的實施方式并進行了說明，但應(yīng)該理解的是，在不背離所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本發(fā)明可以進行多種改變、取代和替換。實施例6疏水性碘海醇的涂覆A.磷酯酰膽堿-碘海醇脂質(zhì)體的制備將磷酯酰膽堿(PC，獲得自Sigma-Aldrich，產(chǎn)品編號P3556，20mg)溶解于位于具·有長頸的50ml的圓底燒瓶中的IOml的氯仿中，然后在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將氯仿除去。然后，使用氮氣對所述體系進行凈化，并將PC再次溶解于氯仿中以形成溶液相。然后加入水相(50mg的碘海醇溶于Iml的蒸餾水中)，將該體系持續(xù)地保持在氮氣中，并在水浴型超聲破碎器(Bransonic Ultrasonic Cleaner, 1510R-MTH)中對得到的兩相體系進行短暫的超聲處理(2-5分鐘)，直至混合物變成在超聲處理后至少30分鐘后不發(fā)生分離的清澈的單相分散相和均勻的乳色分散相。超聲處理的溫度為20-25°C。然后將混合物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，并在減壓條件下(吸水器)于20-25°C下，轉(zhuǎn)速接近200rpm下，將氯仿除去。在氯仿的蒸發(fā)過程中，該體系通常會產(chǎn)生氣泡。當大多數(shù)的溶劑被除去時，所述材料首先形成粘性凝膠并隨后(5-10分鐘內(nèi))形成水懸浮液。此時可以加入過量的水(但不必須)并使該懸浮液在20°C下再蒸發(fā)15分鐘，以除去痕量的溶劑。然后，將制劑進行離心以去除未進行包膜的碘海醇和殘余的氯仿。最后，將PC-碘海醇脂質(zhì)體在450°C下保持至少30分鐘以完全地去除去水。估計每mg的PC有I. 7-2. 5mg的碘海醇。B.在生物可降解的支架上噴涂PC-碘海醇將PC-碘海醇脂質(zhì)體(IOmg)懸浮在(3ml)醋酸乙烯酯中并超聲處理30分鐘。然后將所述溶液噴涂在支架上。持續(xù)進行所述噴涂的過程直至涂層凈重量達到每個支架I. 5mg時。將所述支架真空干燥48小時以去除醋酸乙烯酯。參考文獻Reverse phase evaporation method(逆相蒸發(fā)法)· Henze et al. ,Radio-opaqueliposomes for the improved visualization of focal liver disease by computerizedtomography. Comput Med Imaging Graph. 1989Nov_Dec ；13 (6):455_62。
權(quán)利要求
1.一種具有增強的機械強度的聚合物支架，其通過包括以下步驟的方法制備 (a)使用含有一種或多種生物相容性聚合物的溶液對心軸進行浸涂，以形成聚合物管； (b)沿縱軸方向?qū)λ鼍酆衔锕苓M行旋轉(zhuǎn)干燥； (c)對所述聚合物管進行溶劑拋光和真空干燥； (d)重復(fù)所述步驟(a)-(c)直至所述聚合物管達到期望的厚度； (e)通過一次或多次牽引支撐所述聚合物管的心軸經(jīng)過直徑減小的縮口模具而對所述聚合物管進行縮口，其中，所述縮口是在所述聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度以上并在所述聚合物的熔化溫度以下進行的； (f)在惰性氣氛下使所述聚合物管退火； (g)從所述心軸上取下所述聚合物管；以及 (h)在所述聚合物管中形成圖案。
2.權(quán)利要求1所述的聚合物支架，該聚合物支架包括 由聚合物形成的管狀結(jié)構(gòu)，該管狀結(jié)構(gòu)包括一個或多個強度組件，該強度組件包括一個或多個能徑向擴張的管狀元件，所述強度組件通過用于實現(xiàn)支架靈活性的一個或多個軸式連接元件而相互連接，其中，所述管狀結(jié)構(gòu)至少能夠在未擴張的直徑與擴張的直徑之間徑向地擴張，并且 其中至少一個所述強度組件具有鎖定裝置，該鎖定裝置包括第一鎖定部件和第二鎖定部件，所述第一鎖定部件固定附著在所述管狀元件的谷底，所述第二鎖定部件固定附著在所述管狀元件的谷底，其中所述第一鎖定部件和第二鎖定部件在所述能徑向擴張的管狀元件上以彼此相反的方向固定，從而在所述管狀結(jié)構(gòu)處于未擴張的直徑時，使所述第一鎖定部件和第二鎖定部件彼此不發(fā)生互鎖，而在所述管狀結(jié)構(gòu)處于擴張的直徑時，使第一鎖定部件和第二鎖定部件彼此互鎖，其中，所述管狀結(jié)構(gòu)能夠在所述未擴張的直徑與兩個或大于兩個不連續(xù)的擴張的直徑之間徑向地擴張，且管狀結(jié)構(gòu)能夠固定在所述兩個或大于兩個不連續(xù)的擴張的直徑中的任何一處上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架是由選自由生物可降解的聚合物、生物可吸收的聚合物、以及生物可蝕解的聚合物所組成的組中的聚合物形成的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架還包括摻入在所述聚合物中的至少一種選自抗再狹窄藥物、抗增殖藥物、免疫抑制化合物、抗血栓形成藥物、抗纖維化/纖維蛋白溶解作用化合物、細胞毒素化合物或抗炎劑的藥劑，該藥劑能夠從所述聚合物中釋放出。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中，用含碘造影劑至少在聚合物支架的近腔室表面上進行包覆。