專利名稱：用于制造活性成分珠粒料的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用以自動(dòng)化制造活性成分珠粒料的方法，所述活性成分珠粒料包括凝膠狀的載體材料、優(yōu)選生物聚合物例如瓊脂糖，和埋入載體材料中的生物活性材料、例如活性成分或/和產(chǎn)生活性成分的材料，所述方法包括下列步驟:a)提供可流動(dòng)的、可固化的混合物，所述混合物包括凝膠狀的載體材料和生物活性材料，b)通過(guò)將可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量加入流體浴、優(yōu)選液體浴特別優(yōu)選油浴中固化珠粒料芯，c )從流體浴中取出珠粒料芯。
背景技術(shù)：
活性成分珠粒料作為儲(chǔ)存藥品在醫(yī)藥中由于利用其達(dá)到的治療效果已獲得巨大的意義?；钚猿煞种榱Ａ弦话惆ㄝd體材料，在其中可以埋入活性成分或由于化學(xué)或/和生物的反應(yīng)在有限的作用時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生活性成分的材料。由于活性成分珠粒料的活性成分在其容納于人的或動(dòng)物的身體中以后一般實(shí)現(xiàn)一種效果，在本申請(qǐng) 中擬用生物活性的材料的總概念描述活性成分和產(chǎn)生活性成分的材料。通常，在這里討論的活性成分珠粒料的用途是，通過(guò)侵入性方法、特別是外科方法加入人的或動(dòng)物的身體中。因此為了有效的活性成分釋放，這些活性成分珠粒料必須在進(jìn)行容納的身體的通常的體溫情況下穩(wěn)定地存在較長(zhǎng)的時(shí)間、至少幾天。凝膠狀的材料已證明是適合的載體材料，其中生物聚合物、如特別是瓊脂糖由于其在人或動(dòng)物身體中良好的相容性占有突出的地位。原則上載體材料最初為了將生物活性材料埋入其中而作為無(wú)定形的可流動(dòng)的、但可固化的物質(zhì)存在，生物活性材料可以混入該物質(zhì)中?；钚猿煞种榱Ａ显谄涔袒^(guò)程中通常采取球形的形狀，但活性成分珠粒料的形狀穩(wěn)定性取決于固化進(jìn)度不是特別高并且不能與剛性的固體相比。凝膠狀材料的固化不同于水的凍結(jié)例如基于分子形狀的改變。水在相應(yīng)的冰點(diǎn)上由此凝固成固體，使其分子排列在限定的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)中，而在凝膠形成中構(gòu)成如在多糖鏈的情況下的雙螺旋線的分子結(jié)構(gòu)。所述雙螺旋線又成組合堆集多個(gè)粗線。因此產(chǎn)生一種交聯(lián)，其與在蛋白質(zhì)中的變性過(guò)程相類似?；谒龅墓袒瘷C(jī)理，凝膠狀的材料、特別是生物聚合物特別優(yōu)選瓊脂糖是多孔的。在制造階段低的形狀穩(wěn)定性還使活性成分珠粒料對(duì)外力作用是特別敏感的，這至今已使活性成分珠粒料的自動(dòng)化制造的困難大大增加。事實(shí)上，對(duì)于許多應(yīng)用情況幾乎完全手工制造活性成分珠粒料?；钚猿煞种榱Ａ系耐活愋偷闹圃旆椒ɡ缬蒛S RE 38027 E已知，其具有US申請(qǐng)?zhí)?9/345196并且是具有申請(qǐng)?zhí)?8/181269的US申請(qǐng)的繼續(xù)申請(qǐng)。然而在那里描述的方法手工實(shí)施?；钚猿煞种榱Ａ显诒旧暾?qǐng)的意義上例如由US 7297331B2已知。該文獻(xiàn)公開(kāi)珠粒料，其中，癌細(xì)胞作為產(chǎn)生活性成分的材料在空間上受限制地埋入載體材料中并且由于該限制產(chǎn)生和釋放活性成分，該活性成分阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散。該已知的活性成分珠粒料這樣構(gòu)成，即將癌細(xì)胞作為生物活性材料設(shè)置在珠粒料芯中，所述珠粒料芯為了空間上限制埋入珠粒料芯的載體材料的癌細(xì)胞的擴(kuò)散可能性由外皮包裹，該外皮在該已知的情況下同樣包含載體材料。雖然通過(guò)外皮阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散并因此產(chǎn)生阻止擴(kuò)散的活性成分，但活性成分本身可以透過(guò)外皮并且進(jìn)入活性成分珠粒料的外部環(huán)境中。只有這樣的活性成分珠粒料處于得病的組織中，例如通過(guò)移植，才可以通過(guò)由活性成分珠粒料釋放的活性成分的應(yīng)用減少或甚至完全阻止癌細(xì)胞在周?chē)慕M織中的擴(kuò)散。由US 7 297 331 B2已知的活性成分珠粒料也只由手工制造。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是，提供一種技術(shù)教導(dǎo)，它能夠?qū)崿F(xiàn)活性成分珠粒料、特別是按US 7297331 B2的活性成分珠粒料的制造的至少一部分自動(dòng)化，所述活性成分珠粒料包括載體材料和埋入其中的生物活性材料。