專利名稱：一種治療失眠的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療失眠的中藥新藥。
背景技術(shù)：
失眠癥是最常見的睡眠障礙問題，臨床表現(xiàn)為入睡困難，睡眠不深，易驚醒，早醒， 多夢，醒后疲乏或缺乏清醒感，白天思睡等。近年來失眠已成為現(xiàn)代流行病之一。國外的一次調(diào)查顯示，約占成年人總數(shù)50% 60%的人患有不同程度的睡眠障礙。我國有45. 5% 的人受到不同形式失眠的困擾，50%的學(xué)生存在睡眠不足。失眠對生活質(zhì)量的負(fù)面影響很大，是冠心病事件發(fā)生率增高、癥狀性糖尿病的獨立危險因素，但相當(dāng)多的病人因未尋找到療效確切且無毒副作用的藥物而未獲得合理的診斷和治療。失眠現(xiàn)已成為困惑人類健康、 影響社會正常生活、亟待解決的重大醫(yī)學(xué)問題。目前用于失眠治療的西藥主要為苯二氮卓類藥物、非苯二氮卓類藥物、褪黑色素類藥物和抗抑郁藥物等。苯二氮卓類藥物是臨床應(yīng)用最廣的催眠藥物，長期使用會導(dǎo)致精神運動傷害、記憶障礙，藥物成癮性及撤藥后反跳性失眠等不良反應(yīng)；非苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜催眠作用與苯二氮卓類藥物相似，副作用相對較小，但仍存在成癮性及依賴性；褪黑色素類藥物具有鎮(zhèn)靜、催眠、調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的作用，但療效不確切，且超生理劑量時會加重抑郁；一些抗抑郁藥物也具有改善睡眠的作用，但長期服用會產(chǎn)生疲乏、頭暈、困倦的不良反應(yīng)。有資料表明長期服用治療失眠西藥的老年人死亡危險比正常人高出了 50%;服用藥物后會影響工作學(xué)習(xí)和社交活動，特別是特殊行業(yè)諸如駕車、航空、航海、精密儀器操作者易出現(xiàn)操作性事故。因此研究出一種有效而安全的預(yù)防和治療失眠藥物已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界緊迫又必要的重大課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療失眠的藥物組合物，以解決長期應(yīng)用西藥治療失眠所產(chǎn)生的藥物成癮性、依賴性及毒副反應(yīng)等問題。中醫(yī)學(xué)關(guān)于睡眠的理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，提出了營衛(wèi)循行的睡眠理論學(xué)說，《靈樞.營衛(wèi)生會篇》說“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜。故氣至陽而起，至陰而止?！敝陵柖鹗桥P起目張的覺醒狀態(tài)；至陰而止則是休止目瞑的睡眠狀態(tài)?！鹅`樞.衛(wèi)氣行》還指出了衛(wèi)氣“使于入陰”到“經(jīng)于腎為周”的陰陽相貫“如環(huán)無端”的周期循環(huán)線路。寤寐的正常生理機(jī)制是營衛(wèi)的正常運行，《靈樞.大惑論》“夫衛(wèi)氣者，晝?nèi)招杏陉?，夜行于陰，故陽氣盡則臥，陰氣盡則寤”，當(dāng)這個運行受到破壞時便會產(chǎn)生失眠。由此可見失眠與心脾肝腎之陰血不足、腦髓失養(yǎng)關(guān)系密切，其病理變化的核心是以陽盛陰衰、陰陽失交為主。組方嚴(yán)謹(jǐn)，配比科學(xué)，部分藥理清楚，療效確切。本發(fā)明以益氣養(yǎng)陰，寧心安神為治法，按照君臣佐使的組方原則進(jìn)行藥物配伍。君藥為人參、麥冬，益氣健脾，益胃生津；臣藥為酸棗仁、柏子仁，養(yǎng)心補(bǔ)腎，安神寧志；佐藥為遠(yuǎn)志，補(bǔ)血活血，養(yǎng)血安神；使藥為五味子，斂肺止汗，生津滋腎?，F(xiàn)代藥理研究已證實人參的主要成分為皂甙，能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮過程和抑制過程的平衡。皂苷Rb類有中樞鎮(zhèn)靜作用；Rg類有中樞興奮作用。人參皂甙對中樞的影響為小劑量興奮，大劑量抑制。麥冬含多種留體皂甙及多種黃酮類化合物，能保護(hù)心肌缺血、缺氧性損害，改善心臟血液動力學(xué)效應(yīng)。遠(yuǎn)志主要化學(xué)成分為皂苷、寡糖酯和生物堿等，通過抑制藍(lán)斑中的去甲腎上腺素的含量而起到鎮(zhèn)靜作用。柏子仁其主要化學(xué)成分含脂肪油，少量揮發(fā)油、皂甙等成分。其對損傷造成的記憶再現(xiàn)障礙及記憶消去促進(jìn)有明顯的改善；對損傷致的獲得障礙亦有改善傾向。酸棗仁的化學(xué)成分含多量脂肪油和蛋白質(zhì)， 并有兩種留醇，對大鼠無論白天或黑夜，正常狀態(tài)或咖啡因引起的興奮狀態(tài)，酸棗仁均能表現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，且與巴比妥類藥物表現(xiàn)協(xié)同作用。五味子化學(xué)成分為五味子素、去氧五味子素等。其具有廣泛的中樞抑制作用，類似安定，且與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用。以上諸藥合理配伍，共奏益氣養(yǎng)陰、寧心安神之功效，治療氣陰兩虛證失眠癥療效甚佳。