專利名稱：一種妥洛特羅貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種妥洛特羅貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
妥洛特羅是由日本Tanabe Seigaku (田邊)制藥株式會社與1982年開發(fā)研制。妥洛特羅是選擇性β 2受體激動劑，它可刺激^2-AG受體使支氣管平滑肌舒張同時促進(jìn)支氣管纖毛運(yùn)動最終達(dá)到止喘效果。并且妥洛特羅具有全身副作用小，對心臟的興奮作用是異丙腎上腺素的1/1000或沙丁胺醇的1/100等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、肺氣腫、矽肺、塵肺等呼吸道阻塞性疾病的治療。妥洛特羅分子量為227. 7，熔點(diǎn)為91. 6，油水分配系數(shù)為1. 03，在溶液中較穩(wěn)定無降解物。以上理化性質(zhì)恰好說明妥洛特羅是很好的經(jīng)皮吸收藥物，適合制備成透皮吸收貼劑。時辰藥理學(xué)主要研究藥物效應(yīng)、藥動學(xué)和不良反應(yīng)與生物節(jié)律性的關(guān)系。哮喘疾病在睡眠期間發(fā)作是活動期間的100倍，具有明顯的晝夜節(jié)律性，根據(jù)哮喘疾病的發(fā)病特點(diǎn)，結(jié)合時辰藥理學(xué)和藥劑學(xué)知識，將妥洛特羅制備成經(jīng)皮給藥的貼劑，該劑型能使得妥洛特羅緩慢透過，持久起效。更好的發(fā)揮妥洛特羅的經(jīng)皮特性來治療具有晝夜節(jié)律性的哮喘疾病。該貼劑于睡前給藥，夜間緩慢釋藥并持久起效，預(yù)防了晚間哮喘的發(fā)作用和呼吸功能出現(xiàn)“晨降”的治療，同時解決了睡眠期間用藥不及時的問題，大大提高了患者的用藥依從性。常規(guī)方法制備的妥洛特羅貼劑存在前期透過速率過快，后期釋藥不足，不能起到長效治療的目的，特別是不適于夜間哮喘和“沉降”的預(yù)防和治療，所以制成時辰藥劑學(xué)透皮吸收制劑是制劑研究的關(guān)注點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種妥洛特羅貼劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的妥洛特羅貼劑由背襯層、載藥壓敏膠層和防粘層組成，其中，所述載藥壓敏膠層為雙層結(jié)構(gòu)。所述載藥壓敏膠層的雙層結(jié)構(gòu)中，與背襯層接觸的一層和與防粘層接觸的另一層的質(zhì)量比可為1 3 3 1。本發(fā)明妥洛特羅貼劑的載藥壓敏膠層可由妥洛特羅、聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑組成。所述聚異丁烯類壓敏膠包括高分子量聚異丁烯(數(shù)均分子量為12萬 25萬，粘均分子量30萬 120萬)和低分子量聚異丁烯(數(shù)均分子量為1000 2000)；所述增塑劑為環(huán)烷烴油(運(yùn)動粘度為5-20cSt(4(TC))。具體可采用韓國大林生產(chǎn)的高分子量聚異丁烯型號為B50或B100，低分子量聚異丁烯型號為PB1300或PB1400。所述增塑劑環(huán)烷烴油可為 NAPHS0L200。
更具體的載藥壓敏膠層由妥洛特羅、聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環(huán)烷烴油 NAPHS0L200組成，其中，聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環(huán)烷烴油NAPHS0L200的配比為 (1 2g) (0. 5 1. 5g) (1 3ml)。上述制備的妥洛特羅貼劑，每平方厘米含藥量為0. 16 0. 24mg (0. 8-1. 2mg/5. 06cm2)。本發(fā)明妥洛特羅貼劑的背襯層可采用市售產(chǎn)品，如科德寶寶羽無紡布(蘇州)有限公司生產(chǎn)的型號為EH-1203的無紡布等。