該目的按照本發(fā)明在一種開(kāi)頭所述方式的方法中這樣達(dá)到，S卩，為了實(shí)施從流體浴中取出珠粒料芯的步驟，使用珠粒料接納工具的珠粒料接觸面，其中在珠粒料芯與珠粒料接納工具的珠粒料接觸面之間建立貼靠接合，基于此珠粒料芯貼緊珠粒料接納工具的珠粒料接觸面。珠粒料芯緊接在其從流體浴中取出之后一般具有如此小的形狀穩(wěn)定性，以致珠粒料芯在其自重的負(fù)荷下可見(jiàn)地變形，例如關(guān)于球形狀在貼靠點(diǎn)上和在徑向相反的點(diǎn)上被顯著地壓平。按照本發(fā)明可以通過(guò)應(yīng)用兩個(gè)替代性的物理的作用原理建立貼靠接合。按照本發(fā)明的方法的第一實(shí)施形式，珠粒料接觸面是珠粒料負(fù)壓接觸面并且珠粒料接納工具是珠粒料負(fù)壓接納工具，從而借助于負(fù)壓產(chǎn)生在珠粒料芯與珠粒料負(fù)壓接觸面之間的貼靠接合。同樣已證明令人驚喜的是，通常對(duì)外力作用是很敏感的并且可因其彈性變形的珠粒料芯以珠粒料負(fù)壓接觸面通過(guò)負(fù)壓的使用可以如此可靠地被抓取，使得珠粒料自身的重力借助于珠粒料負(fù)壓接納工具可以被克服，而在抓取時(shí)不存在損壞珠粒料芯的危險(xiǎn)?？商娲?，珠粒料接觸面也可以構(gòu)成為珠粒料重力接納工具的珠粒料重力接觸面，則在流體浴中借助于重力建立在珠粒料芯與珠粒料重力接觸面之間的貼靠接合。這可以特別有利地這樣實(shí)現(xiàn)，即，可將珠粒料芯在流體浴中通過(guò)重力推動(dòng)沉降到珠粒料重力接觸面上。優(yōu)選將兩個(gè)上述珠粒料接觸面的實(shí)施形式、亦即珠粒料負(fù)壓接觸面和珠粒料重力接觸面，構(gòu)成凹面的，從而珠粒料接觸面的下述的接觸部分可以用作到珠粒料芯的通常凸面彎曲的表面上的密切表面部分，在所述接觸部分上實(shí)現(xiàn)在珠粒料芯與珠粒料接觸面之間的貼靠接合。
借助于重力建立貼靠接合的另一替代性的實(shí)施形式是可能的，因?yàn)樵诹黧w浴中實(shí)現(xiàn)貼靠接合，其中，珠粒料芯通過(guò)流體浴在其沉降速度中方面被減緩地以適度的碰撞速度貼靠到珠粒料重力接觸面上。有利地，珠粒料重力接觸面在建立借助于重力的貼靠接合時(shí)靜止不動(dòng)，以便避免因珠粒料重力接納工具的運(yùn)動(dòng)造成珠粒料芯的損壞。如果建立在珠粒料芯與珠粒料接觸面之間借助于負(fù)壓的貼靠接合，則特別是這樣，有利的是，在建立該貼靠接合之前排空待接納的珠粒料芯最初所處的流體浴。由此可以阻止，由珠粒料負(fù)壓接納工具吸取流體浴的不符要求的多的流體并由此可能影響珠粒料負(fù)壓接納工具的效果。如上所述，特別有利的是，將可流動(dòng)的、但可固化的用于形成珠粒料芯的混合物加入用于固化珠粒料芯的流體浴中并且在流體浴中沿重力作用方向沉降，或在流體浴中由于流體的粘度減速地下降，該混合物不僅包括載體材料而且包括生物活性的材料。因此，通過(guò)重力的充分利用，可以設(shè)置足夠的通過(guò)流體浴的通過(guò)路程用于需要的固化而不需要其他的用于使珠粒料芯或其原材料通過(guò)流體浴運(yùn)動(dòng)的措施。于是，特別有利的 是，沿重力作用方向與一加料點(diǎn)具有間距地提供珠粒料重力接觸面，在該加料點(diǎn)上將形成稍后的珠粒料芯的可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量加入流體浴中，而且事實(shí)上是有利地是在將預(yù)定量的可流動(dòng)的混合物加入流體浴中以前。由此可以確保，待固化成珠粒料芯的可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量通過(guò)僅在流體浴中沉降可靠地貼靠接合到珠粒料重力接觸面上。對(duì)此不應(yīng)排除，在珠粒料重力接觸面與加料點(diǎn)之間除沿重力作用方向的位移外還存在垂直于重力作用方向的位移，例如因?yàn)橹辽俨糠忠压袒闹榱Ａ闲静皇亲杂傻赝ㄟ^(guò)流體浴下降，而應(yīng)沿一斜面滾動(dòng)。這可以是可能要求的，以便產(chǎn)生具有要求的形狀的珠粒料芯。如果從流體浴中取出珠粒料芯，則通常在其外表面上附著流體的殘余部分，這對(duì)于珠粒料芯的繼續(xù)使用經(jīng)常是不符合要求的。因此按照在這里介紹的按照本發(fā)明的方法的進(jìn)一步實(shí)施形式考慮，通過(guò)從珠粒料芯上去除流體浴的流體，凈化珠粒料芯?？梢蕴貏e準(zhǔn)確配量地實(shí)現(xiàn)向流體浴中加入預(yù)定量的上述可流動(dòng)的用于固化珠粒料芯的混合物，條件是:加入過(guò)程包括吸取一定量的可流動(dòng)的混合物以及將可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量配發(fā)到流體浴中。