專利名稱：含毛柿提取物作為活性成分的用于預防或治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物，其含有毛柿(Diospyros blancoi A.DC.)提取物作為活性成分。
背景技術(shù)：
炎癥是一種由外來感染因素(細菌、真菌、病毒、各種過敏原等)引起膿腫的病理學癥狀。例如，當外來細菌入侵組織并在組織內(nèi)增殖時，人體的白細胞識別并主動攻擊該增殖的外來細菌，在此期間白細胞死亡且細菌被該白細胞殺死。死亡的白細胞和溶菌產(chǎn)物在組織內(nèi)積累，形成膿腫。炎癥形成的膿腫可由消炎作用治療。消炎作用是指減少炎癥的方法，其中，外來因素如細菌的增殖借助消炎藥如抗菌藥的作用得到抑制，或者激活巨噬細胞來消化并排出膿腫中積聚的外來物質(zhì)。炎癥是指組織對有害刺激物的生物保護反應。炎癥是生物體去除有害刺激物并對由該刺激物的侵入而導致的器官損傷所在的細胞或組織啟動修復治療過程的防御性反應。這一系列過程涉及的因子為局部血管組織、體液的各種組織細胞、免疫細胞等。隨著分子生物學的進步，最近已嘗試在分子水平上了解炎癥性疾病。結(jié)果，逐步揭示了導致炎癥性疾病的因子。誘發(fā)炎癥的細胞因子和介質(zhì)由核因子調(diào)控。例如，NF-κΒ (核因子-κΒ)為Rel基因家族的核蛋白，迄今為止，已鑒定出NF-κ B亞家族的七個成員。非活化狀態(tài)下，NF-kB與抑制蛋白IkB (抑制劑κ B)結(jié)合于細胞溶質(zhì)中。包括活性氧、趨化因子如TNF-α (腫瘤壞死因子-α )以及LPS (脂多糖)在內(nèi)的多種胞外信號激活I(lǐng) κ B激酶。通過這樣，IkB激酶使IkB磷酸化，使得IkB從NF-κΒ上解離。由此活化的NF-κ B(由ρ50和ρ65組成的異二聚體)隨之轉(zhuǎn)位入核，在此與DNA特定序列結(jié)合，從而促進革巴基因例如引起炎癥的基因如腫瘤壞死因子、環(huán)氧酶等的表達(Oh GT等人，動脈粥樣硬化(Artherosclerosis), 159 (I): 17-26，2001 ；Epstein FH 等人，新英格蘭醫(yī)學雜志(TheNew England Journal of Medicine), 336 (15): 1066-1071，1997 ;Zhang WJ 等人，美國實驗生物學會聯(lián)合會會志(FASEB J), 15 (130): 2423-2431, 2001 ；Denk A等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，276 (30): 28451-28458，2001 ；Sahnoun Z 等人，生理學(Physiology)，53(4):315-339, 1998 ；Lindner V 病理學(Pathobiology)，66(6):311-320, 1998 ；LandryDB 等人，美國病理學雜志(Am.J.Pathol.),151(4):1085-1095, 1997 ；Gerritsen ME 等人，美國病理學雜志(Am.J.Pathol.)，147(2):p278_292, 1995)?！趸窃谝谎趸厦?NOS)的存在下通過L-精氨酸的氧化來內(nèi)源性生物合成的，并且其是作為通過破壞病原性DNA的宿主防御以及作為內(nèi)平衡活性的調(diào)節(jié)分子來起作用的炎癥介質(zhì)(Kou和Schroder,外科學年鑒(Annals of Surgery),221，220-235, 1995)。NOS家族中，已知iNOS (誘導型一氧化氮合酶)與NO的胞內(nèi)過度產(chǎn)生密切相關(guān)。PGE2(前列腺素E2)和白三烯是由花生四烯酸生物合成的炎癥介質(zhì)。PGE2由環(huán)氧酶-2 (C0X-2)酶生成，并在巨噬細胞和單核細胞中大量發(fā)現(xiàn)。巨噬細胞由致炎因子如LPS誘導而被激活。哮喘是一種以氣管對多種刺激物的超敏反應為特征的疾病，其導致多變、復發(fā)癥狀包括哮鳴、呼吸短促、咳嗽等，通?？勺园l(fā)或通過特定治療恢復。大多數(shù)哮喘是過敏性的，具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應性的癥狀(Minoguchi K和Adachi M.，哮喘的病理生理(Pathophysiology of asthma),選自 Cherniack NS>Altose MD>HommaI 編著的《呼吸道疾病患者的康復》(Rehabilitation of the patient with respiratory disease),紐約，McGraw-Hill 出版社，1999，pp97_104)。根據(jù)癥狀是(外源性)否(內(nèi)源性)由過敏原引起，哮喘可分為外源性的和內(nèi)源性的。患有外源性哮喘的患者在過敏原皮試和支氣管激發(fā)試驗中呈陽性，并且外源性哮喘通常從幼年時期發(fā)展?；覊m和塵螨是普遍存在的過敏原。此外，花粉、動物上皮和真菌也是哮喘的誘因。對于內(nèi)源性哮喘，癥狀在上呼吸道感染、運動、情緒不穩(wěn)、天氣寒冷和濕度變化時出現(xiàn)或惡化，并且在成人患者中觀察到。此外，還存在化學誘導的哮喘、運動誘導的哮喘和職業(yè)性哮喘。通常，已知哮喘為一種慢性炎癥性疾病，其隨著炎癥細胞增殖、分化并經(jīng)過Th2(輔助性T2)淋巴細胞產(chǎn)生的白介素_4、-5和-13激活后而發(fā)生，遷移并侵入氣道和氣道附近的組織(Elias JA 等人，臨床研究雜志(J.Clin.1nvest.)，111，pp291_297，2003)。在此情形下，活化的炎癥細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、肺泡巨噬細胞等釋放出各種炎癥介質(zhì)(半胱氨酰白三烯、前列腺素等)，在支氣管收縮中發(fā)揮重要作用(Maggi E，免疫技術(shù)(Immunotechnology), 3, pp233-244, 1998; Pawankar R.，過敏與臨床免疫新見(Curr.0pin.Allergy Clin.Tmmunol.), I, ρρ3~6, 2001; Barnes PJ等人，藥理學評論(Pharmacol Rev.),50,pp515-596, 1998)。因此，因為涉及炎癥細胞激活的細胞因子IL-4、IL-5和IL-13及免疫球蛋白，以及炎癥細胞如嗜酸性粒細胞分泌的半胱氨酰白三烯是導致哮喘的主要因素，進行了廣泛研究來開發(fā)抑制這些因子產(chǎn)生或生物合成的藥物。