專利名稱：一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種患病率高、嚴重危害人類身心健康、具有高自殺風(fēng)險的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要特征，由生物、社會、心理等多種因素所致。由于現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快和強烈的競爭壓力，致使抑郁癥發(fā)病率逐年增加并且發(fā)病年齡日趨年輕化，已成為危害人類身心健康的常見病。鹽酸曲唑酮是一種非典型的四環(huán)類抗抑郁藥，它能阻斷5-HT (5-羥色胺)的重吸 收，其代謝產(chǎn)物又具有拮抗5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁效果。由于它能選擇性阻斷Hl受體和α 腎上腺受體，從而產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和催眠作用馬祖峰等，黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31卷，5期371。目前市面上銷售的鹽酸曲唑酮制劑，多數(shù)為普通片劑(50mg/片，日劑量為50-200mg)，平均一天需要給藥2-3次。由于鹽酸曲唑酮具有倦睡、視力模糊、出汗、肌肉疼痛、胃腸道反應(yīng)等副作用精神醫(yī)學(xué)雜志，2010年，第23卷，第4期，314頁，頻繁服用對工作和生活會造成極大不便。近20年來，口服長效制劑如緩釋制劑、控釋制劑的開發(fā)逐漸成為藥物制劑領(lǐng)域的熱點。根據(jù)2010版藥典二部《緩釋、控釋和遲釋制劑研究指導(dǎo)原則》規(guī)定緩釋制劑是指“口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或治療的制劑”;控釋制劑是指“口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或治療的制劑”?？梢钥闯隹蒯屩苿┮笏幬镝尫潘俣容^緩釋制劑的釋放速度更加恒定，即以零級速度釋放。相關(guān)研究也報道，從釋藥規(guī)律上講控釋制劑是定時定量釋放藥物，血藥濃度恒定；而緩釋制劑為一級速率釋放，按一定比例釋放，釋藥絕對量及血藥濃度隨時間變化。從釋藥精度上講，控釋制劑能嚴格控制血藥濃度和有效持續(xù)時間，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程影響，而緩釋制劑對血藥濃度和有效持續(xù)時間要求欠嚴，比常規(guī)制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物潘振民，中國藥業(yè)，1996，第11期，26頁。由此可以看出，控釋制劑能夠更好地控制藥物釋放，釋放是不受時間影響的恒速釋藥，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，即“峰谷”波動更小，直至基本吸收完全，減小藥物不良反應(yīng)，提高患者的順應(yīng)性。滲透泵制劑就是控釋制劑中的一種，它一般由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和釋藥孔等組成，以滲透壓作為釋藥能源?？诜撍幹笪改c道水分透過半透膜進入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產(chǎn)生的滲透壓可透過半透膜使水分源源不斷的進入片芯，并且由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷的通過釋藥孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外。滲透泵制劑不但能夠控制釋藥速度，在一定時間內(nèi)達到零級釋放(以恒定的速度釋藥)，并且其釋藥速度幾乎不受腸胃道PH的影響，個體差異較小。滲透泵制劑一般分為有單層滲透泵和雙層滲透泵兩種，單層滲透泵的工藝更為簡單，對設(shè)備要求更容易得到滿足。US4975284中就公開了一種鹽酸曲唑酮滲透泵制劑(US4975284中實施例10)。我們針對該公開配方，根據(jù)輔料常規(guī)用量設(shè)計了不同配比的制劑實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所制備出的上述鹽酸曲唑酮滲透泵制劑其24小時的釋放度均不理想，存在釋放不徹底的問題。因此，開發(fā)一種能在一定時間內(nèi)以緩慢地恒速或接近恒速釋藥，藥物釋放徹底，并且制備工藝簡單的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋制劑，對于提高患者使用該藥物的順應(yīng)性，以及進一步提升該藥物的療效都具有顯著的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片。本發(fā)明鹽酸曲唑酮滲透泵片控釋效果較好，有效持續(xù)時間達到24小時，一天只用給藥一次，并且在2-12小時內(nèi)釋放速度接近于恒速，基本符合零級釋放特征(即恒速釋放，表現(xiàn)為釋放曲線近乎為一條直線)。該鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片藥物釋放徹底，并且制備工藝簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)?！け景l(fā)明的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片由含藥片芯、半透膜包衣層和釋藥孔三部分組成藥物片芯由重量比為14(Γ160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤滑劑組成；包衣膜由重量比為8. 7-19份半透膜包衣材料和O. 4-3份塑化劑組成。以上和下文所述份為重量份，重量可以用任何重量單位表示如毫克、克、公斤、噸等。