這可以有利地利用本身已知的移液裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)，該移液裝置構(gòu)成用于可流動(dòng)的介質(zhì)的準(zhǔn)確配量。對(duì)此，可以特別這樣進(jìn)行，即在可流動(dòng)的混合物與流體浴的流體進(jìn)入接觸以前，由用于吸取和配發(fā)的移液裝置排出具有可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量的小滴。由此可以實(shí)現(xiàn)，在小滴為了固化浸入流體浴之前，完全排出的小滴由于其表面張力采取基本上符合要求的球形形狀，由此可以得到具有有利的球形的活性成分珠粒料。為了避免混合物小滴在流體浴中的不符合要求的變形，可以設(shè)定，流體浴的流體——除由于下面更詳細(xì)描述的溫度梯度在流體浴中的可能的對(duì)流之外——在混合物的配發(fā)過(guò)程中相對(duì)移液裝置靜止不動(dòng)，特別不是循環(huán)回路的部分。對(duì)于活性成分珠粒料的特定的應(yīng)用，珠粒料芯在其固化以后已可以作為活性成分珠粒料使用，例如作為活性成分儲(chǔ)存器。但如果作為活性成分珠粒料例如應(yīng)該產(chǎn)生下述的活性成分珠粒料，就如它用于癌治療在US 7297331 B2中描述的，則在這里描述的方法有利地具有用外皮材料包裹珠粒料芯的另一步驟。該外皮材料基本上可以是任意適合的材料，包括或者甚至優(yōu)選是載體材料或至少一種與載體材料相容的材料，以便可以確保在珠粒料芯與外皮之間的良好的結(jié)合。上述包裹可以例如這樣實(shí)現(xiàn)，即將珠粒料芯加入可流動(dòng)的、可固化的外皮材料的浴中。特別地，如果外皮材料包括載體材料或與其相容的材料或甚至由其構(gòu)成，則從珠粒料芯與可流動(dòng)的外皮材料的初次接觸起就已在珠粒料芯上粘附有外皮材料的薄膜，該薄膜通過(guò)固化可以進(jìn)一步構(gòu)成外皮。因此，包裹珠粒料芯的另一分步驟可以包括從外皮材料浴中取出由帶有在其上粘附的外皮材料的珠粒料芯構(gòu)成的珠粒料坯件。以下用概念“珠粒料坯件”總是描述帶有在其上粘附的、未完全固化的、因此仍可流動(dòng)的外皮材料的珠粒料芯。如果外皮材料完全固化，則完成在這里討論的活性成分珠粒料的包裹的構(gòu)造形式，從而將其取名為“活性成分珠粒料”。因此，由于在將珠粒料坯件從外皮材料浴中取出以后粘附珠粒料芯的外皮材料仍未完全固化，珠粒料芯的上述包裹的步驟應(yīng)當(dāng)包括珠粒料坯件的固化。這可以有利地類似于上述的珠粒料芯的固化通過(guò)將珠粒料坯件放入珠粒料流體浴中來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，珠粒料流體浴如上述流體浴那樣是液體浴，因?yàn)樵撝榱Ａ狭黧w浴每一單位時(shí)間可以吸收特別多的熱量。其中可用于形成流體浴的液體優(yōu)選是油，因?yàn)橛秃妥鳛檩d體材料優(yōu)選的生物聚合物一般是化學(xué)惰性的，亦即不相互起化學(xué)反應(yīng)。此外油和作為載體材料優(yōu)選的生物聚合物一般在物理上是不相容的，這導(dǎo)致，流體浴的油不與珠粒料芯的載體材料或外皮材料或珠粒料坯件相混合。因此活性成分珠粒料保持純凈。 如以上關(guān)于珠粒 料芯所述，所述方法可以包括被包裹的珠粒料從珠粒料流體浴中的取出。這可以以如這在上面結(jié)合珠粒料芯及其從流體浴中取出所述的同樣的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此關(guān)于用于從珠粒料流體浴中取出珠粒料的可能的分步驟及其優(yōu)點(diǎn)參閱珠粒料芯從流體浴中取出的以上描述。對(duì)于珠粒料坯件重要的點(diǎn)在于其從外皮材料浴中的取出，因?yàn)檫@樣形成的珠粒料坯件由于缺少在珠粒料芯上粘附的外皮材料的固化對(duì)從外面的機(jī)械力作用是極其敏感的。在這里已證明，通過(guò)珠粒料坯件接納工具借助于負(fù)壓可以實(shí)現(xiàn)珠粒料坯件從外皮材料浴中的可靠的取出。特別優(yōu)選地，珠粒料坯件接納工具為該目的至少部分地管形地構(gòu)成，從而可以將待接納的珠粒料坯件通過(guò)負(fù)壓導(dǎo)入接納工具的管形部分中。接著在珠粒料坯件接納工具中接納的珠粒料坯件有利地完全由珠粒料坯件接納工具的管形的壁包圍。此外，珠粒料坯件接納工具有利地這樣匹配于珠粒料坯件的尺寸，即珠粒料在接納的狀態(tài)下接觸珠粒料坯件接納工具的壁部分或在仍可流動(dòng)的外皮的情況下將其沾濕。對(duì)此，如果珠粒料坯件沿封閉的環(huán)繞的接觸或沾濕區(qū)域接觸或沾濕通常是珠粒料坯件接納工具的內(nèi)壁部分的壁部分，則以負(fù)壓操作珠粒料坯件特別好地進(jìn)行，因?yàn)槠溥@樣可以將接納工具分成兩個(gè)相互分開(kāi)的壓力區(qū)，從而壓力差特別好地作用到珠粒料坯件上并且可以在接納工具上穩(wěn)定地形成。