制備所述妥洛特羅貼劑的方法，包括下述步驟1)將聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑溶于有機(jī)溶劑中，回流攪拌，得到半固態(tài)流體，然后向所述半固態(tài)流體中加入妥洛特羅，攪拌均勻，制成含藥膠體；2)先在背襯層上涂布所述含藥膠體，待含藥膠體固化后，形成第一層含藥膠體層； 在所述第一層含藥膠體層上再涂布一層所述含藥膠體，固化后形成雙層結(jié)構(gòu)的載藥壓敏膠層；3)在所述載藥壓敏膠層上覆蓋防粘層，按使用要求裁剪合適大小，密封包裝即得妥洛特羅貼劑。其中，步驟1)中所述聚異丁烯類壓敏膠由高分子量聚異丁烯(數(shù)均分子量為12 萬 25萬，粘均分子量30萬 120萬)和低分子量聚異丁烯(數(shù)均分子量為1000 2000) 組成；具體可為聚異丁烯B50和聚異丁烯PB1300的混合物。所述增塑劑為環(huán)烷烴油，具體為環(huán)烷烴油NAPHS0L200。所述聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環(huán)烷烴油NAPHS0L200的用量比為(1 2g) (0.5 1.5g) (1 :3ml)；所述有機(jī)溶劑可為正己烷、乙酸乙酯、 甲苯或環(huán)烷油；所述含藥膠體中妥洛特羅的含量為8 12mg/ml。步驟幻中第一次涂布的含藥膠體與第二次涂布的含藥膠體的體積比為1 3 3 1。所述形成的載藥壓敏膠層的厚度可為0.3 1mm。所述固化的溫度為室溫，固化的時間可為4-12h，以保證溶劑充分揮干。本發(fā)明最終制備的妥洛特羅貼劑的厚度可為0. 5 1. 2mm。本發(fā)明妥洛特羅貼劑中的壓敏膠層是很好的藥物載體，妥洛特羅在壓敏膠中的溶解性良好，顯微鏡下觀察沒有晶體的析出，該壓敏膠在室溫下能夠保持妥洛特羅的化學(xué)穩(wěn)定性和貼劑的物理穩(wěn)定性。本發(fā)明所制備的妥洛特羅貼劑的透過機(jī)理如下在兩層涂布法的固化過程中，藥物會隨著溶劑的揮發(fā)向膠體表面層遷移，發(fā)生表面吸附，使得每層中的藥物在壓敏膠中的分布出現(xiàn)濃集和貧化現(xiàn)象，貧化區(qū)的存在延遲藥物的大量快速透過，第一層(外層)的藥物首先透過，第二層(內(nèi)層)的藥物擴(kuò)散到貧化區(qū)補(bǔ)充第一層藥物的透過。結(jié)果貼劑中的藥物分批緩慢透過，保持了有效血藥濃度的延長。發(fā)明采用兩層法涂布制備的妥洛特羅貼劑，具體兩層中的藥膠量在涂布前的體積比為1 3 3 1，制備方法為先涂兩倍體積的藥膠量于背襯層，經(jīng)過固化后，再涂一倍體積的藥膠量，固化。從示意圖1中可以看到，第一層(外層)含藥量小首先透過，為前期透過節(jié)省藥量，隨著第一層藥物的逐漸釋藥，第二層藥物擴(kuò)散過貧化區(qū)補(bǔ)充第一層藥物的透過， 延續(xù)了藥物作用時間。而且從妥洛特羅貼劑的累積經(jīng)皮透過量的曲線圖可以看出，采用分層涂布法可以達(dá)到藥效良好持續(xù)作用的目的。
本發(fā)明提供的妥洛特羅經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝簡單易行，能夠有效的用于妥洛特羅貼劑的生產(chǎn)，且所制備的妥洛特羅貼劑能使藥物緩釋勻速釋放，符合哮喘疾病治療的制劑要求。此外，該妥洛特羅貼劑的粘性適中，透氣性好，伸縮性強(qiáng)，能夠與皮膚表面牢固而柔軟的密接，不產(chǎn)生溢膠現(xiàn)象，易于剝離，可反復(fù)揭貼，在皮膚上無任何殘留痕跡，無致敏性和刺激性。


圖1為本發(fā)明的妥洛特羅貼劑為兩層法O 1)制備的控釋透皮貼劑的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為實施例1-5和對比例1-2制備的妥洛特羅貼劑的累積經(jīng)皮透過量的曲線圖。圖3為實施例1制備的妥洛特羅貼劑體外釋放曲線圖。圖4為實施例1制備的妥洛特羅貼劑的血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實施例1、制備妥洛特羅控釋貼劑稱取處方量的高分子量聚異丁烯B50(1.5g，韓國大林)、低分子量聚異丁烯 PB1300(lg，韓國大林)和增塑劑環(huán)烷烴油NAPHS0L200(lml)，于150ml圓底燒瓶中，加入正己烷適量(約占溶質(zhì)量的50% )，于50°C加熱回流攪拌證，使成均勻粘稠狀的半固態(tài)流體。 然后加入妥洛特羅適量，攪拌均勻，制成8. 4mg/ml混合均勻的含藥膠體。