專利名稱：風濕性骨關(guān)節(jié)炎代謝-補償療法及其制劑配伍與制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
所有人體疾病大都與基因缺陷、免疫失衡及生存環(huán)境有關(guān)聯(lián)。風濕性骨病與其他困擾人們的慢性疾病一樣，發(fā)病的原因也不外乎這三大因素?；蛉毕菔羌膊“l(fā)生的內(nèi)因， 免疫失衡則既可由基因缺陷導致，又可由外部生存環(huán)境的感染引發(fā)，其中包括氣候、工作環(huán)境和居住環(huán)境、飲食以及由此導致的心理或生理異變，這些因素通常是機體疾病的誘因。因此風濕性骨病的全面綜合性康復(fù)治療也應(yīng)從這三方面著手。本發(fā)明涉及一種利用配伍制劑對風濕性關(guān)節(jié)骨病患者進行代謝-補償治療的方法。根據(jù)基因表達和免疫應(yīng)答最新成果，通過采用分子剪切、促進肌體組織代謝更新與基因重組技術(shù)，運用傳統(tǒng)工藝與高科技生物技術(shù)相結(jié)合配制內(nèi)服與外敷，輔以物理或化學恒溫輔助治療儀來維持機體細胞內(nèi)36°C 38°C最佳生物酶合酶解溫度，通過藥食途徑補償肌體正常代謝所缺少物質(zhì)來促使膝、踝、腕、肘、肩胛、腰椎等部位滑液中透明質(zhì)酸的分泌與關(guān)節(jié)軟骨細胞代謝正?；?，旨在給關(guān)節(jié)炎患者最經(jīng)濟高效的治療，誘導炎性滑膜、肌腱、韌帶、 關(guān)節(jié)軟骨細胞再生并促使滑膜液的自我更新以祛除炎性瘀腫和緩解疼痛，防止軟骨組織破壞和關(guān)節(jié)骨畸變，使患者風濕性關(guān)節(jié)骨病得到顯效緩解。理論基礎(chǔ)與
背景技術(shù)：
人體是具有高度程序性自調(diào)控能力的有機大分子聚合體。根據(jù)薛定諤的推定，作為遺傳信息載體的生物大分子(基因)是一種非周期性固體，即因細胞代謝活動的存續(xù)而發(fā)生的分裂、聚合、轉(zhuǎn)錄、翻澤、降解、滅活、凋亡或死亡會導致固態(tài)出現(xiàn)的必然性和解構(gòu)的非周期性。從量子力學角度來考察，基因的持久性和遺傳模式的長期穩(wěn)定性是可能的，而維持生命的熱力學基礎(chǔ)，則是以負熵⑴為特征的從環(huán)境中抽取“序”來維持系統(tǒng)的組織體系。 因而一個有機體在其自身集中了 “序的流束”，從而避免了向原子混沌的衰退，并在合適的環(huán)境中“吸取序”。這種驚人的天賦無疑同機體的“非周期性固體”、同染色體分子的存在有關(guān)。這種固體狀態(tài)代表了人們已知的最高度有序的原子集合體，比普通的周期性晶體的序高得多，因為它已是靠每個原子和每個基團各自發(fā)揮其功能性作用。研究表明，從單個的受精卵發(fā)展成一個六英尺高體重約200磅的成年人，細胞只需要按程序大約55-60次連續(xù)的自分裂，或者成為這個成人的十倍大小。雖然受精卵分裂數(shù)次后產(chǎn)生的子代細胞因其所攜帶的遺傳密碼不同而產(chǎn)生不同組織器官的雛形，并導致其子代細胞的生長周期也各不相同，但人體細胞平均壽命大體與大自然的潮汐周期相近—— 大約為觀天。而且，由于環(huán)境因素及熱量供給與消耗的不確定性，細胞增殖總量與其機1熵在熱力學中是表征物質(zhì)狀態(tài)的參量之一，是根據(jù)熱力學第二定律引出的一個反映自發(fā)過程不可逆性的物質(zhì)狀態(tài)參量。熱力學第二定律是根據(jù)大量觀察結(jié)果總結(jié)出來的規(guī)律，有下述表述方式(1)熱量總是從高溫物體傳到低溫物體，不可能作相反的傳遞而不引起其他的變化；( 功可以全部轉(zhuǎn)化為熱，但任何熱機不能全部且連續(xù)不斷地把所接受的熱量轉(zhuǎn)變?yōu)楣Γ?3)在孤立系統(tǒng)中，實際發(fā)生的過程總使整個系統(tǒng)的熵值增大，此即熵增原理。摩擦使一部分機械能不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)闊?，使熵增加。熱量由高溫物體傳至低溫物體，高溫物體的熵減少，低溫物體的熵增加，把兩個物體合起來當成一個系統(tǒng)來看，熵的變化是dS = dS2+dSl > 0，即熵的增加。在經(jīng)典熱力學中，可用增量定義為dS = (dQ/T)，式中 T為物質(zhì)的熱力學溫度；dQ為熵增過程中加入物質(zhì)的熱量?！翱赡妗北硎炯訜徇^程所引起的變化過程是可逆的。若該過程不可逆，則dS> (dQ/T)不可逆。從微觀上說，熵是組成系統(tǒng)的大量微觀粒子無序度的量度，系統(tǒng)越無序、越混亂，熵就越大。熱力學過程不可逆性的微觀本質(zhì)和統(tǒng)計意義就是系統(tǒng)從有序趨于無序，從概率較小的狀態(tài)趨于概率較大的狀態(tài)。體中存活的細胞總量是不相等的，因為，無序和無度的增殖受到調(diào)控，一些健康的細胞會因其基因所攜帶的密碼而在生命中途某個特定時刻啟動自殺程序而凋亡，從而使得機體的空間形態(tài)與器官表征得到調(diào)控。人體疾病的發(fā)生與康復(fù)大多與基因的突變有關(guān)。雖然基因突變只是一種罕有的偶發(fā)事件，且大多具有自修復(fù)機制，由于基因組攜帶的密碼眾多，而調(diào)控人體全部生命過程和事件所涉及的還不及全部基因的10%，因而基因在機體組織內(nèi)存在著“沉默”的大多數(shù)，即有90%以上的基因，通常是處于靜息態(tài)的。但在外力影響下，比方受到一定劑量的X射線或伽瑪射線輻射的親代，可使子代及后代基因突變率成幾何級數(shù)增加。生物體內(nèi)的代謝過程是一種熱-力交換的過程。經(jīng)過無數(shù)個世紀的進化，人體眾多重要的生物電化學反應(yīng)的基準溫度逐漸穩(wěn)定在37°C左右。機體組織在這一基本恒定的溫度條件下，一個小的系統(tǒng)只能獲取某種不連續(xù)的能量，驅(qū)動一個電子去碰撞其他分子的能量交換過程。這一過程便稱之為躍遷。由于所獲取的能量受到限制，生物原子聚合體的構(gòu)型的變化便會呈現(xiàn)出不連續(xù)的躍遷。生物體內(nèi)發(fā)生異構(gòu)躍遷，便是分子間能級差異的結(jié)果。生物分子的穩(wěn)定性與合成均有賴于溫度。升溫即給分子施加能量，從而獲得維持代謝或肌體運動所需的能量；降溫則是從分子中抽取能量，使肌體獲取維持生命存續(xù)所需的穩(wěn)定性?；蛲蛔兡酥良◇w的病變與康復(fù)，都與這一導致生物電化學能級變化的機體環(huán)境溫度相關(guān)。更確切地說，在低溫條件下，“熱浴”的粒子間的碰撞足以造成振動激發(fā)，從而使生物體內(nèi)的化學合成/聚合或分解/降解得以發(fā)生。生命體的最基本特征是有機體內(nèi)持續(xù)地發(fā)生某些事件、運動和環(huán)境交換物質(zhì)的過程。而促使這些事件、運動以及交換得以發(fā)生的是生物體內(nèi)的電勢能或化學勢能。由于各種摩擦阻力的作用，所有的運動勢能、電勢能和化學勢能在沒有外力補償?shù)臈l件下，這些生物活動將會很快地停頓下來；電勢或化學勢的差別消失了 ；傾向去形成化合物的物質(zhì)也是如此；如果不考慮肌體各不同部位的散熱與保溫條件的差異性現(xiàn)實，肌體內(nèi)部的溫度也會由于熱傳導而變得均一。此后整個系統(tǒng)衰退成死寂的毫無生氣的一團物質(zhì)，達到一種持久不變的狀態(tài)，其中也不再出現(xiàn)可觀察的事件。這種狀態(tài)被稱為熱力學平衡，或“最大熵”。這種狀態(tài)同時也是機體多種疾患發(fā)生的重要誘因。但有兩點值得加以注意。首先，有機體以負熵為生，即生物是通過吃、喝、呼吸與同化來與外界交換物質(zhì)的生命過程。其間的每一過程、事件與突發(fā)性事變，都意味著這些事件在其中發(fā)生的那部分世界的熵在增加。質(zhì)言之，生命是一種不斷從外界環(huán)境吸納負熵、建立并維持有序狀態(tài)的熱力學系統(tǒng)。一旦新陳代謝停止或失調(diào)，生命系統(tǒng)就會因為熵增而死亡。 因此，一個生命有機體總是在不斷地產(chǎn)生熵，或者可以說是在增加正熵，并逐漸趨近于最大熵的危險狀態(tài)一死亡。而生命機體要擺脫死亡。生物機體要存活，唯一的辦法就從環(huán)境中不斷汲取負熵。新陳代謝的本質(zhì)就在于使有機體成功地消除其存活時不得不產(chǎn)生的全部的熵。其次，生物機體組織或器官的各個不同部位的散熱與保溫條件存在差異。假定人體正常的體溫的恒定中間值為36. 67°C，那么，在獲得較多能量補充或保溫條件較好的器官或肢體部位，可能基本維持在這一溫度，但在向低溫的周圍環(huán)境熱發(fā)散量相對更大的器官或肢體部位，顯然很難維持在這個溫度閾值上，從而導致溫度敏感酶合反應(yīng)如透明質(zhì)酸合成會因能級差小而放緩甚或處于靜默態(tài)。因此，生命機體從環(huán)境中汲取的負熵會與組織內(nèi)部的熵增加量的失衡，體溫同生命強度之間的平衡被打破，最終導致器官組織趨向于危險的無序性突變。風濕性骨關(guān)節(jié)炎即是一種與基因缺陷、免疫失調(diào)以及肌體所汲取的負熵和組織熵增量失衡所致的慢性疾患。風濕在現(xiàn)代生物醫(yī)學上是指關(guān)節(jié)及其周圍軟組織原因不明的慢性持續(xù)性疼痛。風濕性疾病則指一大類病因各不相同、但共同點為累及關(guān)節(jié)及周圍軟組織包括肌腱、韌帶、滑囊、筋膜的疾病。風濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥，可反復(fù)發(fā)作并最終累及心臟。臨床上一般以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征，屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，是風濕熱的主要表現(xiàn)之一，多以急性發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛起病。關(guān)節(jié)病變除有疼痛外尚伴有腫脹和活動障礙，呈發(fā)作與緩解交替的慢性病程。由于患者的血液循環(huán)不通暢，導致肌肉或者組織所需要的營養(yǎng)無法通過血液循環(huán)來輸送，致使患者肌肉缺少營養(yǎng)而加速老化變得僵硬，嚴重的會導致患者肌肉和血管萎縮，部分患者且可出現(xiàn)關(guān)節(jié)致殘和內(nèi)臟功能衰竭。《黃帝內(nèi)經(jīng)》把風、寒、濕三氣合稱為痹。因為風濕病大多累及關(guān)節(jié)而引起疼痛，所以風濕性關(guān)節(jié)炎一詞沿用至今。中醫(yī)認為，風濕病起因多由外感六淫之邪引起。風、寒、暑、 濕、燥、火等六邪若侵襲人體，除早期的感冒癥狀表現(xiàn)外，失治誤治將會逐漸侵襲肌肉關(guān)節(jié)， 形成熱毒，痹阻經(jīng)絡(luò)，從而導致氣血不行，最終導致風濕類風濕性關(guān)節(jié)炎。張仲景《傷寒論》 則明確指出風濕屬于太陽病，“關(guān)節(jié)疼痛而煩，脈沉而細者，此名濕痹”，“風濕相搏，一身盡疼痛”，“病者一身盡疼，發(fā)熱，日晡所劇者，此名風濕。此病傷于汗出當風，或久傷取冷所致也?！爆F(xiàn)代醫(yī)學與神經(jīng)生物科學從機體免疫、遺傳、細菌及病毒、性激素及外部誘因等方面探尋風濕類風濕性疾病的發(fā)病機制，但迄今尚無明確的結(jié)論。然而，從風濕骨關(guān)節(jié)患者的職業(yè)、生存環(huán)境及生活習慣諸方面來考察，張仲景所謂“汗出當風、久傷取冷”仍是一個十分重要的發(fā)病誘因，其治療方案上以麻黃湯、葛根湯或大、小青龍湯主之的用藥方法至今仍值得加以探索和借鑒。況且，西方醫(yī)學界也有學者認為，風濕性關(guān)節(jié)炎的外部因素多是由鏈球菌感染所引起的，并據(jù)此研發(fā)推出了相關(guān)的藥物。他們認為，當人體發(fā)生感冒后，其抵抗疾病的能力及自身免疫力下降，容易感染鏈球菌，引起肌體的病變，最終導致某些特定體質(zhì)的人群易患風濕病。細胞分子生物學的研究表明，生物細胞在增殖或分裂的過程中，其新生的細胞蛋白質(zhì)分子中氨基酸殘基的構(gòu)成受肌體提供的營養(yǎng)成份的影響，即部分氨基酸殘基在參與細胞體蛋白質(zhì)構(gòu)成的過程中存在競爭關(guān)系。如果疏水性氨基酸和親水性氨基酸供給量不能達到正常細胞體中蛋白質(zhì)所需氨基酸殘基的平衡值，即會導致細胞體的臨床異質(zhì)性表達。一般說來，臨床上的水腫癥狀，即是細胞體中蛋白質(zhì)構(gòu)成中親水性氨基酸殘基超值所致。而基因重組技術(shù)使我們可以從人們的攝食成份特別是從親水性氨基酸和疏水性氨基酸的不同比例來加以調(diào)整，從而通過對生物蛋白質(zhì)攝入的調(diào)控，在細胞體的代謝/更新過程中實現(xiàn)對患者細胞體基因的剪接與重組。類風濕性關(guān)節(jié)炎與其他炎癥性關(guān)節(jié)病不同之處，在于其滑膜有過度增生的傾向， 并可對與滑膜接觸的局部軟骨與骨，產(chǎn)生侵蝕作用。而且多種機制參與了這一過程。