類固醇藥劑是迄今為止開發(fā)出的最有效的消炎藥物。然而，類固醇的長期使用伴隨著副作用。哮喘治療中，類固醇藥劑在第一次表現(xiàn)出完全消除癥狀的驚人治療效果，但這很短暫。隨著類固醇的使用停止癥狀復發(fā)，而隨著其使用的重復癥狀加重。類固醇的副作用包括臉部變圓浮腫、積液、腎上腺機能不足、傳染病易感性增加、出現(xiàn)神經(jīng)問題、白內(nèi)障和青光眼及胃潰瘍的惡化、傷口愈合緩慢以及潛伏傳染病再激活。研究已集中在具有消炎效果而無副作用的材料。具體地，抑制炎癥并可安全應用于食品而不產(chǎn)生副作用的植物提取物引起了強烈的科研興趣。例如，在NF-K B (造成特應性皮炎(atopic dermatitis)的基因群的調(diào)節(jié)因子)結(jié)合免疫細胞的特定基因來促進炎癥介質(zhì)表達的思路下，來自日本弘前大學(Hirosaki University)的研究團隊與來自日本大阪大學(Osaka University)的團隊合作開發(fā)出一種含有模擬NF-κ B所結(jié)合的基因的人工DNA的特應性疾病(atopy)治療劑，其通過誘使NF- κ B至人工DNA模擬物來抑制NF-kB的活性，并且證明其具有治療的臨床效果。瑞士巴塞爾的諾華制藥公司(NovartisPharma A.G.)開發(fā)出并推銷源自吡美莫司的“醫(yī)立妥”(“Elidel ”)作為特應性皮炎的治療劑，該治療劑是作用為選擇性抑制引起炎癥的細胞因子合成與釋放的子囊霉素巨內(nèi)酰胺(ascomycin macrolactam)衍生物。此外，嶺南大學藥學院(College of Pharmacy, YeungnamUniversity)的 H.ff.Chang 教授帶領(lǐng)的研究團隊發(fā)現(xiàn),三白草(Saururuschinensis (Lour.)Baill)和臭椿(Ailanthus altissima SWINGLE)提取物對哮喘和過敏有治療效果，并且據(jù)報稱已與韓國制藥公司(Korea Pharma C0.Ltd)于2006年I月19日達成協(xié)議，以4%銷售額的特許權(quán)使用費進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，預付款為1.5億韓元(來自2006年I月22日韓國醫(yī)藥協(xié)會新聞(Korean Pharmaceutical Association News)的報導)。已開發(fā)出許多用于過敏性和炎癥性疾病的治療劑來靶向疾病發(fā)作所涉及的細胞因子和趨化因子。其中有含有獼猴桃提取物、發(fā)酵的仙人掌提取物和乳酸菌的組合物?，F(xiàn)有技術(shù)中并未發(fā)現(xiàn)毛柿提取物在治療炎癥和哮喘的應用。毛柿，也叫馬把洛(Mabolo)或黑檀木(Kamagong),是一種屬于柿樹科的烏木屬的植物。它原產(chǎn)于菲律賓。毛柿材質(zhì)非常致密且堅硬，并因其深色而聞名。像許多其他很硬的木材，有時候它被稱為“鐵木”。其可食用的果實具有覆蓋了微細、柔軟、通常為棕紅色的絨毛的果皮，以及柔軟、奶油狀、粉色的果肉，具有稱得上是水果奶油奶酪(fruitcream cheese)的味道和香氣(Benedikt Mandl, Jimmy Wales,維基媒體基金會(WikimediaFoundation)，2004)。美國專利公布N0.20080199533公開了毛柿果實作為美容材料的應用。此外，毛柿果實用作食品材料。最近的報道描述了從自然干燥毛柿葉的醋酸乙酯提取物中分離的幾種化學物質(zhì)的混合物具有止痛和消炎效果，其已被小鼠實驗證實(Ragasa CY等人，天然產(chǎn)物研究(Nat.Prod.Res.) 23 (13): 1252-1258，2009)，但其并未闡明消炎或抗哮P而效果的機制。我們，本發(fā)明人，進行了實驗發(fā)現(xiàn)了毛柿提取物的消炎機制。發(fā)現(xiàn)用毛柿提取物處理時，人工炎癥誘導的巨噬細胞抑制NF-κ B (其表達針對炎癥刺激而提高)核轉(zhuǎn)位，通過這樣抑制NO和PGE2的生成、i NOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13生成。此外，卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型實驗顯示，毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的增加，并抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。此外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性，因此其可作為用于預防或治療各種炎癥病癥、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物的活性成分，由此得到本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于預防和治療或改善炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物、皮膚外用劑、美容組合物和保健食品，其含有作為活性成分的毛柿提取物。本發(fā)明的另一個目的是提供利用毛柿提取物預防或治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法。技術(shù)方案根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供一種用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物，其含有作為活性成分的毛柿提取物。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供一種用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑，其含有作為活性成分的毛柿提取物。