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中的聚合物是脂肪族聚酯聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物支架，其中的脂肪族聚酯聚合物是聚-L-丙交酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架還包括具有至少兩個環(huán)狀約束帶的強度組件，所述環(huán)狀約束帶面向能夠擴張的所述管狀元件的冠形的谷底，所述能夠擴張的管狀元件具有四個或更少的頂峰，其中當支架擴張時且每個環(huán)狀約束帶的長度小于所述能夠擴張的管狀元件的長度時，所述環(huán)狀約束帶的長度限定了所述支架的尺寸。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架是通過激光切割聚合物管而制備得到的。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物支架，其中至少一種聚合物包含含碘造影劑。
11.一種具有增強的機械強度的聚合物支架的制備方法，該方法包括以下步驟 (a)使用含有一種或多種生物相容性聚合物的溶液對心軸進行浸涂，以形成聚合物管； (b)沿縱軸方向?qū)λ鼍酆衔锕苓M行旋轉(zhuǎn)干燥； (C)對所述聚合物管進行溶劑拋光和真空干燥； (d)重復(fù)所述步驟(a)-(c)直至所述聚合物管達到期望的厚度； (e)通過一次或多次牽引支撐所述聚合物管的心軸經(jīng)過直徑減小的縮口模具而對所述聚合物管進行縮口，其中，所述縮口是在所述聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度以上并在所述聚合物的熔化溫度以下進行的； (f)在惰性氣氛下使所述聚合物管退火； (g)從所述心軸上取下所述聚合物管；以及 (h)在所述聚合物管中形成圖案。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述含有一種或多種生物相容性聚合物的溶液還含有一種或多種活性藥物組分。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述含有一種或多種生物相容性聚合物的溶液包括至少兩種溶液，并且所述重復(fù)的步驟包括每次重復(fù)中在不同的溶液中對所述心軸進行浸涂。
14.一種含有生物相容性聚合物的管狀支架，其中該支架通過包括以下步驟的方法制備 (a)使用含有一種或多種生物相容性聚合物的溶液對心軸進行浸涂，以形成聚合物管； (b)沿縱軸方向?qū)λ鼍酆衔锕苓M行旋轉(zhuǎn)干燥； (C)對所述聚合物管進行溶劑拋光和真空干燥； (d)通過一次或多次牽引支撐所述聚合物管的心軸經(jīng)過直徑減小的縮口模具而對所述聚合物管進行縮口，其中，所述縮口是在所述聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度以上并在所述聚合物的熔化溫度以下進行的。
15.權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其具有以齒狀或倒刺的方式發(fā)生互鎖的第一鎖定部件和弟~■鎖定部件。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架是由選自由生物可降解的聚合物、生物可吸收的聚合物、以及生物可蝕解的聚合物所組成的組中的聚合物形成的。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架還包括摻入在所述聚合物中的至少一種選自抗再狹窄藥物、抗增殖藥物、免疫抑制化合物、抗血栓形成藥物、抗纖維化/纖維蛋白溶解作用化合物、細胞毒素化合物或抗炎劑的藥劑，該藥劑能夠從所述聚合物中釋放出。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，用含碘造影劑至少在聚合物支架的近腔室表面上進行包覆。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架還包括具有至少兩個環(huán)狀約束帶的強度組件，所述環(huán)狀約束帶面向能夠擴張的所述管狀元件的冠形的谷底，所述能夠擴張的管狀元件具有四個或更少的頂峰，其中當支架擴張時且每個環(huán)狀約束帶的長度小于所述能夠擴張的管狀元件的長度時，所述環(huán)狀約束帶的長度限定了所述支架的尺寸。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，該聚合物支架是通過激光切割聚合物管而制備得到的。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物支架，其中，至少一種聚合物含有含碘造影劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及臨時性管腔內(nèi)支架及其制備和使用方法，具體地講，本發(fā)明描述了一種具有射線不透性的可生物降解的聚合物支架及其制備方法，和對用于體腔內(nèi)的應(yīng)用的具有增強的機械強度和/或可控的降解性能的支架的使用方法。
文檔編號A61F2/82GK102885665SQ20121028867
公開日2013年1月23日 申請日期2007年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月25日
發(fā)明者S-H·蘇, J·E·舒爾茨, D·杜塔, J·阮 申請人:生物傳感器國際集團有限公司