軟骨與骨并不是組織遭到破壞的惟一目標，軟骨細胞和破骨細胞也參與了組織細胞外間質(zhì)的丟失過程，而且類風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)破壞的目標還包括韌帶和肌腱。已有的研究成果為本發(fā)明的研究提供了前提。項目旨在從文獻研究中得到相關(guān)啟示，并從曾被證明的植物藥材組方尋找最有效的成份，從細胞免疫功能的恢復(fù)平衡著手，通過提升疾患肌體的代謝機能，有效清除疾患組織，然后及時補充新生而且健康的、對風濕因子與組織炎癥具有防御機能的組織或細胞體，從而達到抑制病毒、修復(fù)被疾病侵害的軟骨、 肌腱、韌帶等機體組織的目的，從而有效緩解或解除患者的痛苦。代謝與補償前面已經(jīng)提到，所有疾病都與基因缺陷、免疫失衡、環(huán)境和飲食相關(guān)聯(lián)。風濕性骨病與其他困擾人們的慢性疾病一樣，其發(fā)病的原因也不外乎這三大因素?；蛉毕菔羌膊〉膬?nèi)因，免疫失衡，生存環(huán)境氣候、工作環(huán)境和居住環(huán)境、飲食以及由此導致的心理或生理異變，則通常是疾病發(fā)生的誘因。因而，風濕性骨病的治療也應(yīng)從這三方面著手。對于基因缺陷，以現(xiàn)有的技術(shù)手段，我們尚無法對來自父母遺傳的造成機體疾病的基因進行重組，唯有對病變組織的有毒基因進行剪接。這種基因剪接技術(shù)大體分兩種情況，一是利用生物技術(shù)的分子剪將有毒基因片段切除，但目前此項技術(shù)尚不成熟，且剪除的片段是否會影響組織的健康及是否誘發(fā)基因惡性突變可能幾率尚未可知；一是通過代謝途徑來使得病變組織中的有毒基因逐漸被替換成健康的細胞組織，即通過各種給藥途徑來誘導病變組織細胞的凋亡?？梢哉f，就目前的技術(shù)水平而言，涉及基因剪接的治療方式及其相關(guān)藥物都是以后者為首先，即通過藥物誘導病變組織“改邪歸正”，則是一種相對比較成熟的治療技術(shù)。本發(fā)明采用外加藥食及其相關(guān)器械的方式，通過促使病變組織細胞經(jīng)由代謝途徑來恢復(fù)正常的一種治療模式。而促使代謝正?；姆绞剑瑒t是根據(jù)生物體內(nèi)存在的競爭性代謝的原理，以補償并調(diào)節(jié)機體細胞增殖或分裂及其相關(guān)生物電化學反應(yīng)與存續(xù)所需底物及促進劑的供給來實現(xiàn)。(一 )代謝調(diào)節(jié)代謝是生物體表現(xiàn)其生命活力的重要特征之一。代謝活動是否平衡是導致機體組織是否健康的重要因素。但生物體內(nèi)的代謝并不完全是自發(fā)進行的，而是靠生物催化劑酶來催化的。酶是推動生物體內(nèi)全部代謝活動的工具。由于酶作用的專一性，每一種化學反應(yīng)都有特殊的酶參與作用。每種酶都有其調(diào)節(jié)機制，它們使錯綜復(fù)雜的代謝過程成為高度協(xié)調(diào)高度整合在一起的化學反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。生物機體的代謝是一個完整統(tǒng)一的體系。機體代謝的協(xié)調(diào)配合，關(guān)鍵在于它存在有精密的調(diào)節(jié)機制。生物體內(nèi)酶催化的化學反應(yīng)應(yīng)是連續(xù)的，前一種酶的作用產(chǎn)物往往成為后一種酶作用的底物即代謝中間產(chǎn)物。代謝的調(diào)節(jié)是生物機體能夠適應(yīng)其內(nèi)外復(fù)雜多變的環(huán)境，生物從而得以存續(xù)和繁衍。代謝調(diào)節(jié)分為三個不同水平，即分子水平、細胞水平和整體水平。分子水平上的代謝調(diào)節(jié)包括反應(yīng)物和產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，主要是底物濃度的調(diào)節(jié)和酶的調(diào)節(jié)。酶的調(diào)節(jié)是最基本的代謝調(diào)節(jié)，包括酶的數(shù)量調(diào)節(jié)以及酶活性的調(diào)節(jié)等。酶的數(shù)量不只受到合成速率的調(diào)節(jié)， 也受到降解速率的調(diào)節(jié)。合成速率和降解速率各有一系列調(diào)節(jié)機制。細胞的特殊結(jié)構(gòu)與酶結(jié)合在一起，使酶的作用具有嚴格的定位條理性，從而使代謝途徑得到分隔控制。多細胞生物還受到整體水平上的調(diào)節(jié)。這主要包括激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)和基因表達的調(diào)控作用。代謝通過一系列連續(xù)的化學反應(yīng)，將機體從外部引入和體內(nèi)形成的有機分子最后都轉(zhuǎn)變成代謝的最終產(chǎn)物。但往往同一種物質(zhì)其分解代謝和合成代謝途徑并不完全相同， 而且甚至同一種物質(zhì)的兩種過程在細胞的不同部位進行。例如ATP的合成反應(yīng)是在線粒體內(nèi)進行的，而ATP的分解反應(yīng)是在細胞溶膠中進行的。1.溫度是決定機體酶活性的重要因素。人體組織維持正常生理活動如細胞分裂或增殖，人體組織中的蛋白質(zhì)、糖、脂質(zhì)與氨基酸在酶催進的分解、合成或修飾的過程中，最適宜溫度通常為37°C 士 1°C，這類生理過程的發(fā)生與維持通常都受機體中溫度敏感蛋白酶的調(diào)控。導致關(guān)節(jié)骨疼痛和失能的一種重要的生理物質(zhì)，即關(guān)節(jié)滑液中的透明質(zhì)酸及其合成 /降解酶，便是一種溫度敏感物質(zhì)，當其環(huán)境溫度低于36°C或高于38°C時，其活性便受到影響，導致透明質(zhì)酸合成停滯而使關(guān)節(jié)部位活動不便或失能，從而使滑膜與韌帶產(chǎn)生硬性摩擦，產(chǎn)生疼痛和強烈的機體不適。2.黃素腺嘌吟單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD)在生物合成或降解過程中傳遞電子和氫原子中起作用的載體。FMN和FAD都能接受兩個電子和兩個氫原子，它們在氧化-還原反應(yīng)中，特別是氧化呼吸鏈中起傳遞電子和氫原子的作用。黃芩屬植物、纈草屬植物、紫草科植物和生姜提取物富含這類能量傳遞物質(zhì)或其前體物質(zhì)，同時還具有抑制環(huán)氧合酶和5-脂氧合酶活性的成份，可以有效阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化，并還能促進花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低細胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成，對于緩解關(guān)節(jié)疼痛及減輕炎癥有良好效果。3.脫氧腺苷酸可有效阻斷嘌吟類物質(zhì)在關(guān)節(jié)腔中沉積并形成結(jié)晶，并能促使其轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷。蟲草、北蟲草等傳統(tǒng)藥/食物的提取物中含有較為豐富的脫氧腺苷酸，故能有效阻斷嘌吟沉積于細胞外膜上，并最終脫落而掉入關(guān)節(jié)腔中引發(fā)劇烈的關(guān)節(jié)滑膜疼痛的生理過程，可有效緩解痛風患者攝入的嘌吟不能在體內(nèi)降解的問題，使得嘌吟能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸鳥苷類物質(zhì)的前體物質(zhì)而被組織利用，最后被代謝成尿酸從尿液中排出。4. SP可能是關(guān)節(jié)炎最主要的痛覺神經(jīng)遞質(zhì)，它刺激關(guān)節(jié)內(nèi)的細胞產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)及細胞因子，進而引起炎癥反應(yīng)。SP可以活化肥大細胞、滑膜細胞、中性粒細胞、T細胞、 B細胞和巨噬細胞，并由此釋放大炎性應(yīng)答。與SP結(jié)合的神經(jīng)激肽受體再與調(diào)節(jié)性G蛋白配對，活化肌醇磷脂水解，引起細胞活化的二次應(yīng)答。在炎癥過程中，周圍感覺神經(jīng)可使阿片類受體上調(diào)，周圍免疫細胞表達內(nèi)源性阿片。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)的阿片類物質(zhì)可以減輕疼痛及炎癥。研究顯示，NO在疼痛性炎癥中有一定的作用。以多關(guān)節(jié)炎老鼠模型為例，引入NO合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可以逆轉(zhuǎn)溫度性痛覺過敏，但不能逆轉(zhuǎn)機械性異常性疼痛或者關(guān)節(jié)炎癥。關(guān)節(jié)非炎癥性機械疼痛可能是由于關(guān)節(jié)內(nèi)壓增高并伴有滲出， 或者異常扭力伴畸形活化了韌帶、關(guān)節(jié)囊和血管的傷害性感受器所致。5. 一氧化氮(NO)是一種重要的細胞信息物質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)傳導疼痛與細胞凋亡指令。NO誘導細胞凋亡可通過氧化應(yīng)激、干擾能量代謝、直接損害DNA、激活多聚ADP-核糖聚合酶或者使胞液Ca2+調(diào)節(jié)紊亂。NO能與鳥苷酸環(huán)化酶血紅素部分的鐵結(jié)合，能改變鳥苷酸環(huán)化酶的構(gòu)型，促進磷酸鳥苷環(huán)化生成cGMP，cGMP能活化其他細胞過程并調(diào)節(jié)腦部血流。NO能與含鐵硫蛋白的酶反應(yīng)，如NADH泛醌氧化還原酶和NADH琥珀氧化還原酶；NO能抑制這二個酶，通過阻止氧化磷酸化而造成神經(jīng)元受損。NO還能抑制順烏頭酸酶而阻止糖酵解，能競爭性抑制細胞色素氧化酶的氧化而抑制線粒體呼吸。NO還能抑制肌酸激酶的活性，阻止磷酸激酶與ATP間的磷酰基轉(zhuǎn)移，導致ATP的減少。缺氧時，NO通過與核苷酸還原酶含酪氨酸自由基與NA損傷。可見NO本身就能損傷細胞結(jié)構(gòu)和功能。NO發(fā)動脫氨基作用造成DNA損傷又活化多聚ADP核酸合酶，該酶活化后修補受損DNA而耗用ATP，最終使細胞能量供應(yīng)耗竭。而NO抑制細胞凋亡通過cGMP依賴途徑、細胞色素C釋放抑制、半胱天冬蛋白酶活性降低等來實現(xiàn)。NO體內(nèi)生物合成的前體是精氨酸，其代謝途徑是鳥苷酸循環(huán)， 主要是通過一氧化氮合酶(N0Q的作用生成。由nNOS (神經(jīng)元型NOQ產(chǎn)生的NO神經(jīng)毒性 NO的主要來源，而且在腦缺血造成的損傷早期起重要作用。長時間的低溫會帶來不可避免的組織損傷，NO在其中有重要的作用。動物實驗證明低溫停循環(huán)導致nNOS早期表達，使神經(jīng)元內(nèi)NO廣泛增多；NO可通過與血紅素鐵結(jié)合或使半胱氨酸殘基發(fā)生S-亞硝基化而激活胞內(nèi)可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，而可溶性鳥苷酸環(huán)化酶作為胞內(nèi)NO受體的激活可能導致組織內(nèi)NO的濃集，組織內(nèi)NO的濃集是影響/干擾組織能量代謝的作用途徑。NO帶不配對電子，是一種可溶性的自由基氣體。它作為反應(yīng)性很強的物質(zhì)，可與超氧自由基反應(yīng)，生成過氧亞硝酸根離子，并進一步生成過氧亞硝酸或降解成羥基自由基及二氧化氮，這些化合物性質(zhì)活潑，可引起蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)膜的損傷。過氧亞硝酸根離子(0N00-)能作用于線粒體Mn-SOD，使之活性受損，造成線粒體無法消除O2，從而引發(fā)啟動一系列自發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)， 而且0N00-能導致脂質(zhì)過氧化和硫基的氧化，造成細胞體特別是神經(jīng)元損傷。( 二 )補償生物體維持生命進程進行的一系列生物化學反應(yīng)需要消耗能量和基底物。骨骼、 肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)軟骨、滑膜及滑膜液這一系列與風濕性骨病相關(guān)的肌體組織細胞，同樣需要充分而且均衡的養(yǎng)分來維持代謝及機體組織的使命與功能。由于骨骼及關(guān)節(jié)軟骨血管密度相對較低，受損的肌體器官的血管也可能同時受損，這就使得通過多途徑補償肌體組織康復(fù)成為風濕性骨病治療中不可或缺的重要輔助治療手段。有關(guān)機體細胞對營養(yǎng)物質(zhì)與風濕性骨病相關(guān)的補償有兩個方面的值得特別關(guān)注， 其一是影響關(guān)節(jié)軟骨、滑膜與滑液功能的重要基質(zhì)如透明質(zhì)酸；另一則是維持機體組織陰陽平衡即肌體電化學平衡的物質(zhì)。1.