根據(jù)又一個方面，本發(fā)明提供一種用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的美容組合物，其含有作為活性成分的毛柿提取物。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供一種用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的保健食品，其含有作為活性成分的毛柿提取物。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明提供一種用于治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供一種用于預防炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明提供一種應用于用來預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物中的毛柿提取物。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供一種應用于用來預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑中的毛柿提取物。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明提供一種應用于用來預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的美容組合物中的毛柿提取物。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供一種應用于用來預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的保健食品中的毛柿提取物。除非另外指出，或者上下文明確表明，以下術(shù)語包括下面規(guī)定的含義。本文所使用的術(shù)語“炎癥”旨在涵蓋由外來感染因素(細菌、真菌、病毒、各種過敏原等)侵入形成膿腫的病理狀況。本文所使用的術(shù)語“過敏”旨在涵蓋接觸外來因素后生物體對該外來因素的異常反應。本文所使用的術(shù)語“預防”(“prophylaxis”、“prevention”或者 “preventing”)是指由于本發(fā)明的藥物組合物的施用而導致的炎癥性疾病發(fā)作和發(fā)展抑制或延緩的任何作用。本文所使用的術(shù)語“治療”(“treatment”、“therapy'“treating”)、緩解(“amelioration”或者“ameliorating”)是指由于施用本發(fā)明的組合物而導致炎癥性疾病癥狀改善或者炎癥狀態(tài)有利改變的任何作用。本文所使用的術(shù)語“施用”旨在涵蓋用任何適當?shù)姆椒▽€體提供本發(fā)明的組合物。本文所使用的術(shù)語“個體”旨在涵蓋例如人、猴、犬、山羊、豬、大鼠的患者，其患有炎癥性疾病，其癥狀能夠通過施用本發(fā)明的組合物來改善或者有利改變。本文所使用的術(shù)語“治療有效劑量”是指以適用于任何藥物治療的合理效益/風險(benefit/risk)比來治療病癥的足夠的組合物的量。該有效量可根據(jù)多種因素而變化，上述因素包括:所治療的病癥的種類、所治療的病癥的嚴重性、藥物活性、藥物敏感性、施用時間、施用途徑、排泄率、治療時間、藥物聯(lián)合施用等。下面將給出本發(fā)明的詳細描述。本發(fā)明涉及用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物，其含有作為活性成分的毛柿提取物。本發(fā)明能夠治療的炎癥性疾病實例包括但不限于:皮炎、 特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎(peritendinitis)、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥(Sjogren’ s syndrome)、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。本發(fā)明中有用的毛柿提取物可由如下方法制備，包括但不限于下述步驟:I)將提取溶劑加入毛柿以提供滲出液；2)過濾步驟I)的滲出液；以及3)真空濃縮步驟2)的濾液至干燥。步驟I)中可使用任何毛柿，無論其為栽培的或者購買的。本發(fā)明中有用的毛柿部位優(yōu)選為葉、莖和根。至于提取溶劑，可優(yōu)選使用水、酒精或者它們的混合物。酒精可為C1或C2低級醇，即，甲醇或乙醇。提取可用但不限于如下方法進行:振蕩提取法、索氏(Soxhlet)提取法或者回流提取法。提取溶劑按干燥毛柿的十倍體積使用。提取溫度可優(yōu)選地設置在30-100° C的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，提取持續(xù)10-48小時，更為優(yōu)選的是15-30小時。另外，提取可優(yōu)選地重復三至五次，更為優(yōu)選的是三次。該方法的步驟3)中，濾液可利用但不限于真空離心濃縮器或者真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進行濃縮。濃縮液可用真空干燥法、減壓干燥法、沸騰干燥法、噴霧干燥法或者冷凍干燥法進行干燥。進行實驗來考察毛柿提取物是否抑制NF-κ B轉(zhuǎn)位入核。為此，用脂多糖(LPS)處理巨噬細胞來誘發(fā)炎癥，用免疫熒光法觀察NF-κ B的轉(zhuǎn)位。結(jié)果，檢測出用LPS聯(lián)合毛柿提取物處理的細胞位于核內(nèi)的NF-K B比僅用LPS處理的細胞的少(圖1)。為了檢測毛柿提取物是否對iNOS蛋白和RNA的表達具有負面作用，用免疫印跡(Western blotting)、PCR和免疫熒光分析LPS誘導的炎癥下巨噬細胞中的iNOS的表達。用LPS聯(lián)合毛柿提取物處理的細胞中的iNOS水平明顯低于僅用LPS處理的細胞中的水平(圖2)。類似于iNOS，也對C0X-2進行蛋白和RNA水平上表達的分析。觀察到用LPS與毛柿提取物聯(lián)合處理的細胞表達C0X-2的水平顯著低于僅用LPS處理的細胞(圖3)。進行測試來考察NO和PGE2的生成是否受到毛柿提取物對iNOS和C0X-2表達的抑制的影響。就此而言，在酶標儀上測量LPS誘導的炎癥下巨噬細胞中NO和PGE2水平。類似地，與僅用LPS處理的細胞相比，用LPS和毛柿提取物聯(lián)合處理的細胞中NO和PGE2的水平都以毛柿提取物劑量依賴的形式顯著降低(圖2和圖3)。根據(jù)細胞活力和對NO生成的抑制活性，在毛柿提取物中挑選最好的提取物。細胞用5、10、20、40和50 μ g/ml的毛柿甲醇提取物，5、10、20和40 μ g/ml的毛柿己烷提取物，5、