按照內(nèi)外兩涂層涂布的含藥膠體體積比為2 1制備貼劑，其中內(nèi)層接近背襯(EH-1203，科德寶寶羽無紡布(蘇州)有限公司)，外層接近覆蓋膜(防粘層)，先在背襯層(4. 5*11. 25cm2)上涂布 0. 8ml含藥膠體，涂完第一層后室溫固化12h，待溶劑充分揮發(fā)，得到厚度約為0. 2mm的第一層含藥膠體層，然后再進(jìn)行第二層涂布(涂布含藥膠體0. ，待溶劑充分揮干，得到厚度為0. Imm的第二層含藥膠體層，蓋上防粘層，按使用要求裁剪合適大小(lmg/5. 06cm2)，密封包裝即得妥洛特羅貼劑。所制備的妥洛特羅緩釋貼劑的厚度為0. 5mm。對比例1涂布方法改為一層涂布，所涂布的含藥膠量同實施例1(1. 2ml)，其余按照實施例 1中方法制備妥洛特羅貼劑。對比例2涂布方法該為三層涂布，第一層、第二層、第三層中含藥膠體涂布前體積比為 1:1: 1，所涂布的總含藥膠量同實施例1(1. 2ml)，其余按照實施例1中方法制備妥洛特羅貼劑。實施例2將兩層涂布方法中內(nèi)層(接近背襯)與外層(接近覆蓋膜)所涂布的含藥膠體的體積比改為1 3制備貼劑(涂布總含藥膠量同時實例1)，其余按照實施例1中方法制備。所得到的妥洛特羅緩釋貼劑的含藥量為lmg/5. 06cm2。實施例3將兩層涂布方法中內(nèi)層(接近背襯)與外層(接近覆蓋膜)所涂布的含藥膠體的體積比改為3 1制備貼劑(涂布總含藥膠量同時實例1)，其余按照實施例1中方法制備。 所得到的妥洛特羅緩釋貼劑的含藥量為lmg/5. 06cm2。實施例4稱取處方量的高分子量聚異丁烯B5(K2g，韓國大林)、低分子量聚異丁烯 PB1300(1. 5g，韓國大林)和增塑劑環(huán)烷烴油NAPHS0L200(3ml)，其余按照實施例1中方法制備。所得到的妥洛特羅緩釋貼劑的含藥量為lmg/5. 06cm2。實施例5稱取處方量的高分子量聚異丁烯B50(lg，韓國大林)、低分子量聚異丁烯 PB1300(lg，韓國大林)和增塑劑環(huán)烷烴油NAPHS0L200 (1.5ml)；其余按照實施例1中方法制備。所得到的妥洛特羅緩釋貼劑的含藥量為lmg/5. 06cm2。實施例6、妥洛特羅貼劑體外透皮實驗1、試驗樣品按照實施例1-5、對比例1-2的方法制備的妥洛特羅貼劑2、離體大鼠皮膚的制備給wistar大鼠注射約3ml烏拉坦，麻醉致死后，立即將腹部皮膚剪下(約7*7cm2)。皮毛面向上平鋪于木板上，圖釘固定住四角，將大鼠毛去除干凈后反面平鋪，去除皮下多余的組織和粘連物，最后用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，根據(jù)需要剪成合適大小，放入生理鹽水中密封，于-40 0C冷凍保存，備用。3、試驗方法采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行透皮實驗考察。取備用的大鼠皮膚，用理鹽水快速解凍，生理鹽水用濾紙吸干，角質(zhì)層向上平鋪于濾紙上。將制備好的妥洛特羅貼劑 (lmg/2. 25*2. 25cm2)除去防粘層貼于大鼠皮膚角質(zhì)層一側(cè)，然后將皮膚和貼劑一同轉(zhuǎn)移至裝有轉(zhuǎn)子的Franz擴(kuò)散池接收室和供給室之間，背襯層向上與空氣接觸，用鐵夾固定住，將接收室中注滿PH7. 4的磷酸鹽緩沖液作為接受介質(zhì)，貼劑的有效釋放面積為2. 27cm2，有效透皮劑量為0. 45mg，恒溫(37士0. 5) °C、恒速300r · min—1攪拌，分別于第2、4、6、8、10、12、 24小時取樣2. Oml,同時補(bǔ)充同溫等量的接受液。樣品經(jīng)過濾后進(jìn)樣，按高效液相色譜法測定妥洛特羅含量。高效液相色譜條件流動相:0. 02mol · L-1磷酸二氫鉀_乙腈(75 25，ν/ν)， 流速=Iml · mirT1 ；色譜柱=Agilent Eclipse XDB-C8(4. 6* 150mm)；柱溫-.20V ；檢測波長 UV210nm ；進(jìn)樣體積10 μ L。試驗結(jié)果見圖2。實施例1、對比例1和對比例2分別為兩層法、一層法和三層法制備妥洛特羅貼劑；實施例1、2、3分別為兩層法中采用不同藥膠量配比O 1、1 3和 3 1)制備妥洛特羅貼劑；實施例1、4、5為選用ΡΒ1300.Β50和NAPHS0L200不同用量配比 (1. 5g Ig lml、2g 1.5g 3ml、lg Ig 1.5ml)且采用兩層涂布法 O 1)制備妥洛特羅貼劑。