透明質(zhì)酸兩種主要細胞外大分子組成了基質(zhì)一是稱為黏多糖(GAG)的聚糖鏈，另一是纖維狀蛋白，包括膠原、彈性蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白。因為在大部分糖殘基上有羧基或硫酸基，所以GAG都是高負電性的，事實上，它們?yōu)閯游锛毎a(chǎn)生最多的負電荷分子。根據(jù)糖殘基的性質(zhì)、連接方式以及硫酸基的數(shù)量和位置，GAG可分為四類透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素/皮膚素、硫酸肝類素、硫酸角質(zhì)素。結(jié)締組織中的蛋白聚糖分子形成高度親水的凝膠狀的基質(zhì)，纖維狀蛋白植入其中，多聚糖凝膠抵抗作用在基質(zhì)上的壓力，同時還允許營養(yǎng)物質(zhì)、代謝分子和激素在血液和組織細胞間快速擴散。膠原纖維增強和幫助組織基質(zhì)。組成細胞外基質(zhì)的大分子主要由基質(zhì)中的細胞局部產(chǎn)生。透明質(zhì)酸(HA)是一種但非典型的葡萄糖胺聚糖(GAG)，是結(jié)締組織及關(guān)節(jié)滑液中含量最豐富也最重要的一種生物活性物質(zhì)。其結(jié)構(gòu)相當簡單，是二聚糖的線狀多聚物，由葡萄糖醛酸通過β (1-3)鍵連接N-乙酰-葡萄糖胺。HA分子通過β (1-4)平均連接10000 50000個這樣的二聚糖。因為這些二糖帶負電荷，所以它們能結(jié)合陽離子如妝+和!120。其聚集蛋白聚糖的中心和HA分子間隔40nm，通過一個同時連接二者的小連接蛋白間接互相作用。聚集蛋白聚糖長度可達4mm以上，分子量超過2X108Da。以這種方式HA在軟骨組織細胞外基質(zhì)中創(chuàng)造了很大的水化空間。這些空間對于像關(guān)節(jié)軟骨這樣血管密度較低的組織尤為重要，因為它們能夠輔助營養(yǎng)物質(zhì)和廢物穿過胞外空間的擴散。透明質(zhì)酸的水溶液為粘彈性流體，主要填充在細胞與膠原纖維空間之中且覆蓋在某些表皮組織上。由于其本身帶負電荷，其主要生物學功能便是吸附高達自身重量數(shù)百倍的水分子，水化的HA分子在細胞間形成水緩沖帶，使組織能承受壓縮了以保護及潤滑細胞，調(diào)節(jié)細胞在此粘彈性基質(zhì)上的移動，穩(wěn)定膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及保護它免于受到機械性的破壞。由于HA有很大的水化體積，腫瘤中增加HA的分泌可能破壞細胞外基質(zhì)的完整性，創(chuàng)造了更大的空間使腫瘤細胞可以遷移，阻斷CD44相關(guān)的已知胞內(nèi)信號分子能夠抑制這一遷移。HA的合成是由質(zhì)膜的HA合成酶催化的。這些酶在質(zhì)膜的胞漿面組裝HA多聚體， 再將組裝好的HA跨膜運輸，送入胞外空間。其生物體內(nèi)合成要消耗巨大的能量，肌體組織中合成一個中等大小的HA鏈需要消耗大約50000個ATP當量的能量物質(zhì)、20000個NAD輔因子、10000個乙酰-CoA基團。因此在大多數(shù)細胞中的HA合成受到嚴格的調(diào)控。調(diào)控HA合成的重要方式是改變HA合成酶的表達量。透明質(zhì)酸合成酶的表達是根據(jù)細胞類型特殊性由生長因子來誘導。如成纖維細胞生長因子和白介素-ι誘導透明質(zhì)酸合成酶在成纖維細胞中表達，而糖皮質(zhì)激素則對這一過程加以抑制。表皮生長因子刺激其在角質(zhì)化細胞中的表達，但不影響成纖維細胞中的表達。HA的分泌控制獨立于HA的合成， 因而組織中HA的水平的控制至少可以通過上述兩種途徑來實現(xiàn)。2.生物電化學平衡貫穿在傳統(tǒng)中醫(yī)的施治方針是人體的陰陽平衡。質(zhì)言之，病人機體組織是否陰陽平衡是每個臨床醫(yī)生施治處方前，必須通過對患者望、聞、問、切等診治手段來加以研判?，F(xiàn)代醫(yī)學和細胞分子生物電化學的研究成果，讓我們可以對機體內(nèi)部陰陽平衡理論給出全新的詮釋。人體在代謝過程中會不斷產(chǎn)生酸和相對較少的堿。氫離子具有較強的活性，它能和帶負電荷的蛋白質(zhì)結(jié)合，并且在高濃度時可以改變其所帶的電荷總量以及構(gòu)型和功能。 人體存在著一種精細的調(diào)節(jié)機制，通過這種機制可以使血液中tf的濃度維持在一個較窄的范圍內(nèi)，通常為PH介于7. 37-7. 43之間，其理想值為7. 4，從而維持細胞的功能。當這種平衡機制發(fā)生故障時，臨床上會出現(xiàn)嚴重的后果。酸堿平衡和水、電解質(zhì)平衡密切相關(guān)。其中一個平衡被打破即會影響到另一個平衡。體內(nèi)酸性物質(zhì)大多來自碳水化合物和脂肪代謝，人體每天約產(chǎn)生 15000-20000mmol 二氧化碳。CO2本身不是酸性物質(zhì)，但在血液中與水結(jié)合生成碳酸 (H2CO3)，并在碳酸酐酶作用下分解成H+和HC0” H+在血液中與血紅蛋白結(jié)合，在肺泡中血紅蛋白氧化時釋出；上述反應(yīng)逆向進行時生成H2O與C02，CO2則通過肺部在呼吸過程中排出體外。而另有少量有機酸來自糖和脂肪酸的不完全氧化所生成的乳酸和酮酸、含硫氨基酸代謝生成的硫酸、帶正電荷氨基酸代謝物、以及飲食中磷酸鹽的水解產(chǎn)物。這些“非揮發(fā)性” 和“代謝性”酸性物質(zhì)無法通過呼吸排出，因而必須被中和或者被直接排出體外。體內(nèi)堿性物質(zhì)大部分來自帶負電荷的氨基酸如谷氨酸和天門冬氨酸、代謝產(chǎn)物以及帶負電荷的有機物如乳酸和檸檬酸氧化分解所產(chǎn)生的HCO3-。體內(nèi)酸堿平衡的維系通常依賴于化學緩沖作用以及肺和腎臟的排泄作用。肺調(diào)節(jié)是指通過改變潮氣流量和呼吸頻率可以精細調(diào)節(jié)ω2的濃度。一般說來，PH值的降低可以刺激動脈化學感受器，使潮氣流量增大或呼吸頻率加快，CO2被呼出，致使血液pH值升高。但呼吸調(diào)節(jié)的有效性僅為50% 70%， 時間需持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，故此肺調(diào)節(jié)不能使PH值完全恢復(fù)正常。腎臟調(diào)節(jié)pH值主要有兩種機制，一方面是吸收HC03_，另一方面分泌H+。在正常情況下HC03_的重吸收和H_的排出是等量的，機體所帶正負電荷是平衡的。動脈血的PH值是酸分泌與排泄的主要決定因素，但會受到K+、Cr和醛固酮水平的影響。細胞內(nèi)K+濃度與H+的分泌呈負相關(guān)，K+濃度下降可以引起H+分泌增多，導致堿中毒。與肺和腎臟調(diào)節(jié)作用相對滯后遲緩相比較，經(jīng)由化學緩沖作用的機體的酸堿失衡可予以快速調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)既可以發(fā)生于細胞內(nèi)也可以發(fā)生在細胞外；另外，骨組織對于酸堿度的調(diào)節(jié)也有重要的緩沖作用。緩沖系統(tǒng)是與弱酸結(jié)合的堿基，通過接受和釋放H+，將游離H+濃度的變化控制在最小范圍內(nèi)，從而維持酸堿平衡。最重要的生理緩沖系統(tǒng)是細胞外液的HC03_/C02_緩沖對。H+濃度的增高可以使碳酸的水合或水解反應(yīng)呈反向變化。此外，帶 3蛋白(band 3 protein)是存在于紅細胞膜上的一種內(nèi)在性跨膜蛋白，參與多種物質(zhì)和跨膜信息傳遞和其他細胞功能如細胞生長、分化、相互間識別等的調(diào)節(jié)。它在疏水性跨膜域的生理功能是介導C1_/HC03_的跨膜交換，從而參與&與CO2的運輸，并在肺CO2排出過程中發(fā)揮重要作用，使得機體得以維持其酸-堿與陰-陽的動態(tài)平衡。長期緩慢的代償失衡的酸堿紊亂可以引發(fā)心血管、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)以及代謝方面的一系列表現(xiàn)。代謝性酸中毒主要由HCO3-減少引發(fā)，嚴重的酸血癥可使心臟收縮功能下降、小動脈擴張、靜脈收縮、血容量集中于中心循環(huán)、肺血管阻力增加、心排出量和血壓及肝腎血流量下降、易發(fā)生心律失常并對兒茶酚胺反應(yīng)性下降；而在代謝方面，最顯著的表現(xiàn)是導致胰島素抵抗、無氧糖酵解受抑制、ATP合成下降、高血鉀癥、蛋白降解以及與風濕性骨病相關(guān)的骨骼礦物質(zhì)流失而導致骨質(zhì)疏松癥；神經(jīng)方面的癥狀則是代謝和細胞容量調(diào)節(jié)受抑制、反應(yīng)遲鈍和昏迷；呼吸方面的問題可能是呼吸肌疲勞；其他的體征則有惡心、嘔吐、嗜睡和呼吸深快等。代謝性堿中毒主要由HCO3-升高引起，嚴重的堿血癥可使小動脈收縮、冠脈血流下降及易發(fā)生心絞痛和心律失常；代謝方面的表現(xiàn)是無氧糖酵解受刺激、有機酸生成、氧合血紅蛋白的離解下降、游離鈣下降、低血鉀癥、低鎂血癥和低磷血癥等方面；神經(jīng)系統(tǒng)方面則表現(xiàn)為抽搐、痙攣發(fā)作、萎靡、譫妄或昏迷；呼吸方面則表現(xiàn)為高碳酸血癥和低氧血癥。3.生命必須元素地球上存在90多種天然元素。根據(jù)目前掌握的情況，科學家們認為生命必需元素引共有觀種。在觀種生命必需元素中，按體內(nèi)含量的高低分為常量元素和微量元素。常量元素指含量占生物體總質(zhì)量0.01%以上的元素。如磷、硫、氯、鉀、鈉、鈣，這些元素在人體中含量在0. 03% 62. 5%之間，11種常量元素共占人體總質(zhì)量的99. 95%。其中鈉、鉀和氯離子的主要功能是調(diào)節(jié)體液的滲透壓，電解質(zhì)的平衡和酸堿平衡，通過鈉-鉀泵，將鉀離子、葡萄糖和氨基酸輸入細胞內(nèi)部，維持核糖體的最大活性，以便有效地合成蛋白質(zhì)。鉀離子也是穩(wěn)定細胞內(nèi)酶結(jié)構(gòu)的重要輔因子。同時，鈉離子、鉀離子還參與神經(jīng)信息的傳遞。 鎂離子參與體內(nèi)糖代謝及呼吸酶的活性，是糖代謝和呼吸不可缺少的輔因子，與乙酰輔酶A 的形成有關(guān)，還與脂肪酸的代謝有關(guān)。參與蛋白質(zhì)合成時起催化作用。與鉀離子、鈣離子、 鈉離子協(xié)同作用共同維持肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，維持心肌的正常結(jié)構(gòu)和功能。在考量某些微量元素對免疫應(yīng)答和炎性疾病的作用之前，首先應(yīng)對它們的代謝和加工的相關(guān)領(lǐng)域進行研判。銅、鋅、鐵與腸粘膜內(nèi)的金屬蛋白酶結(jié)合，由于這些不同的金屬離子競爭結(jié)合同一蛋白，某些元素的高飲食水平與其他元素的相對缺乏之間存在著相互聯(lián)系。循環(huán)中細胞因子IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子增多，會誘導肝臟和腸道合成金屬蛋白酶增加，進而促進微量的攝取。金屬蛋白酶增加可使肝臟和腸道對這些元素的積累增多，而外周組織則難以攝取。故而炎性疾病患者的飲食中可能鐵、鋅含量充足，但在代謝的重要部位含量不足；鐵與細胞因子誘導的鐵蛋白在巨噬細胞和肝臟中結(jié)合，鋅與多余的金屬蛋白酶在肝臟和腸道中結(jié)合。從目的論的角度來考察，由于鐵是細菌復(fù)制所必須的、鋅有天然抗炎作用，細胞因子誘導鐵、鋅濃度降低可能提高提高宿主對感染及寄生蟲的防御能力。微量元素指占生物體總質(zhì)量低于60ppm的元素，如鐵、鋅、銅、錳等。這些微量元素占人體總質(zhì)量的0. 05%左右。這些微量元素在體內(nèi)含量雖少，但在生命活動過程中的作用十分重要。

發(fā)明內(nèi)容
風濕類風濕關(guān)鍵炎是一種多發(fā)性疾病。據(jù)報道，全國患有各類風濕類風濕關(guān)鍵炎及其伴隨病癥的患者不少于4000萬人，而與之相關(guān)的肌肉骨骼疾病的更是影響到多達 20 %作左右的成年人。而風濕類風濕關(guān)節(jié)炎作為一種慢性疾病，目前尚無根治辦法。近二十年來，西方醫(yī)學界對于風濕類風濕關(guān)節(jié)炎的治療研究較為深入，但結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，多數(shù)風濕病患者通常無明顯誘因可查。對其發(fā)病機制與應(yīng)對措施曾經(jīng)做過多種嘗試，如小分子炎癥介質(zhì)(花生四烯酸代謝產(chǎn)物)、細胞因子、生長因子、趨化因子、粘附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)的作用被一一加以深入研究。這些產(chǎn)物吸引并活化來自外周血液細胞，觸發(fā)滑膜細胞的增殖和活化。病變隨后表現(xiàn)出類似局部腫瘤的生物學行為，侵襲并損壞關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、肌腱和韌帶。這些新發(fā)現(xiàn)發(fā)病機制，使人們意識到在風濕病程相當早的時期就出現(xiàn)了骨節(jié)軟骨非可逆性丟失。研究人員還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，如果要避免關(guān)節(jié)受損，就應(yīng)該及時進行抑制滑膜增生的治療?？上У氖牵裆形窗l(fā)現(xiàn)其疾病的真實起因并能徹底根治的方法及其藥物。據(jù)唐代醫(yī)圣孫思邈《備急千金要方》記載，風濕類風濕關(guān)鍵炎類疾患，古代士人少有得者。自晉代永嘉南渡，故衣纓士人多有患之者。孫思邈認為，風濕病皆由外感風毒所致 “夫人有五臟，心肺二臟，經(jīng)絡(luò)所起在手十指；肝腎與脾三臟，經(jīng)絡(luò)所起在足十趾。夫風毒之氣，皆起于地。地之寒暑風濕皆作蒸氣，足常履之，所以風毒之中人也必先中腳；久而不瘥， 遍及四肢腹背頭項也；微時不覺，痼滯乃知?！睂O思邈在述及前人論及風毒腳弱癥的病因時還說“凡四時之中，皆不得久立、久坐濕冷之地；亦不得因酒醉汗出，脫衣靴襪當風取涼， 皆成腳氣。若暑月久坐、久立濕地者，則濕熱之氣蒸人經(jīng)絡(luò)，病發(fā)必熱，四肢酸痛煩悶。若寒月久坐、久立濕冷地者，則冷濕之氣上入經(jīng)絡(luò)，病發(fā)則四體酷冷轉(zhuǎn)筋。若當風取涼得之者，病發(fā)則皮肉頑痹，諸處發(fā)動，漸漸向頭。凡常之日，忽然暴熱，人皆不能忍得者，當于此時必不
