專利名稱：Ckip-1蛋白及其編碼基因的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種CKIP-I蛋白及其編碼基因的新用途。
背景技術(shù)：
心血管疾病是危害人類健康的主要疾病之一，每年主要心血管病的醫(yī)療費用達1300億元人民幣，給社會造成巨大的經(jīng)濟負擔。深入研究心血管疾病發(fā)病機制及分子機理并在此基礎(chǔ)上建立新的防治策略和防治措施，降低心血管疾病的死亡率和致殘率，是生命科學需要解決的重大基礎(chǔ)科學問題。心肌細胞肥大是臨床多種心血管疾病所伴有的病理改變，是心臟對生物機械牽張和神經(jīng)體液刺激的一種主要反應。雖然早期心肌肥大是心臟維持有效心輸出量的一種代償性機制，但持久的心肌肥大會導致心臟進入失代償階段，胎兒期基因ANP，BNP, ^-MHC 等重新表達，繼而發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的心肌肥大和擴張，心肌收縮力下降，導致心力衰竭。觸發(fā)心肌肥大的反應與多種信號通路的激活有關(guān)，包括鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶(Calcium calmodulin-dependent protein kinases, CaMK) / HDACs / MEF2,|丐調(diào)神經(jīng)憐酸酶(Calcineurin),絲裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK),憐酸肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K),蛋白激酶 B (protein kinaseB, PKB)/AKT,哺乳動物雷帕霉素祀蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和核因子-K B (nuclear factor kappa B,NF_kB)等。由此可見,心肌細胞肥大信號通路是一復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。尋找參與心肌肥大調(diào)控的新基因及信號通路是心血管領(lǐng)域的研究熱點。賀福初實驗室于1999年從人22周齡胎肝中克隆到CKIP-I基因，表達409個氨基酸組成的CKIP-I蛋白。CKIP-I蛋白N端含有一個PH (pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域,通過結(jié)合磷脂介導了其質(zhì)膜定位，C末端含有一個亮氨酸拉鏈,介導CKIP-I與c-Jun、JunD等AP-I家族成員的相互作用。Litchf ield實驗室通過酵母雙雜交篩選激酶CK2的結(jié)合蛋白時得到同一個基因，命名為酪蛋白激酶結(jié)合蛋白(casein kinase2_interacting protein-1,CKIP-I)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種CKIP-I蛋白及其編碼基因的新用途。本發(fā)明提供了 CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒在制備預防和/或治療心肌肥大的藥物中的應用；所述CKIP-I蛋白(ckip-1蛋白)如序列表的序列I所示。所述CKIP-I蛋白的編碼基因(又稱CKIP-I基因或ckip-1基因)為如下I)-4)中任一所述的DNA分子I)序列表中序列2自5’末端第43至1266位核苷酸所示的DNA分子；2)序列表中序列2所示的DNA分子；3)在嚴格條件下與I)或2)所不的DNA分子雜交且編碼所述蛋白的DNA分子；
