專利名稱：一種同時(shí)具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組織工程支架的制造方法。
背景技術(shù)：
組織工程是應(yīng)用工程與生命科學(xué)的原理與方法研制人工生物材料以便恢復(fù)、維持或改善缺損組織的功能。組織工程作為面向移植而產(chǎn)生功能組織和器官的科學(xué)和技木，集成了 CT/MRI等圖像測量技術(shù)、三維重建技術(shù)、快速原型技術(shù)、材料工程技術(shù)、生物工程技術(shù)等不同的學(xué)科領(lǐng)域。其基本原則是在生長因子和營養(yǎng)液的支持下，種子細(xì)胞在特殊材料制成的支架中生長和擴(kuò)張，最終形成支架引導(dǎo)的三維組織。該三維組織移植到病人身體中，完成缺損組織的重建，并最終替代病變組織的功能。組織能夠再生主要在于組織支架的結(jié)構(gòu)上的可成形性和支架在種子細(xì)胞作用下的生物反應(yīng)器功能。為了滿足組織的再生和重建，支架的結(jié)構(gòu)必須滿足多孔性、連通性、良好的力學(xué)性能以及孔隙率要求。另ー方面，為了重塑缺損部位的外形，組織支架還必須具有與缺損組織一致的外部形狀，特別是對于面部組織缺損的情況如下頌骨，需要與病人面部數(shù)據(jù)一致的個(gè)性化支架外形。因此，理想的支架是由具有個(gè)性化外形和內(nèi)部呈一定規(guī)律分布的微結(jié)構(gòu)組成的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)的制造方法無法解決支架的制造問題。另外，支架的制造材料必須滿足生物相融性、可降解性、可吸收性和良好的生物力學(xué)性能，所采用的制造方法必須與材料的性能相適應(yīng)。目前組織工程支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的研究已經(jīng)很豐富，開發(fā)出了許多切實(shí)可行的設(shè)計(jì)方法，但這些具有復(fù)雜微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織支架的三維模型要轉(zhuǎn)化成實(shí)際的物理模型還面臨一些實(shí)際的困難，設(shè)計(jì)意圖無法成為現(xiàn)實(shí)。目前支架的制造方法主要有直接快速成型、三維立體編織與澆注成型、發(fā)泡、酸堿中和法等方法，這些方法在材料使用和微結(jié)構(gòu)的實(shí)現(xiàn)方面存在ー些不足。比如快速成型制造雖然可以直接成型任意復(fù)雜結(jié)構(gòu)，非常適合支架的制作，但受成型原理(如紫外光固化、激光粉末燒結(jié)等)的限制，只能對某些特定的生物材料進(jìn)行成型，而且制造的エ藝參數(shù)不易控制。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有組織工程支架制造技術(shù)在內(nèi)部微結(jié)構(gòu)控制、內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形復(fù)合、生物材料適應(yīng)性等方面的不足，本發(fā)明提供一種可實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形、并具有較廣的材料適應(yīng)性的組織工程支架制造的新方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是—種同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，所述制造方法包括如下步驟1)支架結(jié)構(gòu)的負(fù)形設(shè)計(jì)1. 1)設(shè)計(jì)支架的個(gè)性化外形首先運(yùn)用基于圖像的三維重建技術(shù)，將骨骼缺損部位的三維模型通過CT數(shù)據(jù)重建出來，然后通過鏡像算法或曲面設(shè)計(jì)方法得到修復(fù)模型，從該修復(fù)模型上分離出缺損部位的形狀就是待制造的組織工程支架的個(gè)性化外形模型；1. 2)設(shè)計(jì)多孔微結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有孔隙率和結(jié)構(gòu)形式的支架微結(jié)構(gòu)陣列，且所述微結(jié)構(gòu)為具有任意全聯(lián)通的內(nèi)部微結(jié)構(gòu)；1.3)用所述個(gè)性化外形模型與所述支架微結(jié)構(gòu)陣列作布爾減運(yùn)算，得到支架結(jié)構(gòu)負(fù)型；2)用三維立體碏型打印機(jī)打印支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型；3)將具有自凝或熱凝固特性的生物材料用溶液如純水或生理鹽水調(diào)勻成糊狀，灌注入支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型的孔中，冷卻凝固，并將支架表面多余的生物材料刮去；4)將灌注后的支架負(fù)型置入加入爐中加熱至高干支架蠟型的熔點(diǎn)溫度，并保溫 1 5分鐘，使得石碏熔化消失，而生物材料固化，得到生物材料支架；用生理鹽水沖洗生物材料支架，得到具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架。