上面對(duì)于珠粒料芯從流體浴中取出以后凈化所說(shuō)的按照本方法的進(jìn)一步實(shí)施形式也適用于從珠粒料流體浴中取出的珠粒料。再次明確地指出，用于珠粒料芯固化的流體浴和用于珠粒料坯件固化的珠粒料流體浴在本方法的優(yōu)選的實(shí)施形式中可以是基本上相同的流體浴，無(wú)論如何優(yōu)選應(yīng)用相同的流體。優(yōu)選地，為了活性成分珠粒料的可靠的固化，使用可熱固化的載體材料、特別是一種這樣的載體材料，它通過(guò)向具有較低溫度的周?chē)h(huán)境的熱釋放是可熱固化的。在使用可熱固化的載體材料時(shí)，如果提供具有沿加料方向的溫度梯度的流體浴，沿該加料方向?qū)⒖闪鲃?dòng)的混合物預(yù)定量的或珠粒料坯件加入流體浴或珠粒料流體浴中，則可以特別柔和地并同時(shí)可靠地制造活性成分珠粒料。于是，可以這樣選擇溫度梯度，即在促進(jìn)混合物或珠粒料坯件的固化的意義上沿加料方向改變流體浴或珠粒料流體浴的流體溫度。 例如如果載體材料可通過(guò)冷卻固化，則可以沿加料方向降低流體浴或珠粒料流體浴的溫度。對(duì)此有利的是，作為流體浴的流體選擇這樣的流體，其粘度隨著漸降的溫度而增力口，亦即該流體隨著漸降的溫度變得粘稠。由此同樣珠粒料芯在流體中的沉降速度隨著漸增的浸入深度而降低，從而通過(guò)到達(dá)較低溫度的區(qū)域珠粒料芯向流體中的熱釋放越來(lái)越多，這加速珠粒料芯的固化。在瓊脂糖作為載體材料的優(yōu)選的情況下，可以提供處于60°C至100°C、特別是65°C至85°C的溫度范圍、特別優(yōu)選約70°C的可流動(dòng)的混合物。這確保凝膠狀的載體材料的流動(dòng)性。·按照本發(fā)明優(yōu)選的進(jìn)一步構(gòu)成這樣調(diào)溫地提供流體浴，即其中配量地加入可流動(dòng)的混合物的加料區(qū)具有在提供溫度之下的溫度，以便從加料起啟動(dòng)固化過(guò)程。優(yōu)選地，加料區(qū)的溫度小于或等于使用的所凝膠狀的載體材料的結(jié)凍溫度。加料區(qū)的有利的溫度范圍處在20°C與500C之間、優(yōu)選處在25°C與48°C之間。由此避免，對(duì)于在凝膠狀材料中起作用的固化原理混合物、特別是載體材料的不利的驟冷。按照本發(fā)明的另一優(yōu)選的進(jìn)一步構(gòu)成，這樣調(diào)溫地提供流體浴，即該流體浴在其取出區(qū)具有高于水的冰點(diǎn)的溫度，在該區(qū)內(nèi)通過(guò)珠粒料接納工具為了取出接納的珠粒料芯或活性成分珠粒料，從而不凍結(jié)可能在載體材料中存在的水并因此不妨礙凝膠狀的載體材料的固化。因此在正常的大氣壓力下取出區(qū)的溫度優(yōu)選0.1°C至10°C、特別是1°C至5°C，特別優(yōu)選約4°C。上面討論的溫度梯度在這里是在加料區(qū)與取出區(qū)之間關(guān)于該兩區(qū)彼此間距的溫度差。此外可以設(shè)定，將珠粒料芯特別柔和地放在流體浴底面上，以便盡可能避免珠粒料芯的損壞。為此可以設(shè)定，該方法還包括提供具有在一個(gè)加料方向封閉流體浴的流體浴底面的流體浴的步驟，其中沿該加料方向?qū)⒖闪鲃?dòng)的混合物的預(yù)定量加入流體浴中。對(duì)此，流體浴底面有利地應(yīng)具有凹面的表面，其底面曲率半徑超過(guò)在流體浴中由可流動(dòng)的、可固化的混合物形成的珠粒料芯的珠粒料芯曲率半徑不大于30%。在這種情況下，同樣確保，珠粒料芯可以這樣足夠地緊貼到流體浴底面上，使在珠粒料芯的貼靠的表面區(qū)域上達(dá)到足夠低的表面壓力，而避免其損壞。還可以進(jìn)一步這樣降低在珠粒料芯撞在流體浴底面上的情況下引起的表面壓力，即底面曲率半徑超過(guò)珠粒料芯曲率半徑的不大于20%、特別優(yōu)選不大于10%。對(duì)此可容易地確定所需要的流體浴底面的半徑。一般高精確地已知用于制造活性成分珠粒料的可流動(dòng)的、可固化的材料的量，因?yàn)樵摿繎?yīng)當(dāng)被配量到流體浴中。因此對(duì)可流動(dòng)的混合物的預(yù)定量及其密度的簡(jiǎn)單的關(guān)注就足夠，以便足夠精確地預(yù)先確定由此形成的珠粒料芯的曲率半徑。 上面關(guān)于珠粒料芯在流體浴中的固化而在流體浴中提供溫度梯度的闡述同樣適用于上面定義的珠粒料坯件的有利的固化，只要珠粒料坯件的外皮材料是可熱固化的即可。在這種情況下可以有利地提供具有沿給入方向的溫度梯度的珠粒料流體浴，沿該給入方向?qū)⒅榱Ａ吓骷o入珠粒料流體浴中。對(duì)此再次適用，優(yōu)選這樣選擇溫度梯度，即在在珠粒料坯件的固化的上述意義上改變珠粒料流體浴的流體沿給入方向的溫度。上述用于流體浴的溫度梯度的實(shí)施形式也以這樣的要求適用于用于珠粒料坯件的固化的流體浴，即外皮材料的提供溫度取代可流動(dòng)的混合物的提供溫度。此外為說(shuō)明該按照本發(fā) 明的方法的進(jìn)一步構(gòu)成，參閱上述用于珠粒料芯的有利的固化的實(shí)施形式。同樣上面關(guān)于優(yōu)選以凹面的表面構(gòu)成的流體浴底面的闡述也適用于用于珠粒料坯件的外皮的固化的珠粒料流體浴的底面。在這里關(guān)于該實(shí)施形式的優(yōu)點(diǎn)也再次參閱上面結(jié)合用于容納珠粒料芯的流體浴底面的談?wù)摗?br>