1得頓取于寒以快意也，卒有暴寒復(fù)不得受之，皆生病也。世有勤功力學之士，一心注意于事， 久坐行立于濕地，不時動轉(zhuǎn)，冷風來擊，入于經(jīng)絡(luò)，不覺成病也?！睂O思邈認為，風濕之疾，初起時患者多不加重視，且其病癥往往始發(fā)于他處“夫有腳未覺異，而頭項臂膊已有所苦，有諸處皆悉未知，而心腹五內(nèi)已有所困?！浜螂y知，當須細意察之，不爾必失其機要。一朝病成，難可已理，婦人亦爾。又有婦人產(chǎn)后，春夏取涼， 多中此毒，宜深慎之。”風濕類風濕作為一種起因不明的慢性疾病，目前國內(nèi)外尚無根治的辦法，通常西醫(yī)所采用并廣為接受與施行的治療方法中，以定位定期注射透明質(zhì)酸鈉溶液的方法所得到的消炎去疼等方面的療效相對較好。但隨之而來的問題是，手術(shù)操作有一定的技術(shù)難度，費用昂貴。而且據(jù)文獻報道，患者一般在接受治療半年到一年后便因無法根治及達不到預(yù)期效果放棄繼續(xù)治療。中醫(yī)的治療方法多是沿用古代醫(yī)家的方與術(shù)，多從活血化瘀、祛濕通痹著手。至于風毒患者之中醫(yī)辨癥治療具體用藥原則，孫思邈主張“熱者治以冷藥，冷者療以熱藥，以意消息之。脾受陽毒即熱頑，腎受陰濕即寒痹?！圆坏么笱a，亦不可大瀉?！备鶕?jù)孫思邈的這一治療經(jīng)驗及寒熱相濟、補瀉兼施的辨證施治方法，結(jié)合孫氏在其《備急千金要方》卷七中給出的一些治療驗方給予我們的啟示，本發(fā)明確定了如下純天然植物制劑與簡易恒溫輔助治療儀相結(jié)合的施治方案與組方制劑原則1.利用純天然植物制劑來雙向調(diào)節(jié)患者的肌體免疫功能；2.活血化瘀、祛風驅(qū)寒與消炎化濕；3.促進病患肌體組織如關(guān)節(jié)軟骨、滑膜的代謝與更；4.調(diào)節(jié)疾患部位如膝蓋、腰椎、腳踝、肘、腕及肩胛的體溫，促進其關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸的分泌與代謝；5.通過調(diào)整患者膳食結(jié)構(gòu)來改善其營養(yǎng)結(jié)構(gòu)，補償因疾患肌體所缺損的物質(zhì)。這一治療方案的目的在于①控制關(guān)節(jié)及其它組織的炎癥，緩解癥狀；②保持關(guān)節(jié)功能和防止畸形；③修復(fù)受損關(guān)節(jié)以減輕疼痛和恢復(fù)功能。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，風濕性疾病是由于風邪入侵導致機體經(jīng)絡(luò)不通。其基本治療方案首先要祛風通絡(luò)。要疏通經(jīng)絡(luò)，那么，治風先治血，血行風自滅。傳統(tǒng)的治療風濕病的諸多藥物中含有多種植物蛋白、紅花醌苷、三七總皂甙、當歸丁基苯酞等活血化瘀生物分子活性肽或酶激活成分，能迅速準確地激活體內(nèi)不具有活性的酶原，有效清除血管垃圾，降低血管中的血黏度，擴張毛細血管、溶解血栓、改善體內(nèi)微循環(huán)、調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生，祛除風濕病體內(nèi)的風寒毒素，使血管、經(jīng)絡(luò)暢通無阻。傳統(tǒng)中醫(yī)的藥物治療的關(guān)鍵要素是活血化瘀與祛風止痛。簡言之，即是通過生物活性物質(zhì)來促使血管擴張、毛細管的生長并溶解掉沉積與血管壁的類固醇類物質(zhì)或非正常的結(jié)締組織，并通過補充造血所需的血液營養(yǎng)物質(zhì)如溶氧性鐵元素，及促進體內(nèi)各種酶合反應(yīng)所需的金屬或非金屬激活劑如錳、鋅、銅、鈣、鐵、硒、磷等元素，使得肌體正常運作所需的物質(zhì)都得到均衡而充足的供給。為了緩解風濕性疾患帶給患者的折磨與痛苦，研究人員曾經(jīng)多方查找資料，試圖找到一種相對安全而又效果顯著的廉價治療或根治方法及其藥物。所設(shè)計的風濕性關(guān)節(jié)炎 “代謝-補償”療法填補了國內(nèi)外對風濕性疾患的治療方法上的空白，因其獨特的治療理念與方法，既是一項具有現(xiàn)實意義的理論創(chuàng)新，有是一項利國利民的治療技術(shù)上的革命，對于我國目前一些邊遠地區(qū)的風濕病患者存在缺醫(yī)少藥的現(xiàn)狀而言，該項目有著廣寬的應(yīng)用前景與市場推廣價值。原理與作用機制風濕在現(xiàn)代西方醫(yī)學上是指關(guān)節(jié)及其周圍軟組織原因不明的慢性持續(xù)性疼痛。風濕性疾病則指一大類病因各不相同但共同點為累及關(guān)節(jié)及周圍軟組織，包括肌腱、韌帶、滑囊、筋膜的疾病。風濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥，可反復(fù)發(fā)作并最終累及心臟。臨床上一般以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征，屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，是一種發(fā)病機制及病理目前尚未完全明確的多發(fā)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，該病癥與環(huán)境、細胞、病毒、遺傳、性激素及神經(jīng)和精神狀態(tài)等因素密切相關(guān)。RA是一種自身免疫性疾病已獲得普遍承認。具有HLA-DR4和DW4型抗原者對外界環(huán)境條件、病毒、細菌、神經(jīng)精神及內(nèi)分泌因素的刺激具有較高敏感度。當這些因素侵襲機體時會導致HLA的抗原決定簇的改變，使具有HLA的有核細胞成為免疫抑制的靶子。由于 HLA基因產(chǎn)生可攜帶T細胞抗原受體和免疫相關(guān)抗原的特性，當外界刺激因子被巨噬細胞識別時，便產(chǎn)生T細胞激活及一系列免疫介質(zhì)的釋放，因而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。細胞間的相互作用使B細胞和漿細胞過度激活產(chǎn)生大量免疫球蛋白和類風濕因子的結(jié)果，導致免疫復(fù)合物形成，并沉積在滑膜組織上，同時激活補體，產(chǎn)生多種過敏毒素C3a和Cfe趨化因子。局部由單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的因子如IL-1、腫瘤壞死因子a和白三烯B4，能刺激和形成核白細胞移行進入滑膜。局部產(chǎn)生前列腺素E2的擴血管作用也能促進炎癥細胞進入炎癥部位， 能吞噬免疫復(fù)合物及釋放溶酶體，包括中性蛋白酶和膠原酶，破壞膠原彈力纖維，使滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨受損。生物細胞的分裂、增殖和異變都與和構(gòu)成機體組織生物合成的基底物和酶活性等要素存在關(guān)聯(lián)。對于風濕性關(guān)節(jié)疾病的治療和康復(fù)，故應(yīng)從細胞的分子生物學、神經(jīng)生物學與傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的成果與經(jīng)驗中吸取養(yǎng)分。在中醫(yī)和中藥的配伍中，古代的術(shù)士和醫(yī)生們曾用一些有毒物質(zhì)汞、砷及硫磺等礦物質(zhì)來治療疾患。而現(xiàn)代藥理學、生物化學的驗證亦已證明了這些劇毒物質(zhì)進入生物體內(nèi)后，由于其能與特定的病毒蛋白進行競爭性結(jié)合，使得一些病毒或病菌細胞因為其蛋白質(zhì)失活而凋亡/死亡，從而收到治愈疾患的效果。這類中醫(yī)中藥的處方原理及治療經(jīng)驗無疑也值得我們加以借鑒。中醫(yī)認為炎癥的起因多是體內(nèi)的濕氣，即由于細胞內(nèi)外液中的含水量失衡所致。 而細胞體含水量雖由多種因素造成，諸如供向組織的血液中的含氧量、凋亡細胞殘骸清除與否、蛋白質(zhì)分解所產(chǎn)生的水和二氧化碳等物質(zhì)的排出，都是值得加以考量的方面和問題， 但于關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、肌腱、韌帶及其周圍肌肉組織而言，透明質(zhì)酸酶的活性與之密切相關(guān)。 研究顯示，透明質(zhì)酸的合成和降解均受透明質(zhì)酸酶的影響和調(diào)控，而透明質(zhì)酸酶是一種對溫度敏感的蛋白酶。當關(guān)節(jié)滑膜等部位的溫度高于38°C或低于36°C時，滑膜液中透明質(zhì)酸的合成和降解速度以及透明質(zhì)酸酶的活性都會趨于緩滯甚或停止。而透明質(zhì)酸的帶負電荷的分子特性及其獨特的分子空間結(jié)構(gòu)，使得其中所黏附的大量的水分子不能隨著透明質(zhì)酸的降解/凋亡而被排出，與滑膜液中的其他凋亡物質(zhì)形成一種或多種生物體內(nèi)的有害物質(zhì)，影響著機體的正常功能。先從如下幾個方面來分別加以闡述。( 一 )疼痛關(guān)節(jié)炎的主要癥狀——疼痛、疲勞、殘疾和抑郁——這些方面都相互關(guān)聯(lián)交織，其復(fù)雜的形式很難區(qū)分。與風濕類風濕關(guān)節(jié)病相關(guān)的疼痛涉及機體的多個部位。在治療過程中進行的患者教育的關(guān)鍵是打破這些形式，通過有效的自我管理行為減輕這些癥狀，如鍛煉、疲勞處理、使用輔助工具和認知應(yīng)對。疼痛是一種復(fù)雜的現(xiàn)象。IASP將其定義為“對確實存在或潛在的組織損傷的一種不愉快的感覺或情緒體驗。疼痛是一種主觀感受，不一定有組織損傷?！碧弁磻?yīng)該被概念化為一種經(jīng)歷，它合并了疼痛自身引起的感受，以及個性和環(huán)境的影響。有害刺激、無害刺激，或者某些情況下無明顯誘因都可能出現(xiàn)疼痛。臨床上首先要區(qū)分急性和慢性疼痛，因為診斷不同，疾病的診斷評價、治療以及以后的預(yù)后都不同。有關(guān)疼痛產(chǎn)生、傳遞和調(diào)節(jié)的神經(jīng)生物學研究進展，已經(jīng)能夠?qū)μ弁吹牟±砩砗桶l(fā)病機制為基礎(chǔ)的治療做出更精確的定義。急性疼痛是有害刺激所引起的短暫感受，這種刺激是由可識別的組織損傷、疾病過程或肌肉及內(nèi)臟功能失調(diào)引起，也是機體對潛在傷害的一種正常的生理反射。急性疼痛通過肌肉反射、信號傳遞及血管、內(nèi)臟、內(nèi)分泌組織的自主反應(yīng)，使組織免受已有的或潛在的傷害。認知解釋和情緒反應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用形成了對疼痛的這一系列反應(yīng)，它們都受到個體生理狀態(tài)、既往經(jīng)歷、精神狀態(tài)、社會環(huán)境和個體期望的影響。疼痛的來源是可以確認的，也是局限的。疼痛的強度通常和組織的損傷程度成正比，也隨著疾病的緩解而消退。急性疼痛與自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)，會出現(xiàn)心動過速、血壓升高、焦慮、撤退的刻板行為、肌僵直、痛苦表情或上述各種反應(yīng)的綜合。相反，持續(xù)的慢性疼痛患者就沒有自主神經(jīng)的過度反應(yīng)，但有不同程度的生理功能紊亂、焦慮、抑郁、社會孤立感和個性改變，生活質(zhì)量也隨之下降。RA患者和OA患者所忍受的疼痛通常都是超過3個月以上的亞急性或慢性疼痛，包括關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)盤退行性病變、骨質(zhì)疏松癥、慢性痛風或強直性脊柱炎。慢性神經(jīng)性疼痛是脊髓、腦干、丘腦或大腦皮質(zhì)病變引起的神經(jīng)中樞性疼痛，而神經(jīng)病性疼痛指初級傳入神經(jīng)纖維受損引起的疼痛。