作為優(yōu)選的一種方案所述步驟3)中，灌注時(shí)將所述支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型放置于振動臺上。進(jìn)一歩，所述生物材料為生物陶瓷類材料，所述生物陶瓷類材料為羥基磷灰石。當(dāng)然，所述生物材料也可以采用其他自凝或熱凝固特性的生物材料，例如生物陶瓷類材料如羥基磷灰石、或者生物高分子材料如聚己內(nèi)酯PCL、或者生物陶瓷與生物高分子材料的混合物。本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思為本發(fā)明運(yùn)用三維立體打印技術(shù)和加熱消失模技術(shù)，實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有個(gè)性化外形和內(nèi)部任意設(shè)計(jì)微結(jié)構(gòu)的支架的可控制造，同時(shí)該方法具有較廣的材料適應(yīng)性。本發(fā)明的有益效果主要表現(xiàn)在較廣的材料適應(yīng)性、內(nèi)部微結(jié)構(gòu)可控、實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架制作。


圖1是下頌骨缺損部位通過鏡像算法得到修復(fù)模型的示意圖，其中a是下頌骨的原形，可以看到左下頌骨因?yàn)槟[瘤產(chǎn)生了缺損部分，圖b是通過鏡像算法得到重合的原形骨骼和對稱骨骼模型，圖c將上述兩個(gè)模型通過曲面裁剪得到缺損部位的修復(fù)體和裁剪原形，圖d是合并后得到完整的修復(fù)模型。圖2是從修復(fù)模型上分離得到的支架外部結(jié)構(gòu)的形狀的示意圖。圖3是支架微結(jié)構(gòu)陣列的示意圖。圖4是支架結(jié)構(gòu)負(fù)型的示意圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)ー步描述。參照圖1 圖4，一種同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，所述制造方法包括如下步驟1)支架結(jié)構(gòu)的負(fù)形設(shè)計(jì)1. 1)設(shè)計(jì)支架的個(gè)性化外形首先運(yùn)用基于圖像的三維重建技術(shù)，將骨骼缺損部位的三維模型通過CT數(shù)據(jù)重建出來，然后通過鏡像算法或曲面設(shè)計(jì)方法得到修復(fù)模型，從該修復(fù)模型上分離出缺損部位的形狀就是待制造的組織工程支架的個(gè)性化外形模型；1. 2)設(shè)計(jì)多孔微結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有孔隙率和結(jié)構(gòu)形式的支架微結(jié)構(gòu)陣列，且所述微結(jié)構(gòu)為具有任意全聯(lián)通的內(nèi)部微結(jié)構(gòu)；1. 3)用所述個(gè)性化外形模型與所述支架微結(jié)構(gòu)陣列作布爾減運(yùn)算，得到支架結(jié)構(gòu)負(fù)型；2)用三維立體碏型打印機(jī)打印支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型；3)將具有自凝或熱凝固特性的生物材料(如生物陶瓷類材料如羥基磷灰石、或者生物高分子材料如聚己內(nèi)酯PCL、或者生物陶瓷與生物高分子材料的混合物)用溶液如純水或生理鹽水調(diào)勻成糊狀，灌注入支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型的孔中，冷卻凝固，并將支架表面多余的生物材料刮去；4)將灌注后的支架負(fù)型置入加入爐中加熱至高干支架蠟型的熔點(diǎn)溫度(例如 500C，當(dāng)然，根據(jù)不同的石蠟部分，熔點(diǎn)溫度可能會有變化)，并保溫1 5分鐘，使得石碏熔化消失，而生物材料固化，得到生物材料支架；用生理鹽水沖洗生物材料支架，得到具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架。作為優(yōu)選的一種方案所述步驟3)中，灌注時(shí)將所述支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型放置于振動臺上。進(jìn)一歩，所述生物材料為生物陶瓷類材料，所述生物陶瓷類材料為羥基磷灰石。當(dāng)然，所述生物材料也可以采用其他自凝或熱凝固特性的生物材料，例如生物陶瓷類材料如羥基磷灰石、或者生物高分子材料如聚己內(nèi)酯PCL、或者生物陶瓷與生物高分子材料的混合物。本實(shí)施例以下頌骨支架為例進(jìn)行說明，其制造過程包括如下步驟1)支架結(jié)構(gòu)的負(fù)形設(shè)計(jì)1. 1)設(shè)計(jì)支架的個(gè)性化外形首先運(yùn)用基于圖像的三維重建技術(shù)，將骨骼缺損部位的三維模型通過CT數(shù)據(jù)重建出來，然后通過鏡像算法或曲面設(shè)計(jì)方法得到修復(fù)模型，從該修復(fù)模型上分離出缺損部位的形狀就是支架的外部形狀。圖1所示的下頌骨缺損部位通過鏡像算法得到修復(fù)模型，圖2是從修復(fù)模型上分離得到的支架外部結(jié)構(gòu)的形狀。1. 2)設(shè)計(jì)多孔微結(jié)構(gòu)按照設(shè)計(jì)意圖，設(shè)計(jì)具有一定孔隙率和結(jié)構(gòu)形式的支架微結(jié)構(gòu)陣列。