以下借助附圖進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。其中:圖1示出活性成分珠粒料的第一實(shí)施形式，圖2示出包括外皮的活性成分珠粒料的第二實(shí)施形式，圖3示出將包括載體材料和生物活性材料的可流動(dòng)、可固化的混合物加入流體浴中的方法步驟，圖4示出預(yù)定量的可流動(dòng)的且可固化的混合物在流體浴中的沉降過(guò)程，圖5示出用于自動(dòng)地取出在流體浴中固化的珠粒料的利用重力的第一方案，圖6示出按照第二利用負(fù)壓的方案用于處理固化的珠粒料的珠粒料負(fù)壓接納工具，圖7示出在充分固化的珠粒料芯上提供外皮的方法步驟，并且圖8示出用以處理一珠粒料坯件的取出工具，該珠粒料坯件包括珠粒料芯和包裹珠粒料芯的未完全固化的外皮。
具體實(shí)施例方式圖1是總體用10標(biāo)記的活性成分珠粒料的第一實(shí)施形式。活性成分珠粒料10作為載體材料優(yōu)選包括生物聚合物、例如瓊脂糖，其特別相容地移植入人和動(dòng)物體中。對(duì)載體材料在可流動(dòng)的狀態(tài)下混合生物活性的物質(zhì)，例如活性成分或產(chǎn)生活性成分的材料。例如如果活性成分珠粒料用作儲(chǔ)存藥品，則生物活性材料可以是胰島素。其中混入生物活性材料的載體材料的可流動(dòng)、無(wú)定形的物質(zhì)，可形成圖1中所示的球形狀并接著固化?；钚猿煞种榱Ａ系牧硪豢赡艿膶?shí)施形式用12標(biāo)記于圖2中。該活性成分珠粒料12可以包括珠粒料10作為珠粒料芯，該珠粒料芯在完成的活性成分珠粒料12的狀態(tài)下用外皮14包圍。出于使珠粒料芯10和外皮14的盡可能良好的結(jié)合的原因，外皮至少部分地、優(yōu)選完全由其中混入生物活性材料的珠粒料芯的載體材料構(gòu)成。具有外皮14的活性成分珠粒料12可以例如用作為癌藥品。對(duì)此許多癌細(xì)胞可以埋入珠粒料芯10中，通過(guò)外皮14阻止這些癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。如果在珠粒料芯10中埋入的癌細(xì)胞已填滿由珠粒料芯提供的空間并且進(jìn)一步的細(xì)胞生長(zhǎng)不再是可能的，則這些癌細(xì)胞釋放一種化學(xué)信使物質(zhì)，該信使物質(zhì)延緩癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)或甚至導(dǎo)致停滯。外皮14對(duì)于這種化學(xué)信使物質(zhì)是可通透的，從而信使物質(zhì)可以到達(dá)包圍活性成分珠粒料12的組織。該組織可以是得癌病的人的組織，在其中植于活性成分珠粒料，從而由活性成分珠粒料釋放的信使物質(zhì)可以延緩在得病的人的身體中的癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)或甚至可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止。在圖1和2中活性成分珠粒料10和12優(yōu)選具有球形的形狀。珠粒料芯10和外皮14的視圖不是按比例的。
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圖3中示出用于制造活性成分珠粒料10或珠粒料芯10的制造階段的開(kāi)始。在一配量裝置中、例如本身已知的移液尖端16中容納可流動(dòng)的、但可固化的包括載體材料和在其中混入的生物活性材料的混合物18，該移液尖端可以連接于未示出的移液裝置。經(jīng)由移液孔20作為小滴22排出預(yù)定量的可流動(dòng)的混合物18，它落入流體浴24中，該流體浴在儲(chǔ)存器、例如取樣容器26中提供。圖4簡(jiǎn)化示出完整的取樣容器26。小滴22在流體浴24中沿重力作用方向g向取樣容器26的底面28沉降。優(yōu)選為流體浴24在取樣容器26中提供至少兩個(gè)溫度區(qū)30和32，其中第一溫度區(qū)30比沿重力作用縱向處在其下方的第二溫度區(qū)32具有較高的溫度?？梢酝ㄟ^(guò)在溫度區(qū)30和32的范圍內(nèi)設(shè)置不同的加熱裝置或/和冷裝置劑實(shí)現(xiàn)不同的溫度區(qū)的提供。由于大多數(shù)流體、特別是為流體浴24優(yōu)選的油具有正的熱膨脹系數(shù)，亦即隨著漸升的溫度占有更多的容積，這在相同意義上隨著在溫度漸升時(shí)漸降的密度，以較熱的第一溫度區(qū)30和較冷的第二溫度區(qū)32以圖4所示的布置達(dá)到穩(wěn)定的分層。此外作為流體浴24的流體，優(yōu)選選擇油，其粘度隨著漸降的溫度而增加，從而特別在第二溫度區(qū)32中小滴22的沉降速度由于流體的漸增的粘度而降低。優(yōu)選這樣選擇可流動(dòng)的、可固化的混合物18的載體材料，即它在熱釋放時(shí)固化，直到它具有一定的形狀穩(wěn)定性。取樣容器26的底面28以曲率半徑R構(gòu)成，其優(yōu)選超過(guò)凝固中的小滴22的外表面的曲率半徑r不大于30%。