本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述重量范圍內(nèi)安全有效人參6-12份、酸棗仁10-20份、麥冬8_16份、遠(yuǎn)志6_12份、五味子4_8份、柏子仁 6-12 份。優(yōu)選為人參9份、酸棗仁15份、麥冬12份、遠(yuǎn)志9份、五味子6份、柏子仁9份。本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。優(yōu)選的本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下(一)以上六味中，人參粉碎成細(xì)粉；( 二)柏子仁加6 10倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4 6小時，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油以8倍量β-環(huán)糊精，應(yīng)用研磨法制成包合物；(三)五味子加5 7倍量60% 80%乙醇回流提取2 4次，每次1 3小時， 合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50°C時測相對密度為1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸棗仁、麥冬和遠(yuǎn)志三味與水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后的柏子仁藥渣合并，加 5 7倍量水煎煮2 4次，每次1 2小時，合并煎液及蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至80°C時測相對密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分?jǐn)嚢?，靜止12小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至80°C時測相對密度1. 30 1. 35，與五味子稠膏、人參細(xì)粉混勻，80°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入柏子仁揮發(fā)油的β -環(huán)糊精包合物。本發(fā)明藥物的活性組分可以加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如崩解齊U、潤滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液等。本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，依君臣佐使的組方原則，自創(chuàng)的臨床經(jīng)驗方。長期的臨床實踐已充分證明了其安全性和有效性，在此基礎(chǔ)上，將其開發(fā)成治療失眠癥的中藥六類新藥。初步藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，本發(fā)明能夠顯著的抑制小鼠自主活動、延長戊巴比妥鈉催眠劑量睡眠時間，具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用；并可明顯延長小鼠常壓下耐缺氧時間，具有抗疲勞作用。臨床120例病例觀察，統(tǒng)計學(xué)證實其有效率達(dá)到76. 67%，并未見毒副反應(yīng)。 可見將本發(fā)明開發(fā)成治療失眠癥的中藥新藥，已具備了堅實的基礎(chǔ)和良好的可行性，是中醫(yī)藥領(lǐng)域治療失眠的必要探索。
本發(fā)明的優(yōu)點是利用中醫(yī)藥辨癥優(yōu)勢的特色和長期研究積累的豐富經(jīng)驗，針對上述中西醫(yī)在治療失眠方面存在的缺陷，研制出的一種工藝簡單易行、服用攜帶方便、生物利用度高、安全有效的治療失眠的藥物。藥效學(xué)試驗結(jié)果表明本品具有抑制小鼠自主活動、延長戊巴比妥鈉催眠劑量睡眠時間，鎮(zhèn)靜催眠作用，并可明顯延長小鼠常壓下耐缺氧時間，具有抗疲勞作用，在同領(lǐng)域中處于較高的水平。本發(fā)明全部采用中草藥組方，無西藥長期應(yīng)用產(chǎn)生的毒副作用；制得的新藥具有突破古方、組合精純、安全有效、工藝先進(jìn)、服用攜帶方便、生物利用度高的優(yōu)點，因此極具市場競爭力。該藥物對于成人的給藥劑量為4-10g/天，相當(dāng)于每日服用生藥量為50
IOOgo
具體實施例方式實施例1本發(fā)明膠囊劑的制備。組方人參90g、酸棗仁150g、麥冬120g、遠(yuǎn)志90g、五味子60g、柏子仁90g。(一 )以上六味中，人參粉碎成細(xì)粉；( 二)柏子仁加8倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油以8倍量β -環(huán)糊精，應(yīng)用研磨法制成包合物；(三)五味子加6倍量70%乙醇回流提取三次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50°C時測相對密度為1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸棗仁、麥冬和遠(yuǎn)志三味與水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后的柏子仁藥渣合并，加 6倍量水煎煮3次，每次1. 