肌肉骨骼疾病相關(guān)性慢性疼痛，是慢性持續(xù)疼痛伴隨間隙急性疼痛加劇的過程。如果已出現(xiàn)神經(jīng)病變，這種疼痛通常與傳入性疼痛、痛覺過敏或觸痛和異常性疼痛有關(guān)。痛覺過敏和異常性疼痛是外周傷害感受器激活的表現(xiàn)，也是脊髓或大腦中誘導適應(yīng)性的中樞機制。疼痛綜合征可分為這樣幾種基本機制傷害性疼痛，神經(jīng)病性疼痛和心因性疼痛。 軀體性或傷害性疼痛是由組織的疼痛感受器和周圍或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激后產(chǎn)生的。 痛覺信號通過多條神經(jīng)通路到達大腦。前腦和腦干中高級中樞神經(jīng)細胞也向痛覺傳入的起始處反饋信息。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，激活中樞神經(jīng)元通路，可不累及周圍傷害感受器而產(chǎn)生疼痛(即“中樞性疼痛”)。有害刺激引起的持續(xù)的周圍神經(jīng)元損傷可改變傳入神經(jīng)元的表現(xiàn)型，從而在脊髓和大腦中產(chǎn)生新的基因表達。因此，慢性疼痛狀態(tài)能在大腦和脊髓產(chǎn)生獨特的神經(jīng)化學性標記。腰背疼痛的病理生理學機制改變至今仍不明確。P物質(zhì)是已知的感受疼痛的重要生物化學介質(zhì)之一，存在于后縱韌帶的神經(jīng)末梢，并被推測參與了背痛綜合征的初級痛覺傳導。一項關(guān)于腰背疼痛的病理生理學回顧性研究得出結(jié)論說“在椎間盤退化和膨出的過程中，某些化學事件對產(chǎn)生下背疼痛和坐骨神經(jīng)是必須的?！备嗟难芯勘砻?，來自周圍組織尤其是椎間盤附近的化學性物質(zhì)的刺激和機械性畸形共同導致了疼痛的發(fā)生。下列化學介質(zhì)可能一同參與了疼痛的發(fā)生和維持。神經(jīng)源性的化學介質(zhì)有P物質(zhì)、生長激素抑制素、縮膽囊素、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、胃泌素釋放肽、強啡肽、腦啡肽、促生長激素神經(jīng)肽B4 ；非神經(jīng)源性的化學介質(zhì)則有緩激肽、復(fù)合胺、組胺、乙酰膽堿、前列腺素El (可被NSAIDs阻斷)、前列腺素E2、白三烯、diHETE等。叔胺阻滯劑攝取去甲腎上腺素和5-羥色胺，而仲胺阻滯劑則只攝取去甲腎上腺素。另有大量證據(jù)表明，TCA可減輕神經(jīng)性疼痛， 但TCAs有一些不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜作用、體重增加、直立性低血壓和抗膽堿能性癥狀如口干、 尿潴留和便秘。而5-羥色胺-去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)則幾乎無抗膽堿能作用，毒副作用也較TCAs小，且能用于糖尿病性神經(jīng)性疼痛。膝痛是另一項嚴重困擾和折磨患者的關(guān)節(jié)疾病。正常情況下，髕前囊覆蓋髕骨和部分髕腱。隨著重創(chuàng)(如打擊)或反復(fù)微創(chuàng)傷(如反復(fù)跪地)，滑囊會出現(xiàn)炎癥，充滿液體， 體積和面積增大。如果未經(jīng)治療，可能會產(chǎn)生瘢痕組織的束帶和游離體。髕前囊炎患者表現(xiàn)為屈曲或直接按壓迫時疼痛，及行走或奔跑時疼痛。在體格檢查中，軟組織腫大——有時有皮溫增高、壓痛和紅斑——可見于髕骨前側(cè)。髕腱也容易發(fā)生肌腱炎、退行性病變和大片的撕裂。髕腱是附著與髕骨的位點，易遭受較大的張力負荷，特別是高碰撞的活動如跳躍或奔跑。前膝疼痛的常見來源是髕股關(guān)節(jié)炎。此病通常被描述為軟骨軟化，既無特異性，也不能表達機械力學在發(fā)病過程中及對患者的重要性。髕股的生物力學特異性很高，任何時候，髕股通過其1/4表面吸收負荷，具體部位根據(jù)膝關(guān)節(jié)屈曲角度而改變。股骨溝也是一樣。當膝關(guān)節(jié)完全伸展時，髕骨位于髕上脂肪的股骨關(guān)節(jié)面之上。髕股的負荷隨屈曲增加而增加。于是，癥狀能由涉及屈曲的日?；顒右惨?，涉及膝關(guān)節(jié)伸展的運動在接近完全伸展時所強加負荷最大，所以在這一點可引起疼痛。痛風是較為常見的發(fā)生在人類的一組異質(zhì)性疾病，包括①血清尿酸鹽濃度增高 (高尿酸血癥)；②急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，關(guān)節(jié)液白細胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)單水尿酸鈉結(jié)晶體；③主要聚集在關(guān)節(jié)內(nèi)及周圍的單水尿酸鈉結(jié)晶(痛風石)，有時可導致關(guān)節(jié)畸形及殘疾；④腎臟病變，累及腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管；⑤尿酸性泌尿系結(jié)石。自古以來，痛風就被認識到是一種家族性疾病。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清尿酸鹽濃度多由基因性狀調(diào)控。同時，痛風還與肥胖和飲食過量有關(guān)。據(jù)報道，75% 80%的痛風患者有高甘油三酯血癥。80%以上的高甘油三酯血癥患者有高尿酸血癥。痛風患者甘油三酯與脂蛋白升高的病因與飲食及甘油三酯清除缺陷有關(guān)。飲酒過量的痛風患者平均甘油三酯水平明顯高于同體重對照組和不飲酒的痛風患者。在原發(fā)性痛風患者中10% 25%患有腎結(jié)石，遠高于一般人群。某些特定痛風患者發(fā)生結(jié)石的可能性，隨血清尿酸鹽濃度增高和尿尿酸的排泄增加而增大。尿酸是由六元的嘧啶環(huán)與五元的咪唑環(huán)融合形成的嘌吟堿。嘌吟核苷有一個嘌吟堿與一個戊糖結(jié)合形成，由戊糖的一個碳原子與嘌吟堿的9位氮原子形成N-糖基鍵相連。 有兩類核苷核糖核苷，其成分為D-核糖；脫氧核糖核苷，其成分為2-脫氧-D-核糖。嘌吟核苷酸和脫氧核苷酸含有脫氧核苷的核苷和磷酸基團，以及戊糖的5位碳原子形成的酯腱。核苷和脫氧核苷以5’-單磷酸鹽、5’-二磷酸鹽和5’-三磷酸鹽三種形式存在。這些化合物可作為RNA和DNA的構(gòu)建模塊，作為環(huán)核苷酸腺苷-3’、5’ -環(huán)磷酸鹽、鳥苷-3’及 5’ -環(huán)磷酸鹽生物體內(nèi)合成的前體。
黃嘌吟氧化酶是含鐵和鉬的黃素蛋白，能氧化很多嘌吟和蝶啶。此酶具有一種脫氫酶活性的可溶形式，在肝和小腸黏膜中發(fā)現(xiàn)有較高的活性，且可決定尿酸作為人類嘌吟代謝的終產(chǎn)物。此酶將次黃嘌吟轉(zhuǎn)化為黃嘌吟，并且黃嘌吟轉(zhuǎn)化為尿酸。嘌吟可以在細胞內(nèi)從頭合成。其生物合成的起始步驟和限速步驟，是將磷酸核糖焦磷酸(PRPP)轉(zhuǎn)化成5’-磷酸核糖胺。這一步驟由酰胺基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化，由核苷單磷酸鹽和PRPP的濃度調(diào)節(jié)。 一磷酸腺苷(AMP)和一磷酸鳥苷(GMP)是此酶的反饋抑制物。正常情況下，PRPP的消耗會降低嘌吟從頭合成的速度，PRPP的增加會使從頭合成速度加快。繼發(fā)性高尿酸血癥中尿酸生成過多還有一個重要原因是ATP降解成尿酸增加。研究顯示這與飲酒過量、心肌梗死、急性煙霧吸入、呼吸衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)和劇烈運動等情況有關(guān)。劇烈運動和癲癇持續(xù)導致血清尿酸鹽增加。肌源性高尿酸血癥也見于三種GSD病人在基礎(chǔ)狀態(tài)下或活動后的肌肉受累，即脫支酶缺乏(GSDIII型)、肌磷酸化酶缺乏(GSDV 型)和肌肉磷酸果糖激酶缺乏(GSDVII型)。ATP的降解產(chǎn)物形成過多也可見于肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏、肌腺苷酸脫氨酶缺乏和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺乏。急性痛風性關(guān)節(jié)炎多發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有尿酸結(jié)晶鹽存在。在炎癥反應(yīng)的高峰段，關(guān)節(jié)液的結(jié)晶主要在細胞內(nèi)。炎癥消退后，細胞外結(jié)晶增加。關(guān)節(jié)液內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶也可表現(xiàn)為罕見的球型。在急性痛風首次發(fā)作后兩天，滑膜中尿酸鹽結(jié)晶和微小的痛風石出現(xiàn)，提示急性痛風是發(fā)生在之前已有尿酸鹽沉積和輕度慢性炎癥的基礎(chǔ)上?；そY(jié)晶常位于靠近關(guān)節(jié)腔的表層。因此，結(jié)晶可能從滑膜中“脫落”進入關(guān)節(jié)液中，被多形核細胞或滑膜細胞吞噬， 可引起痛風發(fā)作。尿酸鹽晶體的致炎性隨晶體表面性狀而變化，也與它們誘導血漿蛋白生成、中性粒細胞、巨噬細胞、滑膜襯里細胞、軟骨細胞和內(nèi)皮細胞釋放趨化因子、炎癥介質(zhì)的能力有關(guān)。晶體表面性狀有著重要的作用，包括表面結(jié)合蛋白的物理性質(zhì)。表面由IgG包被的晶體具有最強的致炎性。痛風石內(nèi)晶體中可電離的鐵濃度很高，如果添加鐵的螯合劑去鐵胺即可減少它們的致炎性。炎癥反應(yīng)的溫度升高能增加尿酸的溶解度，從而減少新晶體形成， 并有助于已有晶體的溶解。另外，增加疾患部位血流量有助于從關(guān)節(jié)處運送尿酸鹽，減輕局部形成過飽和狀態(tài)的趨勢。已被吞噬的晶體可被白細胞髓過氧化物酶破壞，從而減少了能誘發(fā)炎癥反應(yīng)的細胞破裂所釋放的晶體的量。促腎上腺皮質(zhì)激素作為急性發(fā)作警報反應(yīng)的一部分而被釋放，可以抑制炎癥過程。急性發(fā)作期，晶體與白細胞間相互作用產(chǎn)生超氧陰離子可改變晶體特性和與晶體結(jié)合蛋白。傷害感受是對創(chuàng)傷或組織損傷的信號傳遞的感知過程。傷害感受器是指痛覺敏感性神經(jīng)元或初級傳入神經(jīng)元，其細胞位于靠近脊髓的背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)。有害刺激將要或已經(jīng)引起組織損傷時，周圍傳入神經(jīng)將刺激信號轉(zhuǎn)換成電位，傳遞至脊髓后角。周圍神經(jīng)纖維可分辨有害或無害刺激，因為它們對刺激有較高閾值，而且可以將刺激的強度轉(zhuǎn)換成沖動放電的頻率。一般說來，最小的C纖維傳遞有害沖動的速度最慢，而最大的Α-δ纖維傳遞的速度則最快。高熱刺激會在受傷后0.05秒感覺到首次疼痛，2秒后可有第二次疼痛。一些 C纖維閾值較高，可以非選擇性地對強烈有害的機械性、熱力性或化學性刺激做出反應(yīng)。有意識的疼痛體驗有局限化成分，患者可描述疼痛的部位、強度、有害刺激的性質(zhì)，也有警報和情感的成分在內(nèi)，可以提醒患者避免潛在的機體損傷，從而改變行為。疼痛的無意識成分為脊髓運動反射，可引起機體的一種保護性退避反射。
