專利名稱：一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，主要是獸藥的一種復(fù)方土霉素注射液配方以及制備工藝。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代養(yǎng)殖行業(yè)中，細(xì)菌性疾病為最常見的疾病，如支原體肺炎、鏈球菌病、巴氏桿菌病等，且容易繼發(fā)或混合感染以及病變。在天氣突變或季節(jié)交替時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，而且常常是混合感染或繼發(fā)感染，如豬氣喘病與附紅細(xì)胞體病混合感染；豬鏈球菌病與氣喘病混合感染，臨床癥狀見于前期精神沉郁，體溫升高，不食，出現(xiàn)短咳和干咳，在皮膚發(fā)紅，隨著病情加劇則出現(xiàn): 呼吸困難和氣喘，并呈典型的腹式呼吸，全身皮膚由發(fā)紅變?yōu)槌鲅c(diǎn)或藍(lán)紫色。針對(duì)這種病癥，臨床獸醫(yī)多會(huì)開具土霉素注射液、安乃近注射液、地塞米松注射液、氨茶堿注射液等兩種或兩種以上藥物配合使用，目的是對(duì)癥治療與對(duì)因治療相結(jié)合，由于藥效力較小而用藥量較大，肌肉注射時(shí)，需要分點(diǎn)注射，且一天用藥2-3次。由于長(zhǎng)期反復(fù)使用，不僅總用藥量大、對(duì)機(jī)體刺激性強(qiáng)，而且容易產(chǎn)生耐藥性，出現(xiàn)反彈現(xiàn)象?！吨袊?guó)獸藥典》2010年版收載了土霉素和鹽酸土霉素，在《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》2003年版收載了土霉素注射液和鹽酸土霉素注射液，《進(jìn)口獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》1999年版收載了長(zhǎng)效土霉素注射液。其在我國(guó)獸藥廠家所生產(chǎn)的土霉素注射液或鹽酸土霉素注射液，都是采用以上標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，其產(chǎn)品中的主要成份為土霉素，主要針對(duì)豬氣喘病、傳染性胸膜肺炎等細(xì)菌性疾病的治療。土霉素(Oxytetracycline)屬于四環(huán)素類廣譜抗生素，其抗菌譜包括許多革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌、立克次氏體、支原體、衣原體、放線菌等，現(xiàn)在主要用于立克次氏體病、布氏桿菌病、支原體肺炎、螺旋體病、衣原體病，也可用于敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陰性桿菌所引起的感染。對(duì)腸道感染，包括阿米巴痢疾，療效略強(qiáng)于四環(huán)素。雙嘧達(dá)莫(Persantin)，又名潘生丁，雙嘧哌胺醇，哌醇定。主要作用于血液循環(huán)系統(tǒng)，影響血液和造血功能，對(duì)血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，可明顯增強(qiáng)血流量，增強(qiáng)心肌的供氧量。獸醫(yī)臨床上，主要用于改善淺表血液循環(huán)，針對(duì)皮膚發(fā)紅或有出血點(diǎn)等癥狀，具有明顯緩解作用。氨溴索(Ambroxol)，又名溴環(huán)已胺醇，沐舒痰，美舒咳。主要作用于呼吸系統(tǒng)，本品為溴乙新活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌及氣道液體的分泌，促進(jìn)粘痰溶解， 顯著降低痰粘度，增進(jìn)支氣管粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)痰液排出。改善通氣功能和呼吸困難狀況。其祛痰作用明顯超過溴乙新，且毒性小，耐受性好，霧化吸入或口服后1小時(shí)生效，作用持續(xù)3-6小時(shí)。主要用于急慢性支氣管炎、肺炎，肺氣腫，肺疫等病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了解決現(xiàn)有土霉素注射液的藥效低導(dǎo)致用藥量大、藥效持續(xù)時(shí)間短的缺點(diǎn)和不足，提供一種復(fù)方土霉素注射液，針對(duì)細(xì)菌混合感染引起的疾病，起到綜合治CN 102423296 A
說明書