10、20和40 μ g/ml的毛柿氯仿提取物，5、10、20、40和50 μ g/ml的毛柿醋酸乙酯提取物，5、10,20和40 μ g/ml的毛柿丁醇提取物，以及5、10、20和40 μ g/ml的毛柿水提取物來處理，并對細胞活力和NO生成進行分析。毛柿甲醇提取物中幾乎檢測不出細胞毒性，而己烷提取物、氯仿提取物和醋酸乙酯 提取物的毒性隨其劑量的增加而增加。用甲醇、氯仿或者醋酸乙酯處理降低了一氧化氮的產(chǎn)生。因此，毛柿甲醇提取物被確定為用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物中最為有效的成分，因為其無細胞毒性并顯著降低NO的產(chǎn)生(表I和2)。
此外，檢測了毛柿提取物對腫瘤壞死因子-a (TNF- α )和IL_1 β釋放的抑制活性。用相應的酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(小鼠TNF-α酶聯(lián)免疫檢測試劑盒和小鼠IL-1 β酶聯(lián)免疫檢測試劑盒)對LPS-誘導的炎癥下的巨噬細胞分析其TNF-α和IL_1 β水平。與僅用LPS處理的那些相比，用LPS和毛柿提取物聯(lián)合處理的細胞的TNF- α和IL-1 β水平均顯著低下，并且毛柿提取物以劑量依賴的形式降低TNF-α和IL-Ιβ的水平(圖4)。此外，在毛柿提取物的存在下，檢測到細胞因子從脾細胞的釋放。用多種劑量的毛柿提取物孵育脾細胞然后用伴刀豆球蛋白A(ConA)處理。據(jù)ELISA所測，發(fā)現(xiàn)毛柿以劑量依賴的形式降低ConA-誘導的細胞因子IL-4和IL-13的水平(圖5)。還用卵清蛋白誘導的哮喘小鼠在體內(nèi)來檢測毛柿的效果。就此而言，用卵清蛋白對氣道進行敏化作用后，對小鼠口服施用毛柿提取物。發(fā)現(xiàn)該提取物以劑量依賴的形式降低支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞和嗜酸性粒細胞的數(shù)量(圖6)。還對毛柿提取物就過敏機制中涉及的免疫球蛋白產(chǎn)生的抑制活性進行試驗。與對照相比，用卵清蛋白敏化氣道的小鼠中，施用毛柿后免疫球蛋白的水平顯著低下(圖7)。為了檢測毛柿提取物對與過敏反應有關(guān)的嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)的抑制，測量用卵清蛋白敏化氣道后獲取的肺泡灌洗液中趨化因子的水平。嗜酸性粒細胞趨化因子的生成通過毛柿的施用而降低(圖8 )。此外，還對毛柿提取物就抑制用卵`清蛋白敏化氣道的小鼠黏液中炎癥性細胞侵入的能力進行測試。施用毛柿顯著抑制炎癥細胞包括嗜酸性粒細胞的集聚，而不傷害到上皮細胞(圖9)。已知杯狀細胞與哮喘有關(guān)。檢測毛柿對氣道中杯狀細胞的生長的影響。通過毛柿提取物的施用，氣道上皮層中杯狀細胞的數(shù)量大大降低(圖10)。因此，本發(fā)明的毛柿提取物主要抑制NF- κ B (其水平針對炎癥刺激迅速提高)核轉(zhuǎn)位，通過這樣抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13生成。此外，據(jù)卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試所測，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的增加并抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。另外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物可作為用于預防或治療各種炎癥性病癥、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物活性成分。對于藥物上的應用，本發(fā)明的毛柿提取物可與具有相同或類似功能的一種或多種活性成分聯(lián)合使用。本發(fā)明的組合物還可包括藥用添加劑。本發(fā)明的組合物可用的添加劑實例包括淀粉、糊化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮、膠體二氧化硅、磷酸氫鈣、乳糖、甘露糖醇、樹膠(gum)、阿拉伯膠、預糊化淀粉、玉米淀粉、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、歐巴代、羧甲基淀粉鈉、棕櫚蠟、合成硅酸鋁、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、白砂糖、葡萄糖、山梨糖醇和滑石。藥用添加劑可根據(jù)本發(fā)明組合物的總重以0.l-90wt%的量使用。本發(fā)明組合物的可為口服或非口服途徑施用的一般藥劑的形式。也就是說，本發(fā)明的組合物可通過用于臨床實踐的各種口服或非口服劑量形式施用。就此而言，本發(fā)明的毛柿提取物通常可結(jié)合稀釋劑或賦形劑如充填劑、增稠劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等制成配方。本發(fā)明的毛柿提取物用于口服施用的固體制劑可采用片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等形式。對于這些固體劑，本發(fā)明的毛柿提取物結(jié)合至少一種賦形劑如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖或明膠制成配方。此外，還可加入潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石等。用于口服施用的液體制劑包括:混懸劑、內(nèi)用溶液、乳劑、糖漿劑等。除了簡單稀釋液如水或液體石蠟，該液體制劑中可含有各種賦形劑如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等。本發(fā)明的組合物亦可經(jīng)非口服途徑施用。為此，可使用無菌水溶液、無水溶劑、混懸劑、乳劑、凍干產(chǎn)物、栓劑等。可注射的丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油以及酯類如油酸乙酯可適用于無水溶劑和混懸劑。