從圖中可以看到對比例1和對比例2制備的貼劑藥物最終沒有完全透過， 對比例1、2貼劑的第M小時累積釋放率僅為65%、75%，而實施例1-5貼劑的第M小時累積釋放率達(dá)到了 90 100%并且在O-Mh的透皮速率也均較大。實施例7、妥洛特羅貼劑體外釋放實驗本實驗按照中國藥典2010版二部附錄)(C溶出度測定法第三法，大杯法進(jìn)行實驗，實驗操作條件如下RC806溶出測試儀實施例1制備的妥洛特羅貼劑50. 6cm2 (IOmg)溶出介質(zhì)磷酸鹽(pH7.4) 500ml, 32°C攪拌槳轉(zhuǎn)速50r.p.m取樣量Jml，0. 45 μ m微孔濾膜過濾取樣點(diǎn)第0. 5、1、2、4、、6、8、10、12、24 小時樣品測定=Agilent 1100高效液相色譜儀，色譜條件同實施例6。試驗結(jié)果見圖3。由圖3可知，第0. 貼劑釋放達(dá)到42%，第他釋放達(dá)到92%。實施例8、妥洛特羅貼劑大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗試驗樣品按照實施例1的方法制備的妥洛特羅貼劑(0. 5mg)。試驗方案=Wistar大鼠6只，將妥洛特羅貼劑貼于大鼠去毛的后腿上，與給藥后第 0、1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48小時尾靜脈取血，第24小時時將貼劑除去。測定方法采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC/MS/MS)，API4000三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜對大鼠血樣進(jìn)行測定。血樣處理方法大鼠血漿樣品100μ 1，加入0. 5mol/L氫氧化鈉100 μ 1，50ng/ml 鹽酸克倫特羅溶液內(nèi)標(biāo)液50 μ 1，再加入氯仿500 μ 1，渦旋IOs后10000離心lOmin，取下清液400 μ 1，氮?dú)獯蹈珊笥?00 μ 1流動相(Α B, 75 25)復(fù)溶，進(jìn)樣分析。
液相條件
色譜柱Diamonsil-Cw 柱 Q50X4. 6mm, 5 μ m) 流動相=A :20mmol醋酸銨+0. 2%甲酸，B 乙腈
t(min)A(%)B(%)015854802061585101585
[0070 [0071 [0072 [0073 [0074 [0075 [0076 [0077 [0078 [0079 [0080
流速0. SmLmirT1 ；柱溫:30°C ；進(jìn)樣量=IOyL0 質(zhì)譜條件
離子源ESI源，正離子方式檢測；MRM多反應(yīng)監(jiān)測； 離子對:m/z228. 10 — 154. 10(妥洛特羅)；m/z279· 10
205. 20 (克倫特羅)
質(zhì)譜參數(shù)CUR =20. 00 IS 5500 TEM :450.00 GSl :50.00 GS2 :50.00 CAD =Medium
DP :43. 00 (TLTL) CE :20.00 DP :35. 00 (KLTL) CE :23. 00 EP :10. 00 CXP :10. 00
試驗結(jié)果見圖4。由圖4可知，給藥后O-^1妥洛特羅貼劑緩慢透釋藥在大鼠體內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度，6-24h維持穩(wěn)定的血藥濃度，第M小時將貼劑除去后，血藥濃度緩慢下降。該貼劑于睡前給藥，夜間緩慢釋藥并持久起效，預(yù)防了晚間哮喘疾病的發(fā)作和呼吸功能出現(xiàn)“晨降”的治療，同時解決了睡眠期間用藥不及時的問題。
權(quán)利要求