4)與I)或2)或3)的基因具有90%以上的同源性且編碼所述蛋白的DNA分子。上述嚴格條件可為在0. I XSSPE (或0. 1XSSC)、0. 1% SDS的溶液中，65°C條件下雜交并洗膜。含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒具體可為將所述CKIP-I蛋白的編碼基因插入pJG/ALPHA MHC質(zhì)粒得到的重組質(zhì)粒。所述CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒對心肌肥大的預防和/或治療作用可體現(xiàn)為如下(a)至(e)中的至少一種(a)促使心肌細胞變小和心肌纖維化程度減弱；(b)降低心臟指數(shù)；(c)降低左心室指數(shù)；(d)降低心臟組織中胎兒期基因的表達水平；(e)增加左心室射血分數(shù)和心室短軸縮短率。本發(fā)明還提供了所述CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒在制備產(chǎn)品中的應用；所述產(chǎn)品為具有如下(a)至(e)中的 至少一種功能的產(chǎn)品(a)促使心肌細胞變小和心肌纖維化程度減弱；(b)降低心臟指數(shù)；(c)降低左心室指數(shù)；(d)降低心臟組織中胎兒期基因的表達水平；(e)增加左心室射血分數(shù)和心室短軸縮短率。本發(fā)明還提供了用于抑制所述CKIP-I蛋白編碼基因表達的物質(zhì)在制備產(chǎn)品中的應用；所述產(chǎn)品為具有如下(I)至(4)中的至少一種功能的產(chǎn)品(1)制作心肌肥大動物模型；(2)促使心肌細胞變大和心肌纖維化發(fā)生；(3)增加心臟指數(shù)；(4)增加心臟組織中胎兒期基因的表達水平。以上任一所述胎兒期基因為ANF基因、BNP基因和P -MHC基因中的至少一種。本發(fā)明具有如下重大發(fā)現(xiàn)(I) CKIP-I基因敲除會導致自發(fā)性心肌肥大的發(fā)生，增加壓力過負荷導致的心肌肥大的敏感性；(2) CKIP-I基因過表達能明顯對抗由于壓力過負荷導致的心肌功能的下降及心肌肥大的發(fā)生；(3) CKIP-I蛋白的作用機制是通過與HDAC4直接的相互作用實現(xiàn)的，二者的相互作用，可以促進HDAC4進入核內(nèi)，抑制MEF2C的轉(zhuǎn)錄活性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了 CKIP-I蛋白及其編碼基因在心肌肥大疾病中的調(diào)節(jié)作用，以便為心肌肥大的診斷與治療尋找新的靶點與方法，為尋求相關(guān)疾病的臨床診斷和治療奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明對于心肌肥大的治療和預防具有重大價值。


圖I為KO小鼠與WT小鼠心臟組織形態(tài)的變化。圖2為KO小鼠與WT小鼠心臟重量與體重的比值變化。圖3為KO小鼠與WT小鼠ANF基因、BNP基因和P -MHC基因表達的變化。圖4為KO小鼠與WT小鼠中MEF2C轉(zhuǎn)錄抑制因子HDAC4在心肌細胞中定位的變化。圖5為KO小鼠與WT小鼠中中，HDAC4磷酸化水平的變化。圖6為在KO小鼠與WT小鼠中，Akt/mT0R/S6K磷酸化水平的比較。圖7為KO小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。圖8為KO小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟指數(shù)的變化。圖9為KO小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后ANF基因、BNP基因和P -MHC基因表達的變化。圖10為KO小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟功能變化比較。圖11為TG小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。圖12為TG小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟指數(shù)的變化。圖13為TG小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后心臟組織中ANF、BNP和P -MHC表達的變化。圖14為TG小鼠與WT小鼠手術(shù)4周后通過超聲心動檢測心臟功能的變化。圖15為CKIP-I對心肌增強因子MEF2C轉(zhuǎn)錄活性的抑制作用。
圖16為外源表達的CKIP-I對HDAC4在胞內(nèi)定位的影響。
圖17為實施例2的步驟三的2中的PCR擴增程序。