栓劑的基本材料包括:witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂酸甘油脂(laurin butter)、甘油和甘油膠凍。根據(jù)目的，本發(fā)明的組合物可口服施用或腸胃外施用。對于腸胃外施用，本發(fā)明的組合物施用的途徑可為:外用、腹膜內(nèi)、直腸內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或胸內(nèi)。施用的劑量可根據(jù)患者體重、年齡和性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用途徑、排泄率和疾病嚴重性而變化。本發(fā)明的毛柿提取物的有效劑量可根據(jù)各種因素變化，包括:患者體重、年齡、性另O、健康狀況、飲食、施用時間、施用途徑、排泄率、疾病嚴重性等。本發(fā)明的毛柿提取物可單劑施用或者分成每日兩至六劑，日劑量為0.0001-100mg/kg，并且優(yōu)選為0.001-10mg/kgo為達到預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的目的，本發(fā)明的組合物可單獨使用或者結(jié)合外科手術(shù)、放射療法、激素療法、化學療法或生物調(diào)節(jié)劑使用。本發(fā)明的組合物還可用于治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘。因此，對有需要的個體施用藥學有效劑量 的毛柿提取物在內(nèi)的用來治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，形成了本發(fā)明的另一個方面。另外，本發(fā)明另一個方面提供一種用于預防炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。根據(jù)本發(fā)明的毛柿提取物可按0.0OOl-lOOmg/kg的劑量施用，優(yōu)選為
0.001-10mg/kg的劑量。有效劑量可根據(jù)各種因素，包括患者體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用途徑、排泄率和疾病嚴重性等變化。該個體為脊椎動物，優(yōu)選為哺乳動物，更為優(yōu)選的是大鼠、兔、豚鼠、倉鼠、犬或貓，最為優(yōu)選的是類人猿如黑猩猩或大猩猩。施用可采用口服或腸胃外途徑。對于腸胃外施用，可采用腹膜內(nèi)注射、直腸內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、子宮內(nèi)注射、腦室內(nèi)注射或者胸內(nèi)注射。本發(fā)明可治療的炎癥性疾病實例包括但不限于:皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。具有對NF- κ B (其水平針對炎癥刺激迅速提高)核轉(zhuǎn)位的抑制活性，本發(fā)明的毛柿提取物可抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并且能夠顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13生成。此外，據(jù)卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試所測，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化，并且抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。另外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎無細胞毒性。因此，該提取物可應用于用來預防或治療各種炎癥病癥、過敏性疾病或哮喘的方法。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑，其含有作為活性成分的毛柿提取物。該皮膚外用劑可治療的炎癥可選自但不限于:水腫、皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。 通過主要起到抑制NF- κ B (其水平針對炎癥刺激迅速提高)核轉(zhuǎn)位的作用，本發(fā)明的毛柿提取物能夠抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并且能夠顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13的生成。此外，卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試表明，毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化并且抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。另外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物可作為用來預防或治療各種炎癥病癥、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑的活性成分。除了作為其活性成分的本發(fā)明的毛柿提取物，該皮膚外用劑還包括脂類、有機溶齊U、溶解劑、增稠劑、凝膠劑、軟化劑、抗氧化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、芳香劑、表面活性齊U、水、離子或非離子乳化劑、充填劑、多價螯合劑、螯合劑、防腐劑、維生素、UV阻斷劑、潤濕齊U、精油、染料、色素、親水或親脂活化劑、脂質(zhì)體和/或其他用于皮膚科學領(lǐng)域的一般補充齊IJ。這些成分可按皮膚科學領(lǐng)域通常接受的量使用。皮膚外用劑中，根據(jù)本發(fā)明的毛柿提取物可按0.0001-100mg/kg的劑量施用，并且優(yōu)選為0.0Ol-lOmg/kg的劑量施用。有效劑量可根據(jù)各種因素變化，包括患者體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用 時間、排泄率、疾病嚴重性等。