5小時，合并煎液及蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至80°C時測相至密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分?jǐn)嚢?，靜止12小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至80°C時測相對密度1. 30 1. 35，與五味子稠膏、人參細(xì)粉混勻，80°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入柏子仁揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，及淀粉適量，混勻，以乙醇為潤濕劑制成濕顆粒，40°C低溫干燥，裝膠囊1000粒，即得。實施例2本發(fā)明顆粒劑的制備。人參60g、酸棗仁100g、麥冬80g、遠(yuǎn)志60g、五味子40g、柏子仁60g。(一 )以上六味中，人參粉碎成細(xì)粉；( 二)柏子仁加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4小時，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油以8倍量β -環(huán)糊精，應(yīng)用研磨法制成包合物；(三)五味子加5倍量60%乙醇回流提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50°C時測相對密度為1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸棗仁、麥冬和遠(yuǎn)志三味與水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后的柏子仁藥渣合并，加 5倍量水煎煮2次，每次1小時，合并煎液及蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至80°C時測相對密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分?jǐn)嚢瑁o止12小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至80°C時測相對密度1. 30 1. 35，與五味子稠膏、人參細(xì)粉混勻，80°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入柏子仁揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，淀粉適量，混勻，以乙醇為潤濕劑制成濕顆粒，40°C低溫干燥。實施例3本發(fā)明片劑的制備。人參120g、酸棗仁200g、麥冬160g、遠(yuǎn)志120g、五味子80g、柏子仁120g。
(一 )以上六味中，人參粉碎成細(xì)粉；(二)柏子仁加10倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油6小時，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油以8倍量β-環(huán)糊精，應(yīng)用研磨法制成包合物；(三)五味子加7倍量80%乙醇回流提取4次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50°C時測相對密度為1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸棗仁、麥冬和遠(yuǎn)志三味與水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后的柏子仁藥渣合并，加 7倍量水煎煮4次，每次2小時，合并煎液及蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至80°C時測相對密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分?jǐn)嚢瑁o止12小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至80°C時測相對密度1. 30 1. 35，與五味子稠膏、人參細(xì)粉混勻，80°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入柏子仁揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料制成片劑。試驗例1本發(fā)明藥物對大鼠鎮(zhèn)靜催眠作用的藥效學(xué)研究1實驗材料1. 1實驗藥物本發(fā)明實施例1所得的藥物，以下簡稱熟眠膠囊，長春中醫(yī)藥大學(xué)自制；安神補(bǔ)腦液，吉林敖東延邊藥業(yè)有限公司，批號080406戊巴比妥鈉，批號WS20050411，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；1.2動物昆明種小鼠，體重20士2g，由吉林大學(xué)實驗動物中心提供，動物合格證號(吉)2003-0071. 3儀器BP-310S電子天平，德國賽多利斯；2實驗方法2. 1動物分組及給藥取小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為空白對照組(0. 