由此可以避免，可能仍未完全固化的小滴22在其自重的負(fù)荷下在取樣容器26的底面28上的貼靠接合中受到損壞。由于相似的曲率半徑R和r，固化的小滴22在取樣容器26的底面28上貼靠的貼靠面是如此大，使通過(guò)自重在小滴22貼靠時(shí)產(chǎn)生的單位面積壓力是小的。圖5中示出第一種備選的實(shí)施形式，借其可以從圖3和4的流體浴24中取出固化成一珠粒料的小滴22。為此在取樣容器26中，在將小滴22給入流體浴24中之前提供珠粒料重力接納工具34，該珠粒料重力接納工具包括在其上構(gòu)成的有利的凹形的珠粒料重力接觸面。可流動(dòng)的、可固化的混合物18的加入流體浴24中的小滴22沿重力作用方向g有利地通過(guò)不同的溫度區(qū)30和32沉降并且在重力的作用下貼靠到珠粒料重力接納工具34的珠粒料重力接觸面36上。利用珠粒料重力接納工具34，可以從流體浴24中取出固化的小滴22作為珠粒料芯10或活性成分珠粒料10。為了便于取出，在珠粒料重力接觸面36中設(shè)置多個(gè)孔，它們使流體能夠從優(yōu)選珠粒料重力接觸面36的凹面的區(qū)域中流走。圖6中同樣如圖5中粗略簡(jiǎn)化示出備選的珠粒料負(fù)壓接納工具38，借其可以同樣抓取和輸送珠粒料芯10或活性成分珠粒料10。為此，珠粒料負(fù)壓接納工具38在其功能縱向端40上具有同樣優(yōu)選凹面的珠粒料負(fù)壓接觸面42，在其上經(jīng)由多個(gè)孔44可設(shè)立負(fù)壓，這些孔通向工作流體通道46。為此珠粒料負(fù)壓接納工具38在其對(duì)置于功能縱向端40的連接縱向端48上優(yōu)選具有連接構(gòu)成部50，借助該聯(lián)接構(gòu)成部，珠粒料負(fù)壓接納工具38可以連接于未示出的移液裝置，以便經(jīng)由移液裝置的移液通道在通道46中并從而在各孔44上在珠粒料負(fù)壓接觸面42中產(chǎn)生負(fù)壓?？梢岳弥榱Ａ县?fù)壓接納工具38從流體浴24中或從取樣容器26中取出珠粒料10，從取樣容器中首先除去流體。要補(bǔ)充說(shuō)明，珠粒料重力接納工具34在建立固化的小滴22與珠粒料重力接觸面36的貼靠接合的過(guò)程中優(yōu)選相對(duì)于流體浴24的取樣容器26靜止不動(dòng)，以便避免因珠粒料重力接納工具34的運(yùn)動(dòng)使形成的珠粒料的損壞。圖7中示出，按照上述各方法步驟制成的珠粒料芯10如何浸入外皮材料的浴52中，該浴提供于儲(chǔ)存器54中。優(yōu)選外皮材料與可流動(dòng)的且可固化的混合物18的載體材料是相同的或至少是相容的。因此外皮材料優(yōu)選與可流動(dòng)的且可固化的混合物18的載體材料一樣也是可熱固化的。在珠粒料芯被流體浴24的流體凈化后，珠粒料芯10進(jìn)入具有外皮材料的浴52中，從而沒(méi)有流體浴24的流體再粘附在其外表面上。由于珠粒料芯10在浸入外皮材料浴52中時(shí)通常比外皮材料浴52具有更低的溫度。隨著珠粒料芯10浸入外皮材料浴52中，可流動(dòng)的、但可固化的外皮材料的薄膜粘附在珠粒料芯10的表面上。 圖8中粗略簡(jiǎn)化示出用以取出珠粒料坯件12'的工具，該珠粒料坯件包括基本上固化的珠粒料芯10和未完全固化的來(lái)自外皮材料浴52中的外皮14'。
該以局部剖面示出的取出工具56基體上是管形的，包括在其功能端60上的接納孔58，以便借助對(duì)置的連接縱向端62經(jīng)由孔66在整個(gè)容納空間64中產(chǎn)生負(fù)壓，借助該連接縱向端，取出工具56可連接于一負(fù)壓源、優(yōu)選又連接于一以上已提及的未示出的移液裝置。借助于來(lái)自連接縱向端62的負(fù)壓，可以將珠粒料坯件12'通過(guò)接納孔58吸進(jìn)容納空間64中。容納空間64的直徑對(duì)此優(yōu)選匹配于之后的活性成分珠粒料12的期望的尺寸，從而吸入的珠粒料坯件12'沿封閉的環(huán)繞工具軸線W的軌跡接觸曲面壁67。環(huán)繞的在接納孔58的區(qū)域內(nèi)的進(jìn)口斜度68便于將珠粒料坯件12'接納于容納空間64中。在容納空間64的對(duì)置于接納孔58的縱向端上的徑向突出部70用作珠粒料坯件12'的機(jī)械止擋和軸向運(yùn)動(dòng)限制。借助圖8中所示的取出工具8可以將珠粒料坯件12'再次給入珠粒料流體浴中，它基本上相應(yīng)于圖4和5的珠粒料流體浴，對(duì)此明確地參閱其描述。為了從容納空間中釋放珠粒料坯件12'可以從連接縱向端48將過(guò)壓導(dǎo)入容納空間中。分別依據(jù)為此所應(yīng)該使用物理的原理，可以從珠粒料流體浴中再次利用工具34或38取出完成的活性成分珠粒料12。在之前未完全固化的外皮If的充分固化之后實(shí)現(xiàn)從珠粒料流體浴中的取出。在取出完成的活性成分珠粒料12以后將其再次由珠粒料流體浴的流體凈化，該流體與上述的流體浴的流體可以是相同的。在終檢以后，活性成分珠粒料12或其更簡(jiǎn)單的實(shí)施形式活性成分珠粒料10可以提供用于其預(yù)定的用途。