本發(fā)明的另一個方面是一種用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的美容組合物，其含有作為活性成分的毛柿提取物。本發(fā)明的毛柿提取物主要抑制NF-κ B (其水平針對炎癥刺激迅速提高)核轉(zhuǎn)位，然后導致NO和PGE2生成、iNOS和C0X-2表達以及IL-1 β和TNF- α釋放的抑制，并顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13的生成。此外，卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型表明了毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的激活，抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌，并且?guī)缀鯖]有細胞毒性。因此，該提取物作為用來預防和緩解各種炎癥性病癥、過敏性疾病或哮喘的美容組合物的活性成分有用。含有本發(fā)明的毛柿提取物作為活性成分的美容組合物可配制成一般的乳劑或水溶形式。本發(fā)明的毛柿提取物適用的美容形式的實例包括:溶液、凝膠劑、固態(tài)或膏狀制劑、水包油乳劑、混懸劑、微乳劑、微粉劑或離子脂質(zhì)體、非離子囊泡分散體、霜劑、化妝水、乳液、粉末、軟膏、噴霧劑、遮瑕筆(conceal sticks)等。另外，其可制成具有大量壓縮推進劑的泡沫形式或者氣霧劑形式。除本發(fā)明的毛柿提取物外，美容制劑還可含有脂類、有機溶劑、溶解劑、增稠劑、凝膠劑、軟化劑、抗氧化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、芳香劑、表面活性劑、水、離子或非離子乳化劑、充填劑、多價螯合劑(sequestering agents)、螯合劑(chelating agents)、防腐劑、維生素、UV阻斷劑、潤濕劑、精油、染料、色素、親水或親脂活化劑、脂質(zhì)體和/或其他用于皮膚科學領(lǐng)域的一般補充劑。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明涉及一種用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的保健食品，其含有作為活性成分的毛柿提取物。通過主要起到抑制NF- κ B (其水平針對炎癥刺激快速提高)核轉(zhuǎn)位的作用，本發(fā)明的毛柿提取物能夠抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并可顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13的生成。此外，據(jù)卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)檢測所測，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化并且抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。另外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物可作為保健食品用來預防和改善各種炎癥性病癥、過敏性疾病或哮喘的活性成分。炎癥性疾病的范圍包括但不限于:水腫、皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。作為食品添加劑，本發(fā)明的毛柿提取物可適當單獨使用或者根據(jù)傳統(tǒng)方法結(jié)合其他食品成分使用。毛柿提取物可添加至何種食品并無特定限制。這樣的食品實例包括但不限于:肉類、香腸、面包、巧克力，糖果、糖果糕點、比薩、拉面、其他面、口香糖、如冰激凌的乳制品、各種湯、飲料、茶、飲品、酒精飲料、復合維生素以及其他保健食品補充品。所有的通常接受的保健食品都可含有本發(fā)明的活性成分。

本發(fā)明的保健飲料組合物還可含有各種芳香劑或天然碳水化合物。這樣的天然碳水化合物實例包括:單糖如葡萄糖和果糖、二糖如麥芽糖和蔗糖、多糖如糊精和環(huán)糊精，以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤蘚糖醇。另外，可向應用本發(fā)明活性成分的保健食品中添加甜味劑，例如天然甜味劑如索馬甜(thaumatin)和甜葉菊提取物,或合成的甜味劑如糖精和阿斯巴甜。以IOOmL本發(fā)明的飲料組合物為基礎，天然碳水化合物可按大約0.01-0.04克的量使用，優(yōu)選以約0.02-0.03克的量。此外，本發(fā)明的保健食品組合物可含有各種營養(yǎng)物、維生素、礦物質(zhì)、電解質(zhì)、風味齊 、著色劑、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、甘油、醇類和碳酸飲料中使用的碳酸化劑(carbonating agent)。此外,本發(fā)明的組合物可含有用于制備天然果汁、水果飲料和植物飲料的果肉。這些成分可單獨使用或聯(lián)合使用。這些添加劑的比例并不重要，但一般在每100重量份本發(fā)明的組合物中使用
0.01-0.1重量份的范圍內(nèi)選擇。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供一種用于治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面還提供一種用于預防炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。本發(fā)明的毛柿提取物對NF- κ B (其水平針對炎癥刺激快速提高)核轉(zhuǎn)位具有抑制活性，發(fā)現(xiàn)其抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并且顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13的生成。此外，卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試顯示，毛柿提取物能夠抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化，并且能夠抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。