具體實施例方式以下的實施例便于更好地理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自常規(guī)生化試劑商店購買得到的。以下實施例中的定量試驗，均設(shè)置三次重復實驗，結(jié)果取平均值。C57/BL小鼠(又稱野生型小鼠或WT小鼠，用WT表示)購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，SPF級。ploxPI質(zhì)粒和pBluescript SK(+)質(zhì)粒參考文獻(該文獻同時也是詳細描述打靶載體構(gòu)建的文獻)如下李力博士論文人胎肝來源PACT等重要功能基因的基因打靶，2005年，中國人民解放軍軍事醫(yī)學科院。小鼠胚胎干細胞參考文獻UL，DengB. Xing G. Teng Y. Tian C. Cheng X. YinX, YanR .I, Gao X，Zhu Y，Sun Q, ZhanR L, YanR X，He F. Proc Natl Acad Sci US A. PACTis a negative regulator of p53and essential for cell growth and embryonicdevelopment. 2007May 8;104(19):7951-6. Epub 2007Apr 30。pJG/ALPHA MHC 質(zhì)粒參考文獻Gulick J，Robbins J. Cell-type-specifictransgenesis in the mouse. Methods Mol Biol.2009;561:91—104.。CKIP-1 表達質(zhì)粒(pCMV-Myc-CKIP-1 質(zhì)粒)參考文獻Lu K，Yin X，Weng T，XiS，Li L，Xing G，Cheng X，Yang X，Zhang L，He F.Target ing ww domains linkerof hect-type ubiquitin ligase smurfI for activation by ckip-1. Nat CellBiol.2008;10:994-1002。HDAC4 質(zhì)粒(Flag-epitope-tagged HDAC4 質(zhì)粒)參考文獻Vega RB，MatsudaK，Oh J，Barbosa AC，Yang X, Meadows E, McAnally J, Pomajzl C，Shelton JMj RichardsonJAj Karsenty G，Olson EN. Hi stone deacetylase 4controls chondrocyte hypertrophyduring skeletogenesis. Cell. 2004Nov 12;119 (4):555-66。MEF2C 質(zhì)粒(Myc-tagged MEF2C 質(zhì)粒)參考文獻Arnold MAj Kim Y，CzubrytMP，Phan D, McAnally J，Qi X，Shelton JMj Richardson JAj Bassel-Duby R，Olson EN. MEF2Ctranscription factor controls chondrocyte hypertrophy and bone development. DevCell. 2007Mar;12(3):377_89)。
pRL-TK 質(zhì)粒購自 Promega 公司(E2241)。293T細胞購自協(xié)和醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學細胞中心細胞庫。C2C12細胞購自協(xié)和醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學細胞中心細胞庫。pEGFP_Nl_HDAC4 質(zhì)粒參考文獻Wang AH, Kruhlak MJ, Wu J, Bertos NR, VezmarM, Posner BI,Bazett-Jones DP,Yang XJ. Regulation of histone deacetylase 4bybinding of 14-3-3proteins. Mol Cell Biol. 2000S??；20 (18) : 6904-12.。pIRES-DsRed-CKIP-1 質(zhì)粒參考文獻Zhang L, Xing G, Tie Y, Tang Y, Tian C, LiL, Sun L,Wei H, Zhu Y, He F.Role for the pleckstrin homologydomain-containingprotein CKIP-1in AP-I regulation and apoptosis. EMBO J. 2005Feb 23;24(4):766-78.pIRES-DsRed 質(zhì)粒和 pEGFP-Nl 質(zhì)粒均購自 Clontech。