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療的效果。本發(fā)明的主要有效成分為土霉素、雙嘧達(dá)莫、氨溴索。其特征為所述的主藥包括土霉素、雙嘧達(dá)莫、氨溴索三種成分組成。 其土霉素是抗菌藥，主要針對(duì)如豬氣喘病、附紅細(xì)胞體病等疾病的病因，起到對(duì)因治療；雙嘧達(dá)莫是改善血液循環(huán)系統(tǒng)藥物，針對(duì)疾病引起皮膚發(fā)紅或有出血點(diǎn)癥狀的治療， 起到對(duì)癥治療；氨溴索是祛痰藥，緩解疾病引起的呼吸系統(tǒng)癥狀，也起到對(duì)癥治療。三種有效成分聯(lián)用，起到對(duì)癥治療和對(duì)因治療相結(jié)合作用。本發(fā)明是通過以下方法實(shí)現(xiàn)的，其每單元組方含量特征是土霉素5_20g、氨溴索 0. 5-4g、雙嘧達(dá)莫0. 5-4g、混合有機(jī)溶劑30-80ml、抗氧化劑0. 5_2g、絡(luò)合劑2_8g、PH值調(diào)節(jié)劑l_5ml，注射用水加到100ml。本發(fā)明原輔料的配比有主藥5- %、抗氧化劑0. 5-2%、絡(luò)合劑2-8%、PH值調(diào)節(jié)劑1_5%、混合有機(jī)溶媒30-80%、注射用水5-20%等組成。本發(fā)明所述的混合有機(jī)溶媒包括二甲基亞楓、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等中的兩種或兩種以上溶劑組成。本發(fā)明所述的抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉。本發(fā)明所述的PH值調(diào)節(jié)劑為乙醇胺，其調(diào)節(jié)溶液的PH值在8. 0-9. 0之間。本發(fā)明所述的絡(luò)合劑為氯化鎂或氧化鎂。復(fù)方土霉素注射液配方以及制備工藝，按照下述方法制備①取注射用水5-20%，加熱至50-60°C，加入氯化鎂和甲醛合次硫酸氫鈉，攪拌使其全部溶解，為A液，備用。②取二甲基亞楓、α -吡咯烷酮，加熱至60-70°C，加入土霉素，攪拌均勻，為B液，③取丙二醇、乙醇，加熱至60_7(TC，加入雙嘧達(dá)莫和氨溴索，攪拌使其全部溶解， 為C液，備用。
④將A液加入B液中，攪拌均勻，將C液加入B液中，攪拌均勻，加入乙醇胺調(diào)節(jié)PH 值在8. 0-9. 0之間，合格后，繼續(xù)攪拌30分鐘，經(jīng)直徑為0. 45微米和0. 22微米的有機(jī)濾膜過濾，得到濾液，用灌封機(jī)分別灌裝于瓶中，經(jīng)100°C，壓力0. 2Mpa，滅菌30分鐘，即可得到復(fù)方土霉素注射液。本發(fā)明的有益效果是1. 土霉素為四環(huán)素類廣譜抗生素；氨溴索為祛痰藥；雙嘧達(dá)莫為改善血液循環(huán)。 臨床上三種藥物分別都有注射劑型，三者分別單獨(dú)使用，只是起到各自的作用；且使用量大，而將三者合用，不僅起到對(duì)癥治療，而且還有對(duì)因治療。2.針對(duì)細(xì)菌性感染，如豬氣喘病、巴氏桿菌病、立克次氏體病等引起的精神不振、 體溫升高或高燒不退、全身炎癥等癥狀，具有標(biāo)本兼治的效果。3.選用復(fù)合的有機(jī)溶劑，包括二甲基亞楓、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等，藥物溶解在有機(jī)溶劑中能緩慢釋放，藥效高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，達(dá)到長(zhǎng)效的作用。4.本發(fā)明為復(fù)方的長(zhǎng)效藥物制劑，使用量小、藥效發(fā)揮時(shí)間長(zhǎng)、用藥次數(shù)少、刺激性小、標(biāo)本兼治的特點(diǎn)。5.將幾種藥物混合一起使用，節(jié)約了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品附加值。減少在治療時(shí)
4藥物配合不當(dāng)，出現(xiàn)的毒副作用，甚至致死現(xiàn)象。6.本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，原輔料價(jià)廉易得，適合獸藥廠家的規(guī)模化工業(yè)化生產(chǎn)。研究與實(shí)驗(yàn)1.本發(fā)明制備的復(fù)方土霉素注射液的體外抑菌試驗(yàn)觀察本發(fā)明復(fù)方土霉素注射液與同濃度單方制劑土霉素注射液，鹽酸土霉素注射液的體外抑菌效果，以確定療效差別。材料與方法復(fù)方土霉素注射液，規(guī)格10ml :lg+0.2g+0.2g( 土霉素Ig與氨溴索0. 2g、雙嘧達(dá)莫0. 2g)，采用本發(fā)明制備土霉素注射液，規(guī)格IOml Ig,實(shí)驗(yàn)室自制鹽酸土霉素注射液，規(guī)格IOml Ig,實(shí)驗(yàn)室自制鹽酸四環(huán)素注射液，規(guī)格IOml Ig,實(shí)驗(yàn)室自制M-H肉湯和普通瓊脂培養(yǎng)基、蛋白胨粉、瓊脂粉、牛肉膏粉等均為分析純或生化試劑。巴氏桿菌，標(biāo)準(zhǔn)菌株。藥敏試驗(yàn)方法采用微量肉湯稀釋法測(cè)定復(fù)方土霉素注射液、土霉素注射液、鹽酸土霉素注射液、 鹽酸四環(huán)素注射液等制劑對(duì)巴氏桿菌的最低抑菌濃度(MIC)。菌懸液的制備將分離菌種接種于M-H肉湯培養(yǎng)基中，置37°C溫箱中培養(yǎng)M小時(shí)，通過麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)比濁法對(duì)增菌細(xì)菌進(jìn)行比濁計(jì)數(shù)，使其生長(zhǎng)濁度達(dá)3 6X108cfu/mL。