此外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物可用于預防或治療各種炎癥病癥、過敏性疾病或哮喘。毛柿提取物在用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘藥物組合物的用途形成了本發(fā)明的又一個方面。另外，根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供毛柿提取物在皮膚外用劑中用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的用途。本發(fā)明的另一個方面是毛柿提取物在美容組合物中用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的用途。本發(fā)明的又一個方面是毛柿提取物在保健食品中用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的用途。本發(fā)明的毛柿提取物主要抑制NF- κ B (其水平針對炎癥刺激快速提高)核轉(zhuǎn)位，然后抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和I L-13生成。此外，卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試表明，毛柿提取物能夠抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化，并且能夠抑制支氣管肺泡灌洗液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。另外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物能夠有效應用于制備用來預防或治療各種炎癥性病癥、過敏性疾病或哮喘的藥劑。有益效果如上所述，NF-K B (其水平針對炎癥刺激迅速提高)核轉(zhuǎn)位可被本發(fā)明的毛柿提取物阻斷，通過這樣能夠抑制NO和PGE2的生成、iNOS和C0X-2的表達以及IL-1 β和TNF- α的釋放，并且能夠顯著下調(diào)Th2-介導的IL-4和IL-13的生成。此外，據(jù)卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型上的體內(nèi)測試，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的活化，并且抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。此外，發(fā)現(xiàn)毛柿提取物幾乎沒有細胞毒性。因此，該提取物可作為用于預防或治療各種炎癥病癥、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物的活性成分。


圖1所示為毛柿提取物對NF- κ B轉(zhuǎn)位入核的抑制效果的圖像:對照:用0.1%DMS0處理的陰性對照；LPS:用0.1%DMS0處理后用I μ g/ml LPS誘導的陽性對照；以及毛柿:用40 μ g/mL毛柿提取物處理后進行LPS誘導。圖2所示為毛柿提取物對iNOS表達的抑制活性:a:免疫印跡；b:PCR;以及c:免疫熒光。圖3所示為毛柿提取物對C0X-2表達的抑制活性:a:免疫印跡；b:PCR;以及
c:免疫熒光。圖4所示為毛柿對TNF-α和IL-1 β釋放的抑制活性(P值(*) ( 0.005，(林)彡 0.05)。圖5所示為毛柿對IL-4和IL-13釋放的抑制活性(P值(*) ( 0.005，(林)彡 0.05)。圖6所示為毛柿提取物對氣道敏化作用后支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞和嗜酸性粒細胞總數(shù)的影響的圖表:NC ;無氣道敏化作用的陰性對照；OVA ;用卵清蛋白進行氣道敏化作用的陽性對照；Dex ;用30mg/kg地塞米松處理；DB-20 ;用20mg/kg毛柿提取物處理；以及DB-40 ;用40mg/kg毛柿提取物處理。圖7所示為氣道敏化作用后血清免疫球蛋白水平:NC ;無氣道敏化作用的陰性對照；OVA ;用卵清蛋白進行氣道敏化作用的陽性對照；
`
Dex ;用30mg/kg地塞米松處理；DB-20 ;用20mg/kg毛柿提取物處理；以及DB-40 ;用40mg/kg毛柿提取物處理。圖8所示為氣道敏化作用后支氣管肺泡灌洗液中趨化因子水平的圖表:NC ;無氣道敏化作用的陰性對照；OVA ;用卵清蛋白進行氣道敏化作用的陽性對照；Dex ;用30mg/kg地塞米松處理；DB-20 ;用20mg/kg毛柿提取物處理；以及DB-40 ;用40mg/kg毛柿提取物處理。圖9所示為用H&E染色的表示毛柿提取物對炎癥細胞侵入小鼠氣道上皮層的影響的圖像；NC ;無氣道敏化作用的陰性對照；OVA ;用卵清蛋白進行氣道敏化作用的陽性對照；Dex ;用30mg/kg地塞米松處理；DB-20 ;用20mg/kg毛柿提取物處理；以及DB-40 ;用40mg/kg毛柿提取物處理。圖10所示為用PSA染色表述出毛柿提取物對氣道上皮層中杯狀細胞的生長的影響的圖像；NC ;無氣道敏化作用的陰性對照；OVA ;用卵清蛋白進行氣道敏化的陽性對照；Dex ;用30mg/kg地塞米松處理；DB-20 ;用20mg/kg毛柿提取物處理；以及DB-40 ;用40mg/kg毛柿提取物處理。