實施例I、CKIP-1基因敲除小鼠的獲得一、CKIP-I基因敲除小鼠的獲得I、打靶載體的構(gòu)建小鼠CKIP-I 基因組為 GENBANK ACCESSION NO. 67220 (Gene ID: 67220, updatedon 11-May-2012)所示雙鏈DNA分子。(I)用限制性內(nèi)切酶NotI和XhoI雙酶切小鼠CKIP-I基因組，回收約I. 4kb的片段(片段甲)。(2)用限制性內(nèi)切酶NotI和XhoI雙酶切ploxPI質(zhì)粒，回收載體骨架。(3)將步驟(I)回收的片段和步驟(2)的載體骨架連接，得到重組質(zhì)粒。(4)用限制性內(nèi)切酶EcoR I和SspI雙酶切小鼠CKIP-1基因組，回收約9. 6kb的片段。(5)用限制性內(nèi)切酶EcoR I和SspI雙酶切pBluescript SK(+)質(zhì)粒，回收載體骨架。(6)將步驟(4)回收的片段和步驟(5)的載體骨架連接，得到重組質(zhì)粒。(7)用限制性內(nèi)切酶EcoRI和Clal雙酶切步驟(6)得到的重組質(zhì)粒，回收約9. 6kb的片段(片段乙)。(8)用限制性內(nèi)切酶EcoRI和Clal雙酶切步驟(3)得到的重組質(zhì)粒，回收載體骨架。(9)將步驟(7)回收的片段和步驟(8)的載體骨架連接，得到打靶載體pTV-CKIP-1。打靶載體上的片段甲和片段乙可以和小鼠基因組DNA發(fā)生同源重組，從而敲除掉CKIP-I基因。2、將打靶載體轉(zhuǎn)染入小鼠胚胎干細胞打靶載體經(jīng)Not I線性化后，電轉(zhuǎn)(600V，25 U F)入小鼠胚胎干細胞內(nèi)。電轉(zhuǎn)后24小時后用500 u g/ml G418和300 u g/ml潮霉素B篩選中靶細胞。利用G418篩選可以得到含有新霉素基因(neomycin)的胚胎干細胞，這種細胞發(fā)生了打靶載體的插入，但是G418篩選無法排除打靶載體隨機整合入基因組進而獲得抗性的細胞；潮霉素B則用來篩選不含有胸苷激酶(tk)的細胞，被殺死的細胞為打靶載體隨機整合入基因組進而獲得抗性的細胞。4、將中靶細胞進行囊胚注射，然后移植到WT小鼠雌鼠的胚胎，雌鼠生產(chǎn)的小鼠為CKIP-I的嵌合體小鼠(子一代)。5、將嵌合體小鼠與WT小鼠交配，得到的子代小鼠即為雜合子小鼠(子二代)。6、將雜合子小鼠交配，得到子代小鼠(子三代)。二、CKIP-I基因敲除小鼠的基因型鑒定分別將步驟一得到的每只子三代小鼠進行如下實驗步驟I、提取小鼠鼠尾的基因組DNA。2、以步驟I提取的基因組DNA為模板，分別采用引物對甲和引物對乙進行PCR擴增。如果采用引物對甲得到了約500bp的靶序列且采用引物對乙得到了約443bp的靶序列，待測小鼠的基因型為CKIP-1+/-。如果采用引物對甲得到了約500bp的靶序列且采用引物 對乙沒有得到約443bp的靶序列，待測小鼠的基因型為CKIP-1-/-。如果采用引物對甲沒有得到約500bp的靶序列且采用引物對乙得到了約443bp的靶序列，待測小鼠的基因型為CKIP-l+/+o引物對甲由引物KO-1和引物K0-2組成，用于鑒定敲除突變型小鼠，靶序列約500bp。引物對乙由引物WT-I和引物WT-2組成，用于鑒定野生型小鼠，靶序列約443bp。KO-I:5’-CCA GAC TGC CTT GGG AAA AGC GCC TCC CCT ACC-3'；K0-2 :5_Ttc ccc ctt tgt gaa gcc cca act ctt gac tc，_3，。WT-I5' -GTT CTG CTT TTG TCA CTA GAC ACT TGT TTT CTG CC-3’ ；WT-2 :5’-tgg ttt ccc ctc gga cct gta gga ag_3’ 。PCR 反應體系(15 ill):兩條引物(0. Iii g/ill)各 0.5 iil，IOXBuffer I. 5u I,dNTP(2. 5mmol/L) I. l，Taq DNA polymerase (5U/y I) 0. 