利用在這里介紹的 方法，用于制造活性成分珠粒料10或12的制造方法的各個(gè)步驟是可自動(dòng)化的，這能夠?qū)崿F(xiàn)在工業(yè)的條件下制造活性成分珠粒料10或12，這涉及活性成分珠粒料10或12的單位時(shí)間的質(zhì)量和件數(shù)。
權(quán)利要求
1.用于自動(dòng)化制造活性成分珠粒料(10；12)的方法，所述活性成分珠粒料包括凝膠狀的載體材料、優(yōu)選生物聚合物例如瓊脂糖，和埋入載體材料中的生物活性材料、例如活性成分或/和產(chǎn)生活性成分的材料，所述方法包括下列步驟: a)提供可流動(dòng)的、可固化的混合物(18)，所述混合物包括凝膠狀的載體材料和生物活性材料， b)通過(guò)將可流動(dòng)的混合物(18)的預(yù)定量(22)加入流體浴(24)、優(yōu)選液體浴特別優(yōu)選油浴中固化珠粒料芯(IO )， c)從流體浴(24)中取出珠粒料芯(10)； 其特征在于，為了實(shí)施步驟c)使用珠粒料接納工具(34 ；38)的珠粒料接觸面(36 ；42)并且步驟c)為此包括下列分步驟cal)或下列分步驟cbl): cal)借助于負(fù)壓在珠粒料芯(10)與珠粒料負(fù)壓接納工具(38)的優(yōu)選凹面的珠粒料負(fù)壓接觸面(42 )之間建立貼靠接合，或 cbl)在流體浴中借助于重力在珠粒料芯(10)與珠粒料重力接納工具(34)的優(yōu)選凹面的珠粒料重力接觸面(36)之間建立貼靠接合。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟cal)在建立珠粒料芯(10)與珠粒料接納工具的珠粒料接觸面(36 ；42)之間的貼靠接合之前作為步驟ca2)包括對(duì)珠粒料芯(10)最初所處的流體浴(24)的排空。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法包括步驟cbl)且在方法流程中在時(shí)間上在其之前包括下列步驟: cb2)沿重力作用方向(g)與加料點(diǎn)具有間距地提供珠粒料重力接觸面(36)，在該加料點(diǎn)上將可流動(dòng)的混合物(18)的預(yù)定量(22)加入流體浴(24)中。
4.按照上述權(quán)利要求之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括接著的另一步驟: e)通過(guò)從珠粒料芯(10)上除去流體浴(24)的流體凈化珠粒料芯(10)。
5.按照上述權(quán)利要求之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟b)包括吸取一定量的可流動(dòng)的混合物(18)和將可流動(dòng)的混合物(18)的預(yù)定量(22)配發(fā)到流體浴(24)中。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，這樣實(shí)現(xiàn)配發(fā)，即在可流動(dòng)的混合物(22)與流體浴(24)的流體進(jìn)入接觸以前，由用于吸取和配發(fā)的移液裝置排出具有可流動(dòng)的混合物(18)的預(yù)定量(22)的小滴。
7.按照上述權(quán)利要求之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法具有接著的另一步驟: f)用外皮材料包裹珠粒料芯(10)，所述外皮材料優(yōu)選包括載體材料或與載體材料相容的材料。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟f)包括下列分步驟: Π)將珠粒料芯(10)加入可流動(dòng)的、可固化的外皮材料的浴(52)中， f2)從外皮材料浴(52)中取出由帶有在其上粘附的外皮材料(14')的珠粒料芯(10)構(gòu)成的珠粒料坯件(12 ^ )， f3 )通過(guò)將珠粒料坯件(12')給入珠粒料流體浴、優(yōu)選珠粒料液體浴特別優(yōu)選珠粒料油浴中固化珠粒料。
9.按照權(quán)利要求1的前序部分與權(quán)利要求7和8的表明的特征的組合或按照權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟f2)包括利用優(yōu)選部分管形的珠粒料坯件接納工具(56)借助于負(fù)壓接納珠粒料坯件(12')，其中珠粒料坯件(12')優(yōu)選在珠粒料坯件接納工具(56)中接納的狀態(tài)下沾濕珠粒料坯件接納工具(56)的壁部分，特別優(yōu)選沿封閉的環(huán)繞的沾濕區(qū)域沾濕珠粒料坯件接納工具的壁部分。