1.一種妥洛特羅貼劑，由背襯層、載藥壓敏膠層和防粘層組成，其特征在于所述載藥壓敏膠層為雙層結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的妥洛特羅貼劑，其特征在于所述載藥壓敏膠層的雙層結(jié)構(gòu)中，與背襯層接觸的一層和與防粘層接觸的另一層的質(zhì)量比為1 3 3 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的妥洛特羅貼劑，其特征在于所述載藥壓敏膠層由妥洛特羅、聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的妥洛特羅貼劑，其特征在于所述聚異丁烯類壓敏膠具體包括高分子量聚異丁烯和低分子量聚異丁烯；所述高分子量聚異丁烯的數(shù)均分子量為12 萬 25萬或粘均分子量為30萬 120萬，所述低分子量聚異丁烯的數(shù)均分子量為1000 2000 ；所述增塑劑為環(huán)烷烴油，其40°C的運(yùn)動粘度為5-20cSt。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥洛特羅貼劑，其特征在于所述載藥壓敏膠層由妥洛特羅、 聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環(huán)烷烴油NAPHS0L200組成；其中，聚異丁烯B50、聚異丁烯 PB1300 和環(huán)燒烴油 NAPHS0L200 的配比為(1 2g) (0. 5 1. 5g) (1 :3ml)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于所述載藥壓敏膠層的厚度為 0. 3-lmm ；所述妥洛特羅貼劑中妥洛特羅含量為0. 16 0. 2%ig/cm2。
7.制備權(quán)利要求3-6中任一項所述妥洛特羅貼劑的方法，包括下述步驟1)將聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑溶于有機(jī)溶劑中，回流攪拌，得到半固態(tài)流體，然后向所述半固態(tài)流體中加入妥洛特羅，攪拌均勻，制成含藥膠體；2)先在背襯層上涂布所述含藥膠體，待含藥膠體固化后，形成第一層含藥膠體層；在所述第一層含藥膠體層上再涂布一層所述含藥膠體，固化后形成雙層結(jié)構(gòu)的載藥壓敏膠層；3)在所述載藥壓敏膠層上覆蓋防粘層，裁剪成一定規(guī)格，即得妥洛特羅貼劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟1)中所述聚異丁烯類壓敏膠為聚異丁烯B50和聚異丁烯PB1300的混合物；所述增速劑為環(huán)烷烴油NAPHS0L200 ；所述聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環(huán)烷烴油NAPHS0L200的用量配比為(1 2g) (0. 5 1.5g) (1 :3ml)；所述有機(jī)溶劑為正己烷、乙酸乙酯、甲苯或環(huán)烷油；所述含藥膠體中妥洛特羅的含量為8 12mg/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于步驟幻中第一次涂布的含藥膠體與第二次涂布的含藥膠體的體積比為1 3 3 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項所述的方法，其特征在于所述固化的溫度為室溫，所述固化的時間為4-12h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種妥洛特羅貼劑及其制備方法。該貼劑由背襯層、載藥壓敏膠層和防粘層組成，其中，載藥壓敏膠層為雙層結(jié)構(gòu)，其雙層結(jié)構(gòu)中，與背襯層接觸的一層和與防粘層接觸的另一層的質(zhì)量比為1∶3～3∶1。制備方法如下將妥洛特羅和壓敏膠輔料溶解在良好的溶劑中，制備時分層涂布，具體分為兩層，涂完第一層后要在室溫下放置，使得溶劑充分揮發(fā)后涂第二層得到經(jīng)皮吸收型妥洛特羅貼劑。本發(fā)明提供的妥洛特羅經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝簡單易行，能夠有效的用于妥洛特羅貼劑的生產(chǎn)，且所制備的妥洛特羅貼劑能使藥物緩釋勻速釋放，符合哮喘疾病治療的制劑要求。
文檔編號A61K31/137GK102552221SQ20121000724
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者丁建新, 唐玲, 宋亞彬, 張東娜, 徐力昆, 李海晶, 楊柳, 王洪權(quán), 竇媛媛, 郭永建 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所