3 y I，基因組 DNA Iy UnddH2O補足到15iU。PCR 反應程序94°C 3min ；94°C lmin、61°C 50s,72°C lmin，循環(huán) 38 次；72°C 7min。選取基因型為CKIP-1-/-的小鼠，即為純合型CKIP-I基因敲除小鼠(又稱KO小鼠，用KO表不)。三、轉(zhuǎn)空載體對照小鼠的獲得用ploxPI質(zhì)粒代替打靶載體進行步驟一的2，得到轉(zhuǎn)空載體對照小鼠甲。實施例2、KO小鼠與WT小鼠的心臟形態(tài)和心臟功能等參數(shù)的比較一、心臟組織形態(tài)的變化分別取2個月(或8個月)的KO小鼠和WT小鼠的心臟，進行組織切片后利用HE染色、WGA染色和MTT染色檢測心肌結(jié)構(gòu)及纖維化程度。結(jié)果見圖I。圖IA為HE染色的照片，圖IB為圖IA的局部放大圖，圖IC為MTT染色的照片，圖ID為WGA染色的照片。與WT小鼠相比，2個月時KO小鼠的心臟體積和心肌細胞明顯增大，8個月時KO小鼠表現(xiàn)出心肌纖維化。轉(zhuǎn)空載體對照小鼠甲的心臟形態(tài)變化與WT小鼠一致。二、心臟指數(shù)的變化取2個月的KO小鼠3只、8個月的KO小鼠3只、2個月的WT小鼠3只和8個月的
WT小鼠3只，稱重(計量單位為g)，然后后取心臟并稱取重量(計量單位為mg)，計算心臟指數(shù)，即心臟重量與體重的比值(mg/g)。結(jié)果見圖2 (3只小鼠的平均值)，##P<0. 01。結(jié)果表明，與WT小鼠相比，KO小鼠心臟指數(shù)顯著增大。轉(zhuǎn)空載體對照小鼠甲的心臟指數(shù)與WT小鼠一致。三、心肌肥大相關(guān)基因的表達取2個月的KO小鼠3只、8個月的KO小鼠3只、2個月的WT小鼠3只和8個月的WT小鼠3只，分別進行如下步驟I、取心臟組織，并提取總RNA。2、以總RNA為模板，進行RT-PCR，檢測各個胚胎期基因(ANP基因、BNP基因或3-MHC的表達)。RT-PCR 反應體系5XReaction buffer 5iil,底物 dNTP (10mmol /I ) 0. 5 U I,MgS04 (25mmol/l) I ii 1，AMV 反轉(zhuǎn)錄酶(5U/ii 1)0. l，Tfl DNA 聚合酶(5U/y I) 0. 5 y 1，上游引物(25pmol/iil)liil，下游引物(25pmol/iil)liil，總 RNA 約 lOOng，加去 RNase 水 M 25 u I0RT-PCR反應程序見圖17。用于檢測心鈉肽基因(ANP基因)的引物對如下(靶序列為142bp)上游引物5’-ITCGGGGGTAGGAITGACAG-3’；下游引物5’-CACACCACAAGGGCTTAGGA-3’。用于檢測腦鈉肽基因(BNP基因)的引物對如下(靶序列為185bp)上游引物5’-TGTTTCTGCTTTTCCTTTATCTG-3’ ；下游引物5’ -Tctttttgggtgttcttttgtga-S'。用于檢測肌球蛋白重鏈基因(P-MHC基因)的引物對如下(靶序列為IlObp)上游引物5’-TCCCCAACCGCAITCTCTAT-3’ ；下游引物5’ -CAGTITCTCAGCCCCTTTCC-3’。以相同月份的WT小鼠中基因的表達量為I，計算各個月份的KO小鼠的各個胚胎期基因的相對表達量，結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，與WT小鼠相比，2個月時KO小鼠的心臟組織中ANF基因、BNP基因和P -MHC基因的表達呈現(xiàn)升高的趨勢，8個月時這種差異更加明顯。轉(zhuǎn)空載體對照小鼠甲各個基因的表達量與WT小鼠一致。四、心臟功能的超聲心動檢測取2個月的KO小鼠8只、8個月的KO小鼠4只、2個月的WT小鼠9只和8個月的WT小鼠5只，分別進行如下實驗步驟小鼠腹腔注射水合氯醛(450mg/kg)，使用超聲診斷儀(探頭為15W，多普勒檢測頻率為14. 0MHz，試驗中儀器增益固定為65dB，圖像深度調(diào)至30mm，探頭置于胸骨左側(cè)，與胸骨中線成10° -30°，于左室長軸和短軸切面腱索水平行M型掃描)測量左室功能相關(guān)指標。結(jié)果見表I。表I心臟功能的超聲心動檢測結(jié)果(平均值土標準差)
權(quán)利要求