具體實施例方式通過以下實施例的說明可使本發(fā)明得到更好的理解，但并非意在限制本發(fā)明。實施例1:毛柿(Diospyros blancoiA.DC.)提取物的制備1-1.毛柿甲醇提取物的制備生長在哥斯達黎加的毛柿購自韓國生命科學與生物技術(shù)研究所(Korea ResearchInstitute of Bioscience&Biotechnology)的海外生物材料研究中心(InternationalBiological Material Research Center)。向通過干燥和磨粉IOkg毛柿葉得到的粉末中加入20升甲醇。室溫下攪拌并持續(xù)提取24小時，然后過濾以留取上清液。該過程重復三次，將由此獲得的匯合的上清液在真空中濃縮，得到1.2kg的毛柿甲醇提取物。1-2.毛柿級分(fraction)的制備實施例1 -1中制備的毛柿甲醇提取物在IL水中懸浮，混入I體積的100%己烷，放置同時攪拌。該過程進行三次，同時除去水層。結(jié)果，獲得4.02g的己烷提取物。移去己烷級分后，加入等體積的氯仿并攪拌。重復該過程三次，得到1.43g的氯仿提取物。余下的混懸液依次以同上的方式用醋酸乙酯和丁醇提取，得到1.76g的醋酸乙酯提取物和1.98g的丁醇提取物。濃縮剩余物，得到1.83g的水提取物。實施例2:毛柿提取物和級分對細胞生長和NO生成的抑制活性試驗2-1.細胞活力試驗為了檢測毛柿提取物對細胞活力的影響，將小鼠巨噬細胞Raw264.7以IxlO5細胞/ml的密度懸浮于補充了 5%FBS (胎牛血清)的DMEM (杜爾伯科改良伊格爾培養(yǎng)基，Dulbecco's Modified EagleMedium, Gibco 公司)中，然后將該懸浮液按 100 μ L/孔等分到96-孔板中。四小時后，用每一級分孵育貼壁細胞24小時,然后用每孔10μ L的5mg/mlMTT溶液繼續(xù)孵育4小時。去除培養(yǎng)基后，每孔加入100 μ L的DMS0，并在570nm處讀取吸光度。根據(jù)數(shù)學公式計算，細胞活力表示為相對于用0.1%DMS0處理的陰性對照在570nm處吸光度的百分比。如表I所示，盡管劑量很高，但甲醇提取物和水提取物并未顯示出細胞毒性。另一方面，己烷、氯仿和醋酸乙酯提取物顯示出劑量依賴形式的細胞毒性。數(shù)學公式I
權(quán)利要求
1.一種用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物，其含有作為活性成分的毛柿(Diospyros blancoi A.DC.)提取物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述毛柿提取物用水、C1-C2低級醇或者它們的混合物作為提取溶劑來獲得。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述低級醇為乙醇或甲醇。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述炎癥性疾病選自下組:皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。
5.一種用于預防 和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑，其含有作為活性成分的毛柿提取物。
6.如權(quán)利要求5所述的皮膚外用劑，其中所述炎癥性疾病選自下組:皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。
7.一種用于預防或緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的美容組合物，其含有作為活性成分的毛柿提取物。
8.如權(quán)利要求7所述的美容組合物，其中所述炎癥性疾病選自下組:皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。
9.一種用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的保健食品，其含有作為活性成分的毛柿提取物。
10.如權(quán)利要求9所述的保健食品，其中所述炎癥性疾病選自下組:皮炎、特應性疾病、結(jié)膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩病、結(jié)腸炎、痔瘡、痛風、強直性脊柱炎、風濕熱、紅斑狼瘡、纖維肌痛、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱圍炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥，以及急性和慢性的炎癥性疾病。
11.一種用于治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。
12.一種用于預防炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的方法，其包括對有需要的個體施用藥學有效劑量的毛柿提取物。
13.—種應用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物中的毛柿提取物。
14.一種應用于預防和治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的皮膚外用劑中的毛柿提取物。
15.一種應用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的美容組合物中的毛柿提取物。
16.一種應用于預防和緩解炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的保健食品中的毛柿提取 物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于預防或治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物，其含有作為活性成分的毛柿(Diospyros blancoi A.DC.)提取物。更具體而言，毛柿提取物抑制由于炎癥的誘導而快速增加的NO和PGE2生成，其抑制NF-κB轉(zhuǎn)位入核，從而抑制iNOS和COX-2的表達，并顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-4和IL-13的量。此外，所述毛柿提取物抑制卵清蛋白誘導的哮喘小鼠模型中支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞增多，并且抑制支氣管肺泡灌洗液和血液中免疫球蛋白和趨化因子的分泌。因此，所述毛柿提取物可有效用作預防或治療炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘的藥物組合物的活性成分。
文檔編號A61K36/44GK103140230SQ201180046996
公開日2013年6月5日 申請日期2011年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者安璄燮, 權(quán)玉京, 吳世湸, 金正姬, 李炯圭, 李美永, 孫和永, 李京烈, 金收龍, 吉賽爾·塔瑪約·卡斯蒂洛, 卡迪亞·羅薩萊斯·歐瓦利斯, 羅德里戈·加梅斯·羅伯 申請人:韓國生命工學研究院