3ml/10g生理鹽水)、安神補(bǔ)腦液組(2. 5ml. kg-1)、熟眠膠囊組(1. 88g. kg-1)、 熟眠膠囊(3. 75g. kg"1)熟眠膠囊(7. 52g. kg"1)灌胃給藥，每日1次，每組動物均自由飲水， 正常飼料飼養(yǎng)，連續(xù)7d。2.2小鼠自主活動測試第二次給藥Ih后，采用曠野活動法將小鼠放入 100 X 100 X 40cm無蓋箱，底部劃分為36個等格，在箱的上方約IOOcm處掛一 150W燈泡，燈亮?xí)r進(jìn)行實驗。記錄小鼠放入箱后anin內(nèi)活動的格數(shù)。2. 3戊巴比妥鈉催眠劑量的入睡潛伏期和持續(xù)睡眠時間末次給藥Ih后，各組小鼠均腹腔注射戊巴比妥鈉50mg. kg—1，睡眠以翻正反射消失為指標(biāo)。以動物背向下姿勢保持30 秒以上者，判斷為翻正反射消失，記錄注射戊巴比妥鈉后至小鼠翻正反射消失時間作為入睡潛伏期，翻正反射消失至覺醒的時間為持續(xù)睡眠時間。2. 4耐缺氧實驗?zāi)┐谓o予后Ih將各組小鼠分別放人盛有5g鈉石灰的250mg廣口瓶內(nèi)(每瓶只放1只小鼠)，用凡士林密閉瓶口，立即計時，直至呼吸停止。以小鼠在密閉廣口瓶內(nèi)存活時間為指標(biāo)，比較各組耐缺氧時間。2. 5小鼠負(fù)重游泳實驗第7天末次灌胃Ih后，在每只小鼠尾部系一塊為其體重 10%的鉛皮放入1 IOcmX 60cmX 50cm的箱中游泳，水深30cm，水溫為( 士 1) °C，以小鼠無力沖起，沉入水底為界，記錄游泳時間。2. 6統(tǒng)計方法所有結(jié)果均以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(I士S )表示。統(tǒng)計分析使用SPSS12. 0版統(tǒng)計分析軟件完成，多組之間的比較采用單因素方差分析。
3 結(jié)果3. 1熟眠膠囊對小鼠自主活動次數(shù)的影響表1顯示與空白對照組比較，安神補(bǔ)腦液組，熟眠膠囊高、中劑量組可明顯減少小鼠自主活動次數(shù)(P < 0. 05)，結(jié)果具有顯著性差異，隨著劑量的升高作用明顯增強(qiáng)。表1熟眠膠囊對小鼠自主活動的影響F ± S,n=15))
權(quán)利要求
1.一種治療失眠的藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的原料藥制成人參 6-12份、酸棗仁10-20份、麥冬8-16份、遠(yuǎn)志6_12份、五味子4_8份、柏子仁6_12份。
2.如權(quán)利要求1所述的治療失眠的藥物組合物，其特征在于它是由下列重量份的原料藥制成人參9份、酸棗仁15份、麥冬12份、遠(yuǎn)志9份、五味子6份、柏子仁9份。
3.如權(quán)利要求1或2所述治療失眠的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟(一)以上六味中，人參粉碎成細(xì)粉；(二)柏子仁加6 10倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4飛小時，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油以8倍量β-環(huán)糊精，應(yīng)用研磨法制成包合物；(三)五味子加5 7倍量609Γ80%乙醇回流提取2、次，每次廣3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至50°C時測相對密度為1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸棗仁、麥冬和遠(yuǎn)志三味與水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后的柏子仁藥渣合并，加5 7倍量水煎煮2、次，每次廣2小時，合并煎液及蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至80°C時測相對密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分?jǐn)嚢?，靜止12小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至80°C時測相對密度1. 30 1. 35，與五味子稠膏、人參細(xì)粉混勻，80°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入柏子仁揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療失眠的藥物組合物，屬于中藥領(lǐng)域。該藥物由人參6-12份、酸栆仁10-20份、麥冬8-16份、遠(yuǎn)志6-12份、五味子4-8份、柏子仁6-12份制成，是采用現(xiàn)代科技手段及制劑工藝提取制備的治療失眠的中藥制劑。本發(fā)明全部采用中草藥組方，無西藥長期應(yīng)用產(chǎn)生的毒副作用；制得的新藥具有突破古方、組合精純、安全有效、工藝先進(jìn)、生物利用度高、服用方便等優(yōu)點，因此極具市場競爭力。
文檔編號A61K36/8968GK102228617SQ201110182089
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者張昊旻, 景瑛, 王中男, 趙躍剛 申請人:長春中醫(yī)藥大學(xué)