傷害感受器廣泛存在于皮膚，肌肉，關(guān)節(jié)和內(nèi)臟。對人周圍神經(jīng)的顯微神經(jīng)X線照相術(shù)和微刺激顯示，痛覺的性質(zhì)取決于受傷害感受器支配的組織所受到的刺激以及刺激的頻率。皮膚的傷害感受器分為兩種，以2.5 3. 5m/s的速度傳導的沖動的A-δ纖維，或者以0. 5 2m/s的速度傳導沖動的C纖維。部分C纖維表達P2X3嘌吟受體，IB4-植物凝血素結(jié)合位點和神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子(GDNF)，終止于膠狀質(zhì)的深處。其他C纖維可合成P物質(zhì)和⑶NF，表達神經(jīng)生長因子受體TrKA。所有的C纖維均表達辣椒素受體 1 (VRl)，該受體能將有害化學刺激及熱刺激進行轉(zhuǎn)換。肌肉的傳入神經(jīng)纖維被稱為III組或IV傳入纖維，與A-δ纖維及C纖維相似。機械性感受器和多形性傷害感受器含有神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。多形感受器也含有神經(jīng)肽SP、CGRP和神經(jīng)激肽Α，能被K+、H+、PGE2、緩激肽、 5-羥色胺和三磷酸腺苷(ATP)激活。嘌吟能性激動劑ATP能通過增加鈉離子通透性引起短暫性疼痛。大多數(shù)傷害感受器在正常情況下處于無應(yīng)答和無反應(yīng)狀態(tài)，但炎癥介質(zhì)能通過引起感受器自發(fā)放電，降低對外周刺激的活化閾值而使之激活。這種激活可導致原發(fā)性痛覺過敏，對有害刺激的痛感增加以及痛覺閾降低——觸摸可引起壓痛，在正常情況下不令人感覺痛苦的機械性刺激，也會導致疼痛。炎癥和神經(jīng)損傷引起的末梢傷害感受器的激活時，引起伴有痛覺過敏和痛覺異常的慢性疼痛的必備條件。軸突外膜受體能改變末梢傷害感受器的活性，增加細胞內(nèi)鈣的數(shù)量，并激活細胞內(nèi)的蛋白激酶C和酪氨酸激酶，使感覺神經(jīng)元特異性(SNQ鈉通道和VRI受體磷酸化。初級傳入傷害感受器內(nèi)有阿片受體、GABA受體、緩激肽受體、組胺受體、5-羥色胺受體和VRI受體。組織損傷和炎癥引起神經(jīng)因子的改變。另外，關(guān)節(jié)傳入纖維中有興奮性氨基酸谷氨酸鹽受體。受損組織釋放的化學物質(zhì)如鉀離子和炎癥介質(zhì)如前列腺素、5-羥色胺、緩激肽、組胺及擬交感胺、NA和DA，都能激活傷害感受器。傷害感受神經(jīng)元自身釋放的引起傷害感受的化學刺激物，如SP和CGRP，通過與炎癥細胞和鄰近血管的相互作用強化局部炎癥反應(yīng)。神經(jīng)源性炎癥導致的血管擴張和水腫是由血管周圍C傳入神經(jīng)纖維所釋放的血管活性肽CGRP、SP及神經(jīng)肽A所介導。組織損傷引起局部釋放Κ+，前列腺素和緩激肽，從而激活感覺傳入神經(jīng)纖維。末梢感覺沖動引起SP 釋放，促使肥大細胞釋放組胺，同時血小板釋放5-羥色胺，從而激活鄰近的傷害感受器。向小鼠爪子注射腫瘤壞死因子-a(INF-a)，白細胞介素-β (IL-β)和IL-8，便能直接激活其機械性傷害感受器。這一過程能被阿替洛爾和吲哚美辛阻斷，這就更加支持痛覺過敏中出現(xiàn)烷類物質(zhì)和交感神經(jīng)胺是由炎癥產(chǎn)生的理論假設(shè)?；蛏险{(diào)、辣椒素受體1表達增多、損傷、炎性介質(zhì)、神經(jīng)生長因子引起的感覺神經(jīng)特異性鈉通道的表達增多，都會降低有害刺激的閾值，從而導致痛覺過敏。軸突膜上的大量的鈉通道產(chǎn)生過敏性病灶和異位放電。這些鈉通道可以被利多卡因、美西律和抗驚厥藥所阻斷。阿片類物質(zhì)作用于背根神經(jīng)節(jié)和脊髓初級傳入神經(jīng)元的中樞末端受體，也能作用于周圍神經(jīng)纖維(疼痛感受器)及其末端上的受體，增加鉀的流量，減少鈣的流量，從而減少神經(jīng)元的放電及SP和其他介質(zhì)的釋放。周圍神經(jīng)損傷時會產(chǎn)生一種不同的神經(jīng)化學信號，引起神經(jīng)性疼痛。A-δ纖維及 C纖維一般表達SP和CGRP ；但神經(jīng)損傷后這種表達下調(diào)。正常情況下，特殊微粒結(jié)構(gòu)和游離神經(jīng)末梢通過大的有髓A-β傳入神經(jīng)纖維將機械性刺激進行轉(zhuǎn)換，從而能感知無痛性感覺。受損的Α-β纖維開始表達SP和CGRP;因此低閾刺激就可引起SP釋放到脊髓后角，并引起SP的過度興奮。受損神經(jīng)末梢新生的肉芽使感覺傳入系統(tǒng)再次“連通”，此時，無害刺激也被誤認為有害而傳入(異常性疼痛)。受損神經(jīng)中的khwarm細胞產(chǎn)生大量的mRNA， 從而為再生合成神經(jīng)生長因子及其受體。受損的軸突也表達腎上腺素受體，與循環(huán)中的腎上腺素和去甲腎上腺素產(chǎn)生反應(yīng)，進而放電。神經(jīng)營養(yǎng)因子能引起異常再生，如交感節(jié)后軸突向后跟神經(jīng)節(jié)內(nèi)向生長，或大的有髓傳入纖維向板層II內(nèi)向生長，在后角的痛覺處理回路中形成異常連接，這可能導致異常性疼痛。初級傳入神經(jīng)元在脊髓后角與第二級神經(jīng)元形成突觸。初級傳入神經(jīng)元的中樞末端含有興奮性氨基酸類遞質(zhì)如谷氨酸和天門冬氨酸、神經(jīng)肽如抗氟化物酸性磷酸酶 [FRAP]、SP、血管活性腸肽[VIP]、生長抑制素[S0M]、膽囊收縮素[CCK]、胃泌素肽RRP]、血管緊張素II、CGRP、亮啡肽以及強啡肽等，以及能調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放的膽囊收縮素、阿片類物質(zhì)和GABA-B的受體。二級神經(jīng)元表達NMDA、AMPA受體和代謝型受體，后者能與谷氨酸、神經(jīng)激肽和GABA-A ( 一種配體門控氯離子通道)結(jié)合，及氨基乙酸的結(jié)合位點，能降低對刺激的反應(yīng)。有害刺激引起后角神經(jīng)元表達c-fos。脊髓后角的中間神經(jīng)元網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有興奮性和抑制性雙重特點，這些神經(jīng)元或是疼痛特異性神經(jīng)元，亦或是廣動力范圍(WDR)神經(jīng)元， 它可對有害或無害刺激產(chǎn)生反應(yīng)。痛覺神經(jīng)元與興奮性中間神經(jīng)元形成突觸連接，可刺激屈肌運動神經(jīng)元產(chǎn)生脊椎逃避反射，它們還能刺激痛覺投射纖維向大腦的高級中樞傳遞信號。中間神經(jīng)元在前聯(lián)合交叉，沿對側(cè)的脊髓丘腦束上行至丘腦，與第三級神經(jīng)元形成突觸連接并向丘腦傳遞痛覺信號，第三級神經(jīng)元再投射到大腦皮層的軀體感覺區(qū)和扣帶回，從而對組織損傷的類型及部位產(chǎn)生知覺。另有一條投射到丘腦的臂旁核、杏仁核及髓板內(nèi)核的傳遞疼痛情感和動機的通路如神經(jīng)激肽1[NK1]_陰性脊神經(jīng)元。能抑制痛覺投射神經(jīng)元的中間神經(jīng)元，可被感覺傳入纖維及下行性鎮(zhèn)痛纖維激活。脊髓中的這些興奮性及抑制性傳導途徑之間的平衡稱為痛覺的門控學說，即關(guān)于“彌散性有害刺激抑制性抑制”的理論， 或許可解釋針灸和經(jīng)皮神經(jīng)刺激的止痛原理。周圍神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎的進展或外周神經(jīng)損傷可引起神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，進而激活第二信使系統(tǒng)如蛋白激酶C，后者可通過提高對刺激的敏感性引起中樞性致敏作用。中樞性致敏作用可使機體對繼發(fā)性痛覺過敏部位的觸覺刺激產(chǎn)生應(yīng)答性。這種興奮性升級現(xiàn)象， 是由于持續(xù)性高頻沖動的傳遞及C纖維的中樞末端釋放興奮性遞質(zhì)谷氨酸，引起脊髓后角的WDR神經(jīng)元的敏感性增強所致。WDR神經(jīng)元對有害和無害刺激均有反應(yīng)。脊髓內(nèi)的超興奮性取決于傳入神經(jīng)元和中間神經(jīng)元所釋放的興奮性氨基酸，如谷氨酸和神經(jīng)肽。谷氨酸能活化多種受體，包括NMDA受體、非NMDA受體以及親代謝性谷氨酸受體。谷氨酸作用于突觸后的AMPA受體，產(chǎn)生快興奮性突觸后電位(EPSI^s)。而強烈有害的刺激可使SP和谷氨酸同時釋放，引起持續(xù)性慢性EPSPs、去極化、短暫的累積效應(yīng)，及消除鎂離子對NMDA鈣通道的拮抗作用。鈣離子的增多能活化蛋白激酶C，使NMDA受體磷酸化，進一步增強后角神經(jīng)元的興奮性。與周圍神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎或組織損傷相比較，神經(jīng)損傷對SP、生長抑素及CGRP均有下調(diào)作用。痛覺信號傳遞至大腦之后，通過皮層、邊緣系統(tǒng)、丘腦和下丘腦的抑制性下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)啟動痛覺調(diào)節(jié)。下行通路投射到PAG區(qū)域、腦橋和前腹側(cè)髓質(zhì)的中縫大核(NRM)以及脊髓后角，后者能阻斷痛覺的傳遞。刺激PAG腦膜產(chǎn)生的痛覺缺失可由內(nèi)源性阿片類物質(zhì)所介導，但不影響到觸覺、本體感覺或溫度覺。通過內(nèi)源性腦啡肽、β -內(nèi)啡肽和強啡肽，或者通過外源性鴉片劑結(jié)合阿片受體，活化從PAG到脊髓的下行性鎮(zhèn)痛束。5-羥色胺和腎上腺素可能都是中腦疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，在下行性內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機制中的這些單胺的活化也許能解釋三環(huán)類抗抑郁藥潛在的鎮(zhèn)痛作用。刺激PAG能抑制脊髓后角神經(jīng)元和STT細胞。雙側(cè)投射從藍斑下行至脊髓后角中受神經(jīng)支配的板層I、II和V。脊髓中的5-羥色胺主要來源于腦干中縫核神經(jīng)元。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元能被有害刺激活化，產(chǎn)生厭惡行為。關(guān)節(jié)及其周圍結(jié)構(gòu)具有與皮膚類似的傷害感受器。C型多形性傷害感受器分布于關(guān)節(jié)囊。關(guān)節(jié)內(nèi)及關(guān)節(jié)周圍韌帶分布有A-δ纖維的游離神經(jīng)末梢。在滑膜內(nèi)，SP-陽性和 CGRP-陽性神經(jīng)纖維分布在血管旁或在內(nèi)膜層形成網(wǎng)狀游離末梢。交感神經(jīng)纖維只分布于血管。關(guān)節(jié)神經(jīng)的主要功能是發(fā)送痛覺信號和本體感覺。但最近對傳入和傳出神經(jīng)遞質(zhì)的分子學機制研究則提出了相反的觀點，即神經(jīng)源性炎癥可能在關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病機制中有一定的作用。對血管旁的周圍神經(jīng)和組織肥大細胞進行逆向刺激可以造成血管舒張和血漿滲出。在炎癥環(huán)境下，關(guān)節(jié)初級傳入神經(jīng)元對機械性、溫度計化學性刺激敏感，并產(chǎn)生特異性炎癥性關(guān)節(jié)痛，表現(xiàn)為觸痛和活動痛如異常性疼痛和痛覺敏感。關(guān)節(jié)初級傳入神經(jīng)的激活是炎性關(guān)節(jié)痛發(fā)生的必要階段。關(guān)節(jié)炎癥是脊髓神經(jīng)元變得敏感，對來自炎性關(guān)節(jié)的傳入信號高度敏感如中樞性致敏作用，從而增強對痛覺的轉(zhuǎn)換。背根神經(jīng)節(jié)的C神經(jīng)纖維和 A-δ神經(jīng)纖維合成神經(jīng)肽，既作為神經(jīng)遞質(zhì)向上傳送到脊髓后角，又與遠端的關(guān)節(jié)細胞、炎性細胞、血管、淋巴管相互作用，導致神經(jīng)源性炎癥。神經(jīng)源性炎癥也可能累及交感傳出神經(jīng)纖維。鼠誘導性關(guān)節(jié)炎試驗表明，切斷神經(jīng)或?qū)ζ浞种褂每上腟P的辣椒素，可以減輕關(guān)節(jié)炎。皮下注射辣椒素能減少炎性關(guān)節(jié)炎和后跟神經(jīng)節(jié)中的SP、CGRP以及神經(jīng)生長因子含量，并減輕炎性反應(yīng)。在之后的關(guān)節(jié)炎病程中，滑膜和關(guān)節(jié)周圍骨骼中的SP和CGRP神經(jīng)纖維密度減小(自主去神經(jīng)化)，接著出現(xiàn)再生期和形態(tài)學改變。在類風濕關(guān)節(jié)炎的滑膜內(nèi)游離神經(jīng)末梢減少，淺層血管內(nèi)分布有交感神經(jīng)纖維。SP可能是關(guān)節(jié)炎最主要的痛覺神經(jīng)遞質(zhì)，它刺激關(guān)節(jié)內(nèi)的細胞產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)及細胞因子，進而引起炎癥反應(yīng)。SP可以活化肥大細胞、滑膜細胞、中性粒細胞、T細胞、B 細胞和巨噬細胞，并由此釋放大炎性應(yīng)答。與SP結(jié)合的神經(jīng)激肽受體再與調(diào)節(jié)性G蛋白配對，活化肌醇磷脂水解，引起細胞活化的二次應(yīng)答。在炎癥過程中，周圍感覺神經(jīng)可使阿片類受體上調(diào)，周圍免疫細胞表達內(nèi)源性阿片。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)的阿片類物質(zhì)可以減輕疼痛及炎癥。研究顯示，NO在疼痛性炎癥中有一定的作用。以多關(guān)節(jié)炎老鼠模型為例，引入NO合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可以逆轉(zhuǎn)溫度性痛覺過敏，但不能逆轉(zhuǎn)機械性異常性疼痛或者關(guān)節(jié)炎癥。關(guān)節(jié)非炎癥性機械疼痛可能是由于關(guān)節(jié)內(nèi)壓增高并伴有滲出，或者異常扭力伴畸形活化了韌帶、關(guān)節(jié)囊和血管的傷害性感受器所致。脊髓是傳入感覺信息和反射功能的整合部位，但脊髓處理從關(guān)節(jié)發(fā)出的痛覺信號的機制尚待進一步研究。外周組織受到有害刺激后引起c-fos表達，可能與神經(jīng)元的長期適應(yīng)如神經(jīng)肽的合成有關(guān)。