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，所述滲透壓促進劑是低分子糖類，優(yōu)選為乳糖、蔗糖、甘露醇中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選為甘露醇；填充劑是聚氧乙烯、聚氧乙烯同微晶纖維素、乳糖、糊精類、淀粉及其衍生物、山梨醇、甘露醇中一種或一種以上的混合物；崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或一種以上的混合物；粘合劑是聚維酮Κ30、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙級甲基纖維素中一種或一種以上的混合物；潤滑劑是硬脂酸富馬酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇中一種或一種以上的混合物；半透膜包衣材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一種或者一種以上的混合物，優(yōu)選醋酸纖維素；塑化劑是鄰苯二甲酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類中一種或者一種以上的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酯、聚乙二醇1500或者聚乙二醇4000中一種或一種以上的混合物。本發(fā)明通過大量試驗獲知使用上述滲透壓促進劑、填充劑、崩解劑、粘合齊U、潤滑劑、半透膜包衣材料以及塑化劑所制備出的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片都能夠使藥物在一定時間內(nèi)緩慢地恒速或接近恒速釋放。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，優(yōu)選為藥物片芯由重量比為140-160份鹽酸曲唑酮、10-90份甘露醇、40-106份聚氧乙烯、5-15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-9份二氧化硅、1-6份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為8. 7-19份醋酸纖維素、0-1. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、O. 20-3份聚乙二醇1500組成。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，進一步優(yōu)選為藥物片芯由重量比為150份鹽酸曲唑酮、30-90份甘露醇、40-100份聚氧乙烯、9-15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-6份二氧化硅、1-3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為9-13份醋酸纖維素、o-l. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、和O. 4-0. 75份聚乙二醇1500組成。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，更優(yōu)選為藥物片芯由重量比為150份鹽酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交聯(lián)聚維酮、9份聚維酮K30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為13份醋酸纖維素、O. 6份聚乙二醇1500、I. 5份鄰苯二甲酸二乙酯組成。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，其特征在于釋藥孔可以一孔也可以多孔，其大小優(yōu)選為O.本發(fā)明通過大量試驗得知當(dāng)采用機械或激光在藥片的一面打一個孔和在不同面打3個孔或者在同一面打3個孔，經(jīng)過釋放度檢測，其釋放度的誤差范圍 不超過5%，因此打孔的數(shù)量對藥物的釋放影響較小。本發(fā)明所述的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片可通過常規(guī)單層滲透泵制劑制備工藝制得，如片芯可先通過常規(guī)濕法制粒后再經(jīng)過壓片制得，之后將其用包衣液進行包衣，包衣完成后經(jīng)過高溫活化，用機械法或激光在藥片上打孔既得到成品。本發(fā)明的優(yōu)點在于
I、本發(fā)明采用滲透泵控釋技術(shù)制備出鹽酸曲唑酮控釋片，該制劑能使藥物有效持續(xù)時間達到24小時，一天只用給藥一次，服用方便。2、本發(fā)明采用滲透泵控釋技術(shù)制備出鹽酸曲唑酮控釋片在前12小時內(nèi)釋放速度接近于恒速，基本符合零級釋放特征，克服了普通片劑型多劑量給藥后產(chǎn)生的峰-谷現(xiàn)象，減小了藥物不良反應(yīng)，有助于提高患者的順應(yīng)性。3、由于鹽酸曲唑酮溶解度較低，同時單層滲透泵在釋放的后期易存在動力不足的缺點，造成藥物釋放不完全，本發(fā)明的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋制劑，解決了現(xiàn)有鹽酸曲唑酮滲透泵技術(shù)中存在的藥物釋放不徹底的問題。4、本發(fā)明的鹽酸曲唑酮滲透泵控釋制劑只需常規(guī)設(shè)備就可以制備，制備工藝簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。發(fā)明人通過大量實驗對輔料中影響藥物釋放度較大的因素，如填充劑、滲透壓促進劑等進行了詳細的考察，最終得到了控釋效果好，且藥物釋放完全的藥物組合物。下面通過一些具體實驗方案對本發(fā)明作進一步說明
釋放度測試條件采用2010版中國藥典溶出度檢測中小杯法，溶出介質(zhì)選擇為蒸餾水，溫度選擇為37. 5°C，轉(zhuǎn)速設(shè)定為50轉(zhuǎn)/分鐘。從2小時開始每隔2小時取樣以紫外分光光度計檢測分析(檢測波長246nm)。以下試驗及實施例均采用該方法進行檢測。 I、重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)US4975284
發(fā)明人對US4，975，284的中公開的鹽酸曲唑酮滲透泵處方進行了研究。其片心處方為鹽酸曲唑酮、氯化鈉、微晶纖維素PH-101、乳糖(200目)、羥丙基甲基纖維素。包衣為醋酸纖維素、聚乙二醇1500。針對該配方，我們根據(jù)輔料常規(guī)用量設(shè)計了不同配比的制劑實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所制備出的上述鹽酸曲唑酮滲透泵制劑其24小時的釋放度均不理想，存在釋放不徹底的問題。例舉實驗處方如下
