專利名稱：作為alk抑制劑的4-(1h-吲哚-3-基)-嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎化合物和它們的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防癌癥的治療方法和涉及這些化 合物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase) (ALK)是由染色體2p23上的ALK基因編碼的200kd的受體酪氨酸激酶。ALK屬于胰島素受體超家族。ALK的正常表達(dá)受到嚴(yán)密控制并且局限于睪丸、腸和神經(jīng)組織的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。對功能尚未充分了解，因?yàn)锳LK缺失小鼠(ALK null mice)表現(xiàn)出正常的表型，然而最近的數(shù)據(jù)顯示ALK牽涉神經(jīng)元細(xì)胞分化和再生、突觸形成和肌細(xì)胞遷移。在與一些間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)相關(guān)的染色體易位中首次識別ALK。約50-60%的病例與t (2 ；2) (p23 ；q35)染色體易位相關(guān)，所述染色體易位產(chǎn)生由與核磷蛋白(NPM)(一種牽涉穿梭核糖核蛋白的核仁蛋白)并置的ALK酪氨酸激酶受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的雜合基因。所得融合蛋白NPM-ALK具有組成型激酶活性并在體外轉(zhuǎn)化各種無限增殖化細(xì)胞系和在體內(nèi)通過控制關(guān)鍵細(xì)胞過程(例如細(xì)胞周期進(jìn)展、存活、細(xì)胞遷移和細(xì)胞成形)來支持腫瘤形成(Chiarle 等,Nature Reviews Cancer, 8:11-23, 2008)。類似地，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，由CD4啟動子驅(qū)動的NPM-ALK的表達(dá)導(dǎo)致多起源攻擊性淋巴瘤的發(fā)展。數(shù)種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑牽涉在NPM-ALK陽性ALCL的發(fā)病機(jī)理中。NPM-ALK已被證明激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)家族的數(shù)個成員，包括STAT3和STAT5以及磷脂酶C- y和PI3-激酶/AKT途徑。除了⑶30-陰性彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤外，在ALCL中還報道了其它ALK融合伴侶(fusions partner),但頻率較低。隨后在炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和更最近在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中識別了 ALK與多個融合伴侶的易位連接(Soda等，Nature 448:561-566,2007)。在NSCLC中，最初識別一種新穎易位，其中染色體2p中的小的倒位導(dǎo)致形成包含棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)的多個部分和ALK基因的融合基因。該融合蛋白在小鼠3T3成纖維細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致在培養(yǎng)物和小鼠腫瘤中生成轉(zhuǎn)化病灶。在日本患者的NSCLC中，EML4-ALK的融合頻率首次被報道為6.7%。隨后的多個研究已證實(shí)了存在EML4-ALK融合，并且也已報道或提議NSCLC中的其它融合伴侶(Rikova等，Celll31:1190-1203,2007 ;Perner 等，Neoplasia 10:298-302, 2008)。最近，已在乳腺和結(jié)腸直腸腫瘤患者的樣品中報道了 EML4-ALK 融合(Lin 等，Mol.Cancer Res.7:1466-1476，2009)。已在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中觀察到種系和體細(xì)胞突變，并且已將ALK的獲得/擴(kuò)增與攻擊性臨床表型和死亡相關(guān)聯(lián)(Janoueix-Lerosey 等，Nature 455:967-970, 2008, Mosse 等，Nature 455:930-935,2008)。選擇性ALK抑制劑已被證明在體外ALCL、NSCLC和成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系(體外潛伏(harboring)ALK重排、突變或擴(kuò)增)中誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡并且在ALK-陽性腫瘤異種移植模型中導(dǎo)致腫瘤生長抑制或消退(Christensen等，Mol Cancer Ther.6:3314-3322, 2007 ；McDermott 等，Cancer Res.68:3389-3395, 2008 ；Koivunen 等，ClinCancer Res.14:4275-4283,2008)。已在含有EML4-ALK融合的一些癌細(xì)胞系中，在通過小的干擾RNA使EML4和ALK沉默后觀察到顯著的生長抑制或細(xì)胞死亡(Lin等，Mol.CancerRes.7:1466-1476,2009)。因此，對于其腫瘤含有ALK畸變(abberations)的患者，ALK抑制劑代表潛在的治療。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物和/或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: ,為吹 X2 為
3.權(quán)利要求2中所要求保護(hù)的式(I)化合物，其中所述化合物為三氟乙酸鹽形式的N-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5-氯-4_(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
4.權(quán)利要求2中所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為4-(lH-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶_1_基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺。
5.權(quán)利要求2中所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)哌啶_1_基)苯基)嘧啶-2-胺。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物中治療增殖性或過度增殖性疾病或病癥的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，用于治療癌、淋巴系造血腫瘤、髓系造血腫瘤、間充質(zhì)起源的腫瘤、黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌和炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤的藥物中的用途。
10.用于治療溫血動物中的增殖性和過度增殖性疾病或病癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其用于治療溫血動物中的癌、淋巴系造血腫瘤、髓系造血腫瘤、間充質(zhì)起源的腫瘤、黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤，所述方法包括給予所述動物有效量 的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.用于治療溫血動物中的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌和炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療溫血動物中的增殖性和過度增殖性疾病或病癥。
14.權(quán)利要求13的式(I)化合物，其用于治療溫血動物中的癌、淋巴系造血腫瘤、髓系造血腫瘤、間充質(zhì)起源的腫瘤、黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤。
15.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療溫血動物中的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌和炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤。
16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
17.制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括: (i)提供式(a)的2-氯嘧啶化合物
18.制備式(a)化合物的方法，其中X2為-NH-，所述方法包括:
19.制備式(b)化合物的方法，其中X、R\R2、R3和R5如本文所定義，所述方法包括:
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)和/或式(Ia)的化合物，以及涉及它們的鹽、藥物組合物、使用方法和它們的制備方法。這些化合物抑制ALK激酶活性并因此可用于治療癌癥。
文檔編號A61K31/506GK103153982SQ201180047702
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者B.阿奎拉, V.卡姆希, B.彭, T.龐茨, J.C.薩埃, K.塔庫爾, B.楊 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司