外周關(guān)節(jié)急慢性炎癥發(fā)生后，背根神經(jīng)節(jié)及脊髓中神經(jīng)遞質(zhì)和受體的濃度也隨之改變。在炎癥環(huán)境下，5-羥色胺及去甲腎上腺素等地質(zhì)增多并參與脊髓神經(jīng)元的下行抑制。炎癥發(fā)展到一定的階段后，后根神經(jīng)節(jié)和/或脊髓中的神經(jīng)肽如SP、 CGRP、強啡肽和腦啡肽的合成增多。在炎性疼痛時，后角板層I和II中的SP與CGRP上調(diào)， C-蛋白激酶和SP受體增加。相反，在神經(jīng)損傷后SP和CGRP下調(diào)，初級傳入神經(jīng)元和脊髓中的促生長激素神經(jīng)肽、神經(jīng)肽Y及GAP-43上調(diào)。但神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)及受體變化后產(chǎn)生的功能影響及其機制仍有待研究。神經(jīng)損傷的部位聚集了大量鈉通道，傷害感受器的去極化閾值降低并有異常放電。神經(jīng)纖維再生時會有異常的傷害感受器表達，包括腎上腺素能受體和N型或L型鈣通道。周圍神經(jīng)損傷會引起脊髓的中樞致敏性作用，稱之為“興奮性上升現(xiàn)象”。傷害感受器釋放的速激肽(SP和神經(jīng)激肽A)與NKl和NK2受體結(jié)合后，引起細胞內(nèi)鈣釋放，從而使得神經(jīng)元過度興奮，表達NMDA受體。谷氨酸的初級傳入受限，導致大量細胞內(nèi)鈣和鈉進入細胞，細胞內(nèi)鈣增多的最終結(jié)果是激活蛋白激酶C、磷脂酶C及NO合成酶，誘導早期基因的表達(c-fos，c-jim)并維持中樞致敏作用。一般而言，由肘管尺神經(jīng)和跗管的脛后神經(jīng)受到壓迫時會導致慢性軸突受損，疼痛源于神經(jīng)鞘神經(jīng)中的感受器。腕管綜合征患者的拇指、食指及中指會有麻木、刺痛及燒灼感。疼痛可能會使患者夜間驚醒，可從前臂延至肩或頸，還可導致拇指肌肉乏力或萎縮。疼痛還會在夜間或休息時加重。理論證明受損神經(jīng)纖維感受器對去甲腎上腺素極為敏感，傷處新生的神經(jīng)纖維可能使交感神經(jīng)纖維與傳入痛覺纖維形成突觸，從而產(chǎn)生痛覺刺激；或后角神經(jīng)纖維對交感神經(jīng)活動引起的非痛覺信號敏感。最近有研究表明，敏感的C感受器釋放SP和降鈣素基因相關(guān)肽引起血管擴張、毛細血管滲透增強，從而導致持續(xù)性水腫、血管擴張及疼痛。風濕類風濕性關(guān)節(jié)病對于患者的最大困擾首先是疼痛和軀體的失能。治療緩解患者疼痛的最有效也最長的藥物是阿片類制劑。阿片類藥物是通過阻止鈣離子流入突觸前終末而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，也可以通過開放鉀通道使痛覺傳遞神經(jīng)元超級化，進而阻斷痛覺的傳導。屬于阿片類藥物的美沙酮也能阻斷大腦和脊髓的N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體。NMDA是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過興奮性升級作用釋放NO來增強疼痛。值得注意的是，阿片類物質(zhì)中的可待因成分必須在體內(nèi)代謝生成嗎啡才有鎮(zhèn)痛作用。但阿片類藥物局限是存在成癮可能性，及不能祛除引起機體疼痛的根源。此外，非阿片類鎮(zhèn)定劑如NSAIDs、 對乙酰氨基酚或水楊酸鹽對于輕度至中度的機體疼痛也有一定的緩解效果。但這些制劑針對其特異性體質(zhì)具有較強的毒副作用。毋庸置疑，疼痛是風濕性關(guān)節(jié)病首先要解決的問題。所以醫(yī)生都認為病人護理要以減輕其痛苦為中心。然而有關(guān)疼痛治療的討論，尤其是阿片類止痛藥的使用卻存在嚴重的分歧。病痛是疼痛過程中所有負面的情緒、感覺和認知的總和，而且并非相同癥狀的患者疼痛程度相同。疼痛的程度與痛覺神經(jīng)元的傳導強度、個體情況以及文化環(huán)境有關(guān)。這種差異性使得臨床醫(yī)生即使不能完全緩解病痛，也有助于患者減輕痛苦。RA是一種終生性疾病，因此在其治療中存在著一些矛盾現(xiàn)象，如一些DMARDs在短期治療中有顯效，但對患者的長期治療及其預(yù)后卻無明顯影響。一般說來，很多用之于治療風濕性疾病的一線藥物和二線藥物在短期內(nèi)都有效果，但這些作用并不持久。相反的是，這些藥物引發(fā)的毒副作用往往是不可逆的，會給一些患者帶來終身毒害。在經(jīng)過連續(xù)使用到 3年左右時，基本上沒有任何RA患者會繼續(xù)堅持服用這些藥物。據(jù)一項國外的研究資料報道，RA患者的平均病程大概為27年。一般人在經(jīng)過這樣漫長時期的疾病折磨之后，其心理防線早已崩潰。疾患早已成為了患者身上不受歡迎但又不可分割的部分。伴隨著病痛的還有自我控制能力和自信心的喪失。有研究表明，當患者感覺到癥狀出現(xiàn)時，其自我意象就會相應(yīng)發(fā)生改變，衰老、猶豫不決、產(chǎn)生依賴、自卑和遺憾。患者更多想的是妥協(xié)而非抗戰(zhàn)，他們內(nèi)心的承受力和戰(zhàn)勝疾病的自信心都被嚴重的削弱。但患者的內(nèi)心深處又對這種自卑心理很反感，拒絕徹底的自我放棄，拒絕向疾病妥協(xié)， 也不肯輕易承認自己無法完成以前能夠輕易或熟練完成的事情。這種矛盾著的人格不斷地在患者內(nèi)心交替出現(xiàn)，在其虛弱而且自卑的最后階段又會喚醒其內(nèi)心的自尊與健康的一慢性疼痛、自控能力和自信心的喪失會引起患者心理上的一系列反應(yīng)和調(diào)整，大體上類似于對急性損失的反應(yīng)憤怒、否定、焦慮和認命。從患者的角度來說，在長期病程中，對這些反應(yīng)和調(diào)整的處理也許會導致他們出現(xiàn)新的問題，而且還有賴于患者的社會支持(家庭、朋友和同事等)。在這一系列的情緒反應(yīng)中，影響最深刻的是患者的抑郁或噪郁。 幾乎每個風濕病患者都必須面對四大標志性事件，且常規(guī)需要積極的處理。它們分別是未得到確診，最終診斷、反復(fù)權(quán)衡利弊以及處理風濕病對于他人關(guān)系的影響?；颊呋蛘吣軌蚪邮茉\斷，或者不能。如果沒有迅速得到確診，可能有助于他們意識到這種不確定性是個好的預(yù)兆。如果臨床上血清學研究都已明確，事情可能會變得更糟糕。但在確診之后患者需要接受這一事實。之后患者會反復(fù)權(quán)衡治療方法的利弊并作出選擇。但如果病情有變，則需要重新抉擇。慢性疼痛可誘發(fā)精神疾病。這種疾病可為原發(fā)性、繼發(fā)性或混合性。精神病對于慢性疼痛和功能狀態(tài)有嚴重負面影響。Axis I型精神疾病如憂郁癥、焦慮癥和恐慌中在慢性疼痛患者中很常見，但不是致病原因。一項調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，大約60 %的憂郁癥患者訴有某種疼痛癥狀。抑郁癥為并存疾病，能與疼痛相互作用而使病癥加劇，且不利于治療和功能的恢復(fù)。伴有抑郁癥的慢性疼痛患者，其抑郁癥可能被掩蓋，即他們只有自主神經(jīng)癥狀如失眠、 體重下降、無精打采、性欲減退、注意力難以集中，伴有無效活動增加，但令人難以覺察到其抑郁癥表現(xiàn)。焦慮癥能改變痛閾的耐受性。研究顯示，超過19%的慢性疼痛患者有焦慮癥，10% 患有恐慌癥，而40 %的焦慮癥患者有慢性疼痛癥狀。研究還顯示，有些患者在疼痛出現(xiàn)之前沒有明顯的身體異常。這些患者的精神癥狀先于慢性疼痛，而疼痛則是精神病的一種表現(xiàn)。 這些疾病的診斷標準很特殊，患者有陳舊的生活模式、異常的家庭動力以及社會、職業(yè)功能紊亂。另有一些患者的慢性疼痛癥狀隨著精神病性疾病如抑郁癥、焦慮癥、精神性藥物濫用等問題的發(fā)現(xiàn)變得復(fù)雜。以疼痛作為潛在精神病表現(xiàn)的患者，如果以治療疼痛為目的則無效果，并且會延誤精神病的診斷和治療。軀體化是一個精神生理學過程，期間癥狀可能從不明顯到非常明顯，卻找不到任何軀體疾病?；颊咭詾榘Y狀是某種原因引起的，并且決定了自己如何去應(yīng)對這一癥狀。超過一定的時間，原因不明的軀體疾病逐漸累積，出現(xiàn)功能受損、保健系統(tǒng)超負荷及其他精神性疾患如抑郁癥、焦慮癥等。典型軀體化障礙則癥狀明顯，有多個病灶，累及多個器官系統(tǒng)。 患者只關(guān)注疼痛，以為自己患上了嚴重的疾病，并非故意制造或夸大病痛，他們也不知曉疼痛與精神因素有關(guān)或與之沖突。軀體化障礙的神經(jīng)生理學基礎(chǔ)已經(jīng)得到證實，表明可注意的和認知的損傷導致軀體被錯誤的感知和評價。患者常常出現(xiàn)焦慮、抑郁和人際關(guān)系問題，且其中有自殺傾向者并非少見?；颊呖赡苡谢橐霾缓图易迨?，其父母或配偶中有藥物濫用、酗酒、對抗社會病態(tài)人格病?；颊弑救藢τ谔弁吹陌Y狀描述的天花亂墜和雜亂無章，但很可能缺乏具體實用的信息，而且常常會抱怨先前的醫(yī)生無能，對治療建議缺少耐心。軀體化障礙是一個漫長曲折的過程，很難完全治愈，治療時需要幫助患者克服困難，避免不必要的檢查及手術(shù)。此類疼痛患者可能與風濕性關(guān)節(jié)病無關(guān)，但他們需經(jīng)常進行治療咨詢，以使之確信病痛不是由軀體疾患引起。若患者愿意，精神療法可能有所裨益。另有些患者的精神原因引起的疼痛與慢性疼痛綜合征有關(guān)。后者在組織損傷治療愈痊后仍有復(fù)發(fā)，并且伴有疼痛行為。椎間盤突出手術(shù)后或肌肉骨骼損傷愈合后的疼痛均屬此類。疼痛與器質(zhì)性疾病無關(guān)，亦不危及生命。但與患者的個性及因疼痛而發(fā)生的生活方式改變有關(guān)，可使之嚴重殘缺。疼痛可能是有反應(yīng)的，會對傷害性刺激敏感，或者表現(xiàn)為操作性反應(yīng)，即對環(huán)境與在此環(huán)境下表達疼痛的獎勵有反應(yīng)。通過呻吟和面部扭曲博得配偶的關(guān)心和同情，亦使患者有能力控制其周圍環(huán)境和角色。有人格障礙的患者易受繼發(fā)獲益的影響?；颊叱３囊驗樵俅伟l(fā)病或者重返工作崗位而導致再次受傷或無法償還損失。 患者具有保持疼痛的強烈但無意識動機。情緒壓力是疼痛復(fù)發(fā)或加劇的重要因素，但病人并未意識到這一點。慢性疼痛行為的治療要靠控制和改變這些強化刺激來實現(xiàn)。介于慢性疼痛癥和Axis II型人格障礙的并存疾病很普遍。不同的研究表明，慢性疼痛患者中發(fā)生人格障礙的比例為31% 49%。這些患者面臨改善人際關(guān)系的重大挑戰(zhàn)，并且很難通過普通的風濕科臨床醫(yī)生的治療而得到有效處理和癥狀改善。人格障礙被定義為對自身與環(huán)境的感知、聯(lián)系和思考適應(yīng)不良。有人格障礙的患者常會以疼痛為由利用他人來獲取自己所需、避免承擔責任以及與醫(yī)療保健人員產(chǎn)生病態(tài)關(guān)系，并期獲得關(guān)注與同情。有人格障礙的患者有時還會以詐病即通過虛構(gòu)的癥狀或疼痛來獲取公認的外部利益，例如逃避工作或者懲處、獲取藥物或經(jīng)濟補償。大多數(shù)風濕性關(guān)節(jié)炎病患者的一種常見的癥狀，是睡眠質(zhì)量受到嚴重的影響。睡眠不能讓他們得到清醒感和恢復(fù)精力。在他們的深睡眠時期，δ睡眠時相出現(xiàn)異常。正常情況下，腦電圖顯示δ睡眠時相出現(xiàn)低頻、高振幅波型(α波)介入到此期，此波型通常只見于清醒狀態(tài)下或快動眼睡眠時期(REM)。REG上每秒鐘8 13個周期(cps)出現(xiàn)的α 波常與放松覺醒狀態(tài)有關(guān)。α波插入到慢波睡眠中與不能恢復(fù)精力和睡眠感有關(guān)。成年人的生長激素主要是在慢波睡眠時相分泌，由此可以認為，纖維肌痛患者的慢波睡眠受影響引起生長激素水平降低。已知在FMS患者體內(nèi)的5-羥色胺、內(nèi)啡肽、P物質(zhì)水平都有變化。且其中任何一種都與睡眠及疼痛有關(guān)。褪黑素也是一種與睡眠有關(guān)的激素，是5-羥色胺的一種代謝產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS患者睡眠過程中分泌的褪黑素比正常人少31%。最后，在對正常人群進行睡眠剝奪實驗研究中發(fā)現(xiàn)，δ睡眠被干擾可導致纖維肌痛樣癥狀，包括神經(jīng)源性沖動波及的范圍擴大，沖動產(chǎn)生的閾值下降。睡眠與纖維肌痛間的病因關(guān)系，以及纖維肌痛患者給予幫助睡眠為核心的治療有著良好的效果。(三)代謝與補償?shù)纳锘瘜W機制細胞重量的70%是水2。并且大多數(shù)細胞反應(yīng)發(fā)生在液態(tài)環(huán)境中。地球上的生命起始與海洋，這一原始環(huán)境條件對生物的化學過程產(chǎn)生了永久性影響。因此，生命依賴于水的性質(zhì)。研究表明，在每個水分子(H2O)中，2個氫原子通過共價鍵與氧原子鏈接。因為氧原子強烈吸引電子，而氫原子對電子的吸引力相對較弱，因此水2細菌細胞的大致化學組分水70%，無機離子1%，糖及其前體1%，氨基酸及其前體0.4%，核苷酸及其前體0.4%，脂肪酸及其前體1 %，其它小分子0.2%，大分子(蛋白質(zhì)、核酸和多糖)26%。