10.按照權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述方法還包括下列步驟: g)從珠粒料流體浴中取出珠粒料(12)，其中優(yōu)選為了實(shí)施步驟g)使用珠粒料接納工具(34 ；38)的珠粒料接觸面(36 ；42)并且步驟g)為此包括或下列分步驟gal)或下列分步驟 gbl): gal)借助于負(fù)壓在珠粒料(12)與珠粒料負(fù)壓接納工具(38)的優(yōu)選凹面的珠粒料負(fù)壓接觸面(42 )之間建立貼靠接合，或 gbl)在流體浴中借助于重力在珠粒料(12)與珠粒料重力接納工具(34)的優(yōu)選凹面的珠粒料重力接觸面(36)之間建立貼靠接合。
11.按照權(quán)利要求8至10之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括下列步驟: h )通過(guò)從珠粒料上除去珠粒料流體浴的流體凈化珠粒料(12)。
12.按照上述權(quán)利要求之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，載體材料是可熱固化的并且步驟b)包括下列步驟: bl)提供具有沿加料方 向(g)的溫度梯度的流體浴(24)，沿該加料方向?qū)⒖闪鲃?dòng)的混合物(18)的預(yù)定量(22)加入流體浴(24)中，其中優(yōu)選這樣選擇溫度梯度，即在促進(jìn)混合物(18)的固化的意義上沿加料方向(g)改變流體的溫度。
13.按照上述權(quán)利要求之一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，載體材料是可熱固化的并且步驟b)包括下列步驟: b2)提供具有沿加料方向(g)封閉流體浴(24)的流體浴底面(28)的流體浴(24)，沿該加料方向?qū)⒖闪鲃?dòng)的混合物的預(yù)定量(22)加入流體浴(24)中，其中流體浴底面(28)具有凹面的表面，其底面曲率半徑(R)超過(guò)在流體浴中由可流動(dòng)的、可固化的混合物(22)形成的珠粒料芯(10)的珠粒料芯曲率半徑(r)不大于30%、優(yōu)選不大于20%特別優(yōu)選不大于10%。
14.按照權(quán)利要求8至13之一項(xiàng)包括權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，外皮材料是可熱固化的并且步驟f3)包括下列分步驟: f3.1)提供具有沿給入方向(g)的溫度梯度的珠粒料流體浴，沿該給入方向?qū)⒅榱Ａ吓骷?12')給入珠粒料流體浴中，其中優(yōu)選這樣選擇溫度梯度，即在促進(jìn)珠料料坯件(12')的固化的意義上沿給入方向(g)改變流體的溫度。
15.按照權(quán)利要求8至14之一項(xiàng)包括權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，外皮材料是可熱固化的并且步驟f3)包括下列步驟: f3.2)提供具有沿給入方向(g)封閉珠粒料流體浴的珠粒料流體浴底面的珠粒料流體浴，沿該給入方向(g)將珠粒料坯件(12')給入珠粒料流體浴中，其中珠粒料流體浴底面具有凹面的表面，其底面曲率半徑超過(guò)在珠粒料流體浴中由珠粒料坯件形成的珠粒料的珠粒料曲率半徑的不大于30%、優(yōu)選不大于20%、特別優(yōu)選不大于10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于自動(dòng)化制造活性成分珠粒料(10；12)的方法，所述活性成分珠粒料包括凝膠狀的載體材料、優(yōu)選生物聚合物例如瓊脂糖，和埋入載體材料中的生物活性材料、例如活性成分或/和產(chǎn)生活性成分的材料，所述方法包括下列步驟a)提供可流動(dòng)的、可固化的混合物(18)，所述混合物包括載體材料和生物活性材料，b)通過(guò)將預(yù)定量(22)的可流動(dòng)的混合物(18)加入流體浴(24)、優(yōu)選液體浴特別優(yōu)選油浴中固化珠粒料芯(10)，c)從流體浴(24)中取出珠粒料芯(10)；其中，為了實(shí)施步驟c)使用珠粒料接納工具(34；38)的珠粒料接觸面(36；42)并且步驟c)為此包括或下列分步驟ca1)或下列分步驟cb1)ca1)借助于負(fù)壓在珠粒料芯(10)與珠粒料負(fù)壓接納工具(38)的優(yōu)選凹面的珠粒料負(fù)壓接觸面(42)之間建立貼靠接合，或cb1)在流體浴中借助于重力在珠粒料芯(10)與珠粒料重力接納工具(34)的優(yōu)選凹面的珠粒料重力接觸面(36)之間建立貼靠接合。
文檔編號(hào)A61K9/50GK103209689SQ201180044110
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者C·文澤, L·詹森, M·施默克爾, F·諾伊霍伊澤-韋斯派, C·埃策爾德 申請(qǐng)人:哈美頓博納圖斯股份公司, 漢密爾頓公司