專利名稱：D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物及其制備、應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，涉及一種氮苷類似物，具體涉及一種D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物及其制備、應用。癌癥是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病，在我國癌癥在前十名主要疾病排名中列第二。因此，研制高效、副作用小的抗癌藥物一直以來受到各國科研機構和制藥公司的極大關注。核苷類似物(nucleoside analogue，ΝΑ)是一類重要的抗癌化療劑，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷類似物家族主要是一類抗代謝物，通過干擾腫瘤細胞DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成從而抑制了腫瘤細胞的存活和復制必不可少的代謝途徑，以及以細胞內的酶、核酸為作用靶而產(chǎn)生細胞毒性。雖然人們對核苷類藥物進行了大量的研究，但由于病毒變異，耐藥性和藥物的副作用的原因，新型的具有潛在生物活性的核苷類似物的合成引起了化學家尤其是藥物化學家的廣泛關注。核苷類似物的抗腫瘤及抗病毒活性與核苷類似物分子中糖基部分密切相關，糖基的修改改造可篩選出有更高活性的藥物和改進已知藥物的藥效、藥理性質，并降低毒副作用。大部分臨床應用的核苷類藥物都是糖基改造的衍生物，糖基部分改造的核苷類化合物包括雜環(huán)(糖)核苷衍生物、碳苷衍生物、開環(huán)核苷衍生物、脫氧核苷衍生物、不飽和(糖)核苷衍生物和L-核苷衍生物以及(糖)環(huán)外取代基的引入等多種形式。糖基改造的嘌呤和苷類似物氟達拉濱(Fludarabine)和克拉曲濱(Cladribine)已經(jīng)作為治療慢性淋巴血友病等血液癌癥藥物應用于臨床，其他一些糖基改造的核苷如L-I-OddU等也被批準進行臨床試驗，如下化合物
權利要求
1.一種D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物，其特征在于具有以下通式O、ΛΒ
2.制備權利要求1所述的D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)化合物b的合成取3-羥基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸餾水，室溫攪拌下向反應體系中加入氧化劑，此后第Mh、第48h時分別加一次氧化劑，最后一次加氧化劑后室溫繼續(xù)反應停止反應，后處理得化合物b ；(2)化合物c的合成將化合物b溶于二氯甲烷，隨后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀釋后在-10-10°C條件攪拌下滴加，滴加完畢后，-10-10°C下繼續(xù)攪拌3- 停止反應，后處理得化合物c ；(3)化合物d的合成將化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH4,升溫至70_100°C，攪拌下滴加甲醇，滴加完畢后繼續(xù)回流反應1. 0-4. Oh停止反應，后處理得化合物d ；(4)化合物e的合成將化合物d和氧化劑溶于二甲基亞砜后，室溫攪拌反應1. (Γ4. Oh，加水淬滅，冷卻至室溫，后處理得化合物e ；(5)D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物的合成向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化劑，然后再加入堿基，回流反應18-35小時，然后將體系溫度降至室溫，后處理得D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物。
3.如權利要求2所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物的方法，其特征在于步驟(1)中每次加入氧化劑與3-羥基-雄留-17-酮的摩爾比為1-4，每克3-羥基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V二氯甲燒/ V甲醇/ V蒸溜水為1 / 3-8 / 1-3 ；步驟(2)中三乙胺與化合物b的摩爾比為1-3，酰氯與化合物b的摩爾比為1-2，每克化合物b溶解時使用二氯甲烷8-12mL，每克酰氯稀釋時使用二氯甲烷4-6mL ；步驟(3)中化合物c與NaBH4的摩爾比為1 1-4,每克化合物c使用叔丁醇、甲醇分別為 25-35、4-6mL ；步驟(4)中氧化劑與化合物d的摩爾比為1-3，每克化合物d使用二甲基亞砜8-12mL ；步驟(5)中催化劑與化合物e的摩爾比為1-10，堿基與化合物e的摩爾比為1_10，每克化合物e使用乙酸乙酯40-60mL。
4.如權利要求2或3所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物的方法，其特征在于所述步驟(1)中的氧化劑為單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽六水化合物、間氯過氧苯甲酸、雙氧水或過氧苯甲酸；步驟(4)中的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸或MnA ；步驟(5)中催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸或醋酸酐，堿基為6-氯嘌呤、2，6-二氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、 6-芐氨基嘌呤、三氮唑或取代三氮唑。
5.如權利要求4所述的制備D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物的方法，其特征在于 所述步驟(1)的后處理過程為減壓蒸餾、萃取、有機相干燥，所述步驟(2)的后處理過程為抽濾、干燥，所述步驟(3)的后處理過程為抽濾、干燥，所述步驟(4)的后處理過程為抽濾、 干燥，所述步驟(5)的后處理過程為減壓蒸餾、干燥。
6.D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的留體氮苷類似物在制備抗腫瘤藥物上的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術領域，涉及一種氮苷類似物，具體涉及一種D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物及其制備、應用，該D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物對多種腫瘤細胞株如前列腺癌、人神經(jīng)母細胞瘤等細胞株具有顯著的抑制作用，能夠用于制備抗腫瘤藥物；本發(fā)明的D環(huán)為二氫吡喃環(huán)的甾體氮苷類似物制備時經(jīng)氧化、羥基保護、還原、選擇性氧化、苷化五步反應制得，制備方法簡單，條件溫和。
文檔編號A61P35/00GK102391356SQ201110279508
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月20日 優(yōu)先權日2011年9月20日
發(fā)明者劉宏民, 王艷廣, 趙兵, 鄭永飛, 黃利華 申請人:鄭州大學