然后再用滅菌生理鹽水將細(xì)菌稀釋至3 6X IO6CfuAiL濃度的菌液備用。藥液的雙倍連續(xù)稀釋取96孔無菌塑料培養(yǎng)盤兩個(gè)，從第1 M孔加入M-H肉湯培養(yǎng)基50 μ L0然后于第1孔加入藥液50 μ L，混合后吸出50 μ L加入第2孔中，用同樣的方法稀釋至第22孔，棄去50yL。第23孔為只加藥液不加細(xì)菌的陰性對(duì)照孔。第 24孔為只加細(xì)菌不加藥液陽(yáng)性對(duì)照孔。各孔中藥物濃度分別為10000、5000、2500、1250、 625,312.5,156.25,78.125,39.0625,19.5313,9.7656,4. 8828,2. 4414,1. 2207,0. 6104、 0.3052,0.1526,0.0763,0.03815,0. 01907,0. 0095,0. 0048 μ g/mL。細(xì)菌培養(yǎng)板置37°C培養(yǎng)M小時(shí)，觀察結(jié)果。與對(duì)照孔比較，以目測(cè)法找出開始變澄清的第1孔，該孔的濃度即為最小抑菌濃度(MIC)。結(jié)果對(duì)沙門氏菌的MIC分別為(見下表1)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，主要有效成分為土霉素、雙嘧達(dá)莫、氨溴索，其特征為主藥包括土霉素、雙嘧達(dá)莫、氨溴索三種成分組成，每單元組方含量是土霉素5-20g、氨溴索0. 5-4g、雙嘧達(dá)莫0. 5-4g、混合有機(jī)溶劑30_80ml、抗氧化劑0. 5_2g、絡(luò)合劑2-8g、PH值調(diào)節(jié)劑l_5ml，注射用水加到100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，其特征是本發(fā)明原輔料的配比有主藥5- %、抗氧化劑0. 5-2%、絡(luò)合劑2-8%、PH值調(diào)節(jié)劑1_5%、混合有機(jī)溶媒30-80%、注射用水5-20%等組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，其特征是本發(fā)明所述的混合有機(jī)溶媒包括二甲基亞楓、α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇等中的兩種或兩種以上溶劑組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，本發(fā)明所述的抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，本發(fā)明所述的PH 值調(diào)節(jié)劑為乙醇胺，其調(diào)節(jié)溶液的PH值在8. 0-9. 0之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，本發(fā)明所述的絡(luò)合劑為氯化鎂或氧化鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，其制備工藝如下步驟①取注射用水5-20%，加熱至50-60°C，加入氯化鎂和甲醛合次硫酸氫鈉，攪拌使其全部溶解，為A液，備用。②取二甲基亞楓、α-吡咯烷酮，加熱至60-70°C，加入土霉素，攪拌均勻，為B液，備用。③取丙二醇、乙醇，加熱至60-70°C，加入雙嘧達(dá)莫和氨溴索，攪拌使其全部溶解，為C 液，備用。④將A液加入B液中，攪拌均勻，將C液加入B液中，攪拌均勻，加入乙醇胺調(diào)節(jié)PH值在8. 0-9. 0之間，合格后，繼續(xù)攪拌30分鐘，經(jīng)直徑為0. 45微米和0. 22微米的有機(jī)濾膜過濾，得到濾液，用灌封機(jī)分別灌裝于瓶中，經(jīng)100°C，壓力0. 2Mpa,滅菌30分鐘，即可得到復(fù)方土霉素注射液。
全文摘要
一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，為了解決傳統(tǒng)解決現(xiàn)有土霉素注射液的藥效低導(dǎo)致用藥量大、藥效持續(xù)時(shí)間短的缺點(diǎn)和不足的缺點(diǎn)，本發(fā)明公開了一種復(fù)方土霉素注射液的配方及制備工藝，其原輔料配比包括土霉素5-20g、氨溴索0.5-4g、雙嘧達(dá)莫0.5-4g、混合有機(jī)溶劑30-80ml、抗氧化劑0.5-2g、絡(luò)合劑2-8g、pH值調(diào)節(jié)劑1-5ml。其優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)成本降低、使用量小、藥效發(fā)揮時(shí)間長(zhǎng)、制備方法簡(jiǎn)便，原輔料價(jià)廉易得，適合規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/137GK102423296SQ20111036313
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者楊衛(wèi)宇, 楊靈杰, 王素軍 申請(qǐng)人:河南省亮點(diǎn)動(dòng)物藥業(yè)有限公司