如圖3所示。1. 3)用個(gè)性化外形模型與微結(jié)構(gòu)陣列作布爾減運(yùn)算，得到支架結(jié)構(gòu)負(fù)型。如圖4 所示。2)用三維立體碏型打印機(jī)打印多孔結(jié)構(gòu)支架負(fù)型3D System公司的CP3000系列三維立體打印機(jī)以石蠟作為材料，打印支架負(fù)型。其分層厚度為0. 035毫米，用于打印的石蠟材料熔點(diǎn)為50攝氏度，打印范圍200毫米X 200毫米X 200毫米，用于打印多孔結(jié)構(gòu)支架負(fù)型。其它符合要求的以石蠟作為加工材料的三維立體打印機(jī)也可以用于打印支架負(fù)型。3)將生物材料羥基磷灰石(HA)用生理鹽水調(diào)勻成漿狀，灌注入多孔結(jié)構(gòu)支架負(fù)型的孔中，灌注時(shí)放置于振動臺上進(jìn)行，保證灌注入足量的材料并填滿。灌注完成后冷卻凝固，并將支架表面多余的HA刮去。
4)將灌注并且凝固后的支架負(fù)型置入加入爐中加熱至85攝氏度，并保溫2分鐘， 使石碏充分熔化消失，而生物材料HA固化，得到完整的生物材料支架。用生理鹽水沖洗后即可用于組織工程培養(yǎng)。
權(quán)利要求
1. 一種同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，其特征在于所述制造方法包括如下步驟.1)支架結(jié)構(gòu)的負(fù)形設(shè)計(jì).1.1)設(shè)計(jì)支架的個(gè)性化外形首先運(yùn)用基于圖像的三維重建技術(shù)，將骨骼缺損部位的三維模型通過CT數(shù)據(jù)重建出來，然后通過鏡像算法或曲面設(shè)計(jì)方法得到修復(fù)模型，從該修復(fù)模型上分離出缺損部位的形狀就是待制造的組織工程支架的個(gè)性化外形模型；.1.2)設(shè)計(jì)多孔微結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有孔隙率和結(jié)構(gòu)形式的支架微結(jié)構(gòu)陣列，且所述微結(jié)構(gòu)為具有任意全聯(lián)通的內(nèi)部微結(jié)構(gòu)；.1.3)用所述個(gè)性化外形模型與所述支架微結(jié)構(gòu)陣列作布爾減運(yùn)算，得到支架結(jié)構(gòu)負(fù)型；.2)用三維立體碏型打印機(jī)打印支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型；.3)將具有自凝或熱凝固特性的生物材料用生理鹽水調(diào)勻成糊狀，灌注入支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型的孔中，冷卻凝固，并將支架表面多余的生物材料刮去；.4)將灌注后的支架負(fù)型置入加入爐中加熱至高干支架蠟型的熔點(diǎn)溫度，并保溫1 5 分鐘，使得石碏熔化消失，而生物材料羥基磷灰石固化，得到生物材料支架；用生理鹽水沖洗生物材料支架，得到內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架。
2.如權(quán)利要求1所述的ー種同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，其特征在于所述步驟3)中，灌注時(shí)將所述支架多孔結(jié)構(gòu)負(fù)型放置于振動臺上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的ー種同時(shí)具有可控內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，其特征在于所述生物材料為生物陶瓷類材料，所述生物陶瓷類材料為羥基磷灰石。
全文摘要
一種同時(shí)具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架的制造方法，包括如下步驟1)支架結(jié)構(gòu)的負(fù)形設(shè)計(jì)；2)用三維立體碏型打印機(jī)打印多孔結(jié)構(gòu)支架負(fù)型；3)將具有自凝或熱凝特性的生物材料用溶液如生理鹽水調(diào)勻成漿狀，灌注入多孔結(jié)構(gòu)支架負(fù)型的孔中，冷卻凝固，并將支架表面多余的生物材料刮去；4)將灌注后的支架負(fù)型置入加熱爐中加熱至高于支架蠟型的熔點(diǎn)溫度，并保溫1～5分鐘，使得石碏熔化消失，而生物材料固化，得到生物材料支架；用生理鹽水沖洗生物材料支架，得到同時(shí)具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架。本發(fā)明具有較廣的生物材料適應(yīng)性、內(nèi)部微結(jié)構(gòu)可控、可實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有內(nèi)部微結(jié)構(gòu)和個(gè)性化外形的組織工程支架制作。
文檔編號A61L27/12GK102525688SQ20111040504
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者劉云峰, 周根, 廖文清 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)