1.CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒在制備預防和/或治療心肌肥大的藥物中的應用；所述CKIP-I蛋白如序列表的序列I所/Jn o
2.如權(quán)利要求I所述的應用，其特征在于所述CKIP-I蛋白的編碼基因為如下1)-4)中任一所述的DNA分子 1)序列表中序列2自5’末端第43至1266位核苷酸所示的DNA分子； 2)序列表中序列2所示的DNA分子； 3)在嚴格條件下與I)或2)所示的DNA分子雜交且編碼所述蛋白的DNA分子； 4)與I)或2)或3)的基因具有90%以上的同源性且編碼所述蛋白的DNA分子。
3.如權(quán)利要求I或2所述的應用，其特征在于所述CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒對心肌肥大的預防和/或治療作用體現(xiàn)為如下(a)至(e)中的至少一種 Ca)促使心肌細胞變小和心肌纖維化程度減弱； (b)降低心臟指數(shù)； (c)降低左心室指數(shù)； Cd)降低心臟組織中胎兒期基因的表達水平； Ce)增加左心室射血分數(shù)和心室短軸縮短率。
4.CKIP-I蛋白、所述CKIP-I蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-I蛋白的編碼基因的質(zhì)粒在制備廣品中的應用；所述CKIP-I蛋白如序列表的序列I所不；所述廣品為具有如下(a)至(e)中的至少一種功能的產(chǎn)品 Ca)促使心肌細胞變小和心肌纖維化程度減弱； (b)降低心臟指數(shù)； (c)降低左心室指數(shù)； Cd)降低心臟組織中胎兒期基因的表達水平； Ce)增加左心室射血分數(shù)和心室短軸縮短率。
5.如權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于所述CKIP-I蛋白的編碼基因為如下1)-4)中任一所述的DNA分子 1)序列表中序列2自5’末端第43至1266位核苷酸所示的DNA分子； 2)序列表中序列2所示的DNA分子； 3)在嚴格條件下與I)或2)所示的DNA分子雜交且編碼所述蛋白的DNA分子； 4)與I)或2)或3)的基因具有90%以上的同源性且編碼所述蛋白的DNA分子。
6.用于抑制CKIP-I蛋白的編碼基因表達的物質(zhì)在制備產(chǎn)品中的應用；所述CKIP-I蛋白如序列表的序列I所不；所述廣品為具有如下(I)至(4)中的至少一種功能的廣品 (1)制作心肌肥大動物模型； (2)促使心肌細胞變大和心肌纖維化發(fā)生； (3)增加心臟指數(shù)； (4)增加心臟組織中胎兒期基因的表達水平。
7.如權(quán)利要求6所述的應用，其特征在于所述CKIP-I蛋白的編碼基因為如下1)-4)中任一所述的DNA分子1)序列表中序列2自5’末端第43至1266位核苷酸所示的DNA分子；2)序列表中序列2所示的DNA分子；3)在嚴格條件下與I)或2)所示的DNA分子雜交且編碼所述蛋白的DNA分子； 4)與I)或2)或3)的基因具有90%以上的同源性且編碼所述蛋白的DNA分子。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種CKIP-1蛋白及其編碼基因的新用途。本發(fā)明提供了CKIP-1蛋白、所述CKIP-1蛋白的編碼基因或含有所述CKIP-1蛋白的編碼基因的質(zhì)粒在制備預防和/或治療心肌肥大的藥物中的應用；所述CKIP-1蛋白如序列表的序列1所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了CKIP-1蛋白及其編碼基因在心肌肥大疾病中的調(diào)節(jié)作用，以便為心肌肥大的診斷與治療尋找新的靶點與方法，為尋求相關(guān)疾病的臨床診斷和治療奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明對于心肌肥大的治療和預防具有重大價值。
文檔編號A61K38/17GK102793910SQ20121018642
公開日2012年11月28日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者李英賢, 張令強, 賀福初, 孫喬, 凌樹寬 申請人:中國航天員科研訓練中心, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所