對比實驗I :
片芯鹽酸曲唑酮150mg、微晶纖維素lOOmg、直壓乳糖32mg、氯化鈉9mg、羥丙基甲基纖維素6mg、硬脂酸富馬酸鈉3mg ;包衣9份醋酸纖維素、O. 32份聚乙二醇1500對比實驗2
片芯鹽酸曲唑酮150mg、微晶纖維素66mg、直壓乳糖66mg、氯化鈉9mg、輕丙基甲基纖維素9mg、硬脂酸富馬酸鈉3mg ;包衣9份醋酸纖維素、O. 32份聚乙二醇1500對比實驗3
片芯鹽酸曲唑酮150mg、微晶纖維素32mg、直壓乳糖lOOmg、氯化鈉9mg、羥丙基甲基纖維素6mg、硬脂酸富馬酸鈉3mg ;包衣9份醋酸纖維素、O. 32份聚乙二醇1500釋放度測試結(jié)果上述實驗的24小時的釋放度數(shù)據(jù)見表1，釋放曲線見圖I。表I重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)US4975284中組合物的24小時釋放度
權(quán)利要求
1.一種鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，由含藥片芯、半透膜包衣和釋藥孔三部分組成，其特征在于藥物片芯由重量比為14(Γ160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤滑劑組成；包衣膜由重量比為8. 7-19份半透膜包衣材料和O. 4-3份塑化劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述滲透壓促進齊IJ是低分子糖類；填充劑是聚氧乙烯、聚氧乙烯同微晶纖維素、乳糖、糊精類、淀粉及其衍生物、山梨醇、甘露醇中一種或一種以上的混合物；崩解劑是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或一種以上的混合物；粘合劑是聚維酮Κ30、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙級甲基纖維素中一種或一種以上的混合物；潤滑劑是硬脂酸富馬酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇中一種或一種以上的混合物；半透膜包衣材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的一種或者一種以上的混合物；塑化劑是鄰苯二甲酯類、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇類中一種或者一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述滲透壓促進劑為乳糖、蔗糖、甘露醇中的一種或一種以上的混合物；更優(yōu)選為甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述半透膜包衣材料為醋酸纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述塑化劑為鄰苯二甲酯、聚乙二醇1500或者聚乙二醇4000中一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于藥物片芯由重量比為140-160份鹽酸曲唑酮、10-90份甘露醇、40-106份聚氧乙烯、5_15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-9份二氧化硅、1-6份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為8. 7-19份醋酸纖維素、0-1. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、O. 20-3份聚乙二醇1500組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于藥物片芯由重量比為150份鹽酸曲唑酮、30-90份甘露醇、40-100份聚氧乙烯、9_15份交聯(lián)聚維酮、1_9份聚維酮Κ30、3-6份二氧化硅、1-3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為9-13份醋酸纖維素、0-1. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、和O. 4-0. 75份聚乙二醇1500組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于藥物片芯由重量比為150 份鹽酸曲唑酮、36份甘露醇、90份聚氧乙烯、9份交聯(lián)聚維酮、9份聚維酮Κ30、6份二氧化硅和3份硬脂酸富馬酸鈉組成；半透膜包衣由重量比為13份醋酸纖維素、I. 5份鄰苯二甲酸二乙酯、O. 6份聚乙二醇1500組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于該滲透泵片有一個或多個釋藥孔。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片，其特征在于所述釋藥孔的孔徑為 O. 5mm-1mm η
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片，該鹽酸曲唑酮滲透泵控釋片由含藥片芯、半透膜包衣層和釋藥孔三部分組成藥物片芯由重量比為140~160份鹽酸曲唑酮、10-90份滲透壓促進劑、40-106份填充劑、5-15份崩解劑、1-9份粘合劑、和4-10份潤滑劑組成；包衣膜由重量比為8.7-19份半透膜包衣材料和0.4-3份塑化劑組成。本發(fā)明鹽酸曲唑酮滲透泵緩控釋片能夠有效持續(xù)釋放藥物達24小時，并且前12小時內(nèi)釋放速度接近于恒速，藥物釋放徹底。該藥物一天只用給藥一次，服用方便。此外，其制備工藝簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102935074SQ201110232310
公開日2013年2月20日 申請日期2011年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月15日
發(fā)明者柯尊洪, 張坤, 鄭強 申請人:成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司