分子中存在電子的不均勻分布。二個氫原子帶正電荷，氧原子則具有負電荷優(yōu)勢。當一個水分子的帶正電荷區(qū)域接近第二個水分子的帶負荷區(qū)域時，它們之間的電荷吸引能產(chǎn)生一種稱之為氫鍵的弱鍵，很易被分子熱能產(chǎn)生的隨機熱運動所打斷，所以每個鍵持續(xù)的時間非常短，由此形成一個氫鍵不斷被打斷和生成的網(wǎng)絡(luò)，也正是因為將水分子連接到一起的氫鍵，水在常溫下是液體，具有高沸點和高表面張力。含有極性鍵并能與水形成的分子如乙醇等易溶于水。帶正電荷或負電荷的分子一樣與水互相作用，即被稱為親水分子。細胞體液環(huán)境中的大部分分子多屬于親水分子，包括DNA、RNA和大多數(shù)蛋白質(zhì)。而不帶電荷的分子如碳氫鍵僅形成少數(shù)甚或不形成氫鍵，也不溶于水，故被稱為疏水分子。在這些分子中，氫原子通過一個非極性鍵與碳原子共價連接，故而不能與其它分子形成有效的氫鍵，使得碳氫鍵完全疏水。當具有一個高度極性的共價鍵的大分子溶于水時，肌體內(nèi)部會發(fā)生一種最簡單的化學反應(yīng)。該分子中的氫原子將其電子給予相鄰的原子。當極性分子被水分子環(huán)繞時，相鄰水分子的氧原子上的部分負電荷吸引質(zhì)子，質(zhì)子能從它的原初配體上解離，從而與水分子上的氧原子結(jié)合，形成水合氫離子(H3O+),逆反應(yīng)也非常容易發(fā)生，為了達到一種平衡狀態(tài)，數(shù)以億計的質(zhì)子不斷從溶液中的一個分子移到另一個分子。物質(zhì)溶于水時，能釋放質(zhì)子形成H3O+的物質(zhì)稱為酸。H3O+濃度越高，溶液的酸性也越強。而與具有H3O+分子屬性構(gòu)成酸相對的是堿。當物質(zhì)溶于水而升高OH—(氫氧根)離子的濃度，即氫氧根離子是通過從水分子去掉一個質(zhì)子而成堿性。因為氫氧化鈉在液體溶液中解離形成Na+和0H—，所以氫氧化鈉(NaOH)是堿性。一般情況下，生物肌體細胞內(nèi)外液通常被維持在緊接中性的狀態(tài)，即pH 為 7. 0。疏水作用是疏水分子所具有的物質(zhì)特性，在水中將分子聚集過程中起重要作用。 這種作用是由非極性表面被擠出氫鍵的水網(wǎng)絡(luò)所引起的，非極性表面物理上干擾了水分子之間高度有利的相互作用。因為將兩個非極性表面聚集到一起減少了它們與水的接觸，所以疏水作用是具有相當?shù)姆翘禺愋裕瑢τ诘鞍踪|(zhì)分子的正確折疊起著非常關(guān)鍵的作用。細胞質(zhì)中富含有多種功能各異的蛋白質(zhì)，其中許多蛋白質(zhì)作為酶，催化細胞所需要的大量共價鍵生成或斷裂的反應(yīng)。所有細胞借以從食物分子中獲取能量的反應(yīng)，都由作為酶的蛋白質(zhì)進行催化，如一種核糖二磷酸羧化酶，可以在光合作用有機體內(nèi)將CO2轉(zhuǎn)變?yōu)樘牵傻厍蛏仙枰拇蟛糠钟袡C物質(zhì)。其它一些蛋白質(zhì)用于構(gòu)造結(jié)構(gòu)組分，如微管蛋白就是一種可以自我組裝成細胞長長的微管的蛋白質(zhì)或者組蛋白，其過程是將DNA壓縮成染色體的蛋白質(zhì)?；钌矬w是一個自我調(diào)控、自我繁衍的化學系統(tǒng)。它們由一系列不同有限數(shù)量的含碳小分子組成。這些分子中每一種都由一些更小的原子構(gòu)成，這些原子通過共價鍵彼此相連呈現(xiàn)出某種精確的構(gòu)型。這些小分子主要是糖、脂防酸、氨基酸和核苷酸。糖是細胞的主要化學能量的來源，而且可以組裝成多糖作為能量儲備。脂肪酸對于能量儲備也十分重要，但它們的主要作用是參與細胞膜的形成。蛋白質(zhì)都是由氨基酸組成的差別顯著且功能多樣的大分子聚合物。而核苷酸是在能量轉(zhuǎn)移與信息傳遞過程中發(fā)揮重要作用的RNA和 DNA的亞單位。細胞所執(zhí)行的化學反應(yīng)通常只在高于細胞內(nèi)的溫度環(huán)境下發(fā)生。由于這一原因， 每個反應(yīng)都需要化學反應(yīng)性的特異增強，這一特性的重要之處在于它使得每個反應(yīng)都受到細胞的控制。這種控制是通過蛋白酶來執(zhí)行的。每個酶只加速或催化特定分子可能進行的許多反應(yīng)中的一種。酶催化反應(yīng)通常串聯(lián)一起，以便一個反應(yīng)的產(chǎn)物成為另一個反應(yīng)起始材料或底物。這種線性反應(yīng)途徑反過來彼此連接，形成互聯(lián)反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)，使得細胞能夠生存、生長以及繁殖。細胞內(nèi)發(fā)生的方向相反的反應(yīng)為分解代謝和合成代謝兩種形式。分解代謝途徑將食物分解成更小的分子，從而產(chǎn)生對細胞有用的能量形式和細胞所需的作為原材料的某些小分子；合成代謝或生物合成途徑，利用分解代謝所產(chǎn)的能量促進行成細胞的許多其它分子的合成。這兩組反應(yīng)一起構(gòu)成了細胞的新陳代謝。酶是細胞中各類化學反應(yīng)的強力催化劑，但它們僅僅催化那些熱動力學可能的反應(yīng)，但細胞并不能從它釋放的熱量中獲益，除非細胞內(nèi)產(chǎn)生熱反應(yīng)直接與分子有序性的產(chǎn)生過程相連。其它反應(yīng)之所以也能在細胞內(nèi)進行，僅僅是因為它們與推動自身進行的非常有利的反應(yīng)偶聯(lián)起來。在有氧氣存在的條件下，能量上最穩(wěn)定的碳是CO2,最穩(wěn)定的氫是 H2O,因此細胞可以將糖或其它有機分子的碳原子、氫原子與氧結(jié)合，分別生成CO2或H2O，從而獲取能量。這一過程稱之為細胞的呼吸作用。但動物細胞呼吸過程中所產(chǎn)生的二氧化碳和水不能停留在細胞體內(nèi)，必須通過血液溶解并攜帶到呼吸循環(huán)系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)及時排出體外，否則就會導致肌體細胞的水腫或其它相關(guān)的病變。細胞內(nèi)最重要、功能最多的活化載體ATP是一細胞能量儲存物的形式存在的，常被用來將物質(zhì)泵入或泵出細胞的反應(yīng)提供動能，同時也為分子泵提供能量，這些分子能使肌肉細胞收縮，也可以使神經(jīng)細胞將神經(jīng)遞質(zhì)分子沿著長長的軸從一端轉(zhuǎn)向另一端。通常， 生物化學反應(yīng)中的氧化-還原過程，實際上是指原子間的電子轉(zhuǎn)移與加成。比方，F(xiàn)e2+ —旦失去一個電子變成狗3+，即一個電子被轉(zhuǎn)移走，它就被氧化；而一個氯原子一旦捕獲得一個電子變成Cl—，它就被還原。根據(jù)這一原理可知，在細胞膜上的離子通道中鈣鈉鉀離子的內(nèi)流和氯離子的外流及其所引發(fā)的相關(guān)生物化學變化，能改變細胞內(nèi)外液中的所帶電荷極性與酸堿度。通過對食物中可作為酶催化所需底物中相關(guān)離子濃度的控制及對相關(guān)金屬酶 (即含鋅、銅、酶、錳等金屬酶)活性的調(diào)控，便可達到機體內(nèi)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，即實現(xiàn)肌體內(nèi)部體液酸堿度與陰陽上的平衡。而平衡狀態(tài)的實現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)通過甄別動物、植物及礦物藥物的寒涼溫熱特性給出很多了有益的論述和啟示。解決問題所采用的技術(shù)方案如前所述，現(xiàn)代風濕性骨關(guān)節(jié)炎的醫(yī)治方式最主要的有針對重癥患者的關(guān)節(jié)骨手術(shù)修復(fù)與置換療法、免疫療法、激素療法等、輔助療法、順勢療法等等?？梢哉f，在一個資訊發(fā)達而且科技昌明的現(xiàn)代醫(yī)療體系中，患者面臨的不是缺醫(yī)少藥的問題，而是面對紛繁的醫(yī)療與藥品資訊時作出適合自身疾患的治療手段與相應(yīng)治療藥物的選擇。然而在作出這樣的抉擇時，患者選擇的要件應(yīng)該是為何不選擇某種治療方案或者藥物，要看看那種醫(yī)治方案能給患者帶來什么樣的負擔以及能獲取什么樣的治療后果。因而及早治療與選擇高效而低成本的治療方式，相對于患者及其親屬而言，仍是一個十分重要的抉擇。傳統(tǒng)中醫(yī)一個重要的施治與處方原則的基礎(chǔ)性理論是“通則不痛”?！巴ā焙汀巴础?是一對互為因果又互相矛盾著肌體現(xiàn)狀的表征。這里涉及到了機體內(nèi)養(yǎng)分包括蛋白質(zhì)、氨基酸、糖份、脂質(zhì)、氧氣及微量元素等細胞體合成、分裂、增殖、代謝到凋亡的整個生命過程所需物質(zhì)的供給是否平衡，以及其代謝產(chǎn)物是否能及時被機體吸收、吞噬/消耗或順利排出肌體組織外的問題。這對于我們的治療方法的構(gòu)筑與配方的設(shè)計有著重大的啟發(fā)作用與借鑒意義。通過組方物質(zhì)中的特殊成份來補充肌體維持正常的代謝/新生過程所缺少的微量但卻又必不可少的物質(zhì)，如透明質(zhì)酸酶的激活劑或抑制劑、瓜氨酸的體內(nèi)合成的前提物質(zhì)精氨酸及調(diào)控使肽瓜氨酸化酶及其導致異構(gòu)的成份、6-磷酸葡萄糖異構(gòu)酶(GPI)、5_HT 和II型膠原等物質(zhì)，是該項目所設(shè)計的治療方法能夠取得預(yù)期效果的關(guān)鍵所在。文獻顯示，丹參酮、黃芪多糖及蟲草多肽等物質(zhì)對于肌體免疫力具有雙向調(diào)節(jié)作用。這類物質(zhì)在實驗室培養(yǎng)基中對于病毒分子并無直接的抑制效果，但在人體中卻能使受試者的免疫力和體能得到顯著提升。另有文獻報道，丹參酮、三七多肽、當歸多糖等物質(zhì)還對清除血管壁沉積物軟化血管組織等方面具有良好效果。SAMe(S_腺苷-L-甲硫氨酸)用之于抑郁癥、骨關(guān)節(jié)炎和肝臟疾病的替代治療。但在臨床效果的研究中，與對照組安慰劑在治療纖維肌痛時發(fā)現(xiàn)，治療組與安慰劑組之間無統(tǒng)計學差異。在美國，圣約翰草、黃芩屬植物、纈草屬植物、紫草科植物和傳統(tǒng)中藥金不換被廣泛使用。而原產(chǎn)自印度的兩種常用的礦物植物混合配方藥RA-I和RA-II對疼痛、關(guān)節(jié)壓痛、腫脹和接受治療者評估均有輕度改善。另外，姜的提取物因含有抑制環(huán)氧合酶和5-脂氧合酶的物質(zhì)受到患者的廣泛信賴。但由于姜是血栓烷合成酶的強效抑制劑，故不得與華法林同用。人體組織的大部分細胞以觀天左右為一生命周期。除了部分癌細胞中控制其細胞體壽命的端粒體被永生化而不會輕易衰老并凋亡外，絕大多數(shù)的生物肌體的組織細胞都在一定期限內(nèi)更生或增殖，即使是人骨組織細胞，其最大壽命也不會超過10年。因此，根據(jù)生物體組織都具有一定生命期限以及生物細胞要經(jīng)歷分裂、增殖、衰老、凋亡等過程的原理，所設(shè)計的“風濕關(guān)節(jié)炎‘代謝-補償’療法及其植物配方制劑”，通過以對風濕因子及相關(guān)病毒具有防御功能的肌腱、韌帶和軟骨等肌體組織細胞的增殖，來逐步取代已經(jīng)病變的組織細胞，以及通過對已經(jīng)發(fā)生病變的細胞組織的大分子量分子的進行剪切與其基因的重組，并雙向調(diào)節(jié)肌體的免疫功能，從而達到基本根治風濕性疾患反復(fù)發(fā)作的目的。本項目涉及一種利用純天然植物配方提取的精華素，旨在對風濕類風濕關(guān)節(jié)炎患者進行代謝-補償治療。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因表達和免疫細胞應(yīng)答的最新科學成果，運用高科技生物技術(shù)制備的植物制劑，來實現(xiàn)對風濕類風濕患者的病變組織的分子剪切、細胞代謝-補償與基因重組等生物技術(shù)，以期促進機體氣血運行順暢，能有效緩解疼痛，并具化瘀消炎、祛風除痹、平衡免疫之功效，最終通過疾患部位機體組織如關(guān)節(jié)軟骨、肌腱、韌帶的更新，來實現(xiàn)治愈疾患的目的。本項目的最終目的是該治療方案及其制劑，最終能作為風濕類風濕關(guān)節(jié)炎疾患部位及關(guān)節(jié)、軟骨、骨組織、關(guān)節(jié)韌帶和肌鍵、心肺及眼等結(jié)締組織發(fā)生異變或畸形患者，特別是支付能力相對較弱的患者的治療的優(yōu)先方案之一與重要的治療藥物。本項目所涉及的治療方法及其組方藥物的長期目標，是在疾患部位組織經(jīng)過“代謝-補償”治療后，能有效防止并修復(fù)受損關(guān)節(jié)和軟組織，矯正并緩解已發(fā)生的畸形或患者的肢體失能。根據(jù)前面的描述，本發(fā)明擬從如下幾個方面著手，來解決風濕類風濕性關(guān)節(jié)炎患者所面臨的諸多問題，從而實現(xiàn)本發(fā)明的惠民目的。I.作為恒溫動物，人體最適合的體溫通常介于36. 3°C 37. 2°C。如果這一機體存在的最佳內(nèi)部環(huán)境發(fā)生變化，與之密切相關(guān)的肌體內(nèi)生物質(zhì)的降解和合成都會因相關(guān)生物酶活性受到抑制或失活而受到影響。由于膝蓋等部位受組織血流量及保溫條件的影響，很容易在寒冷的環(huán)境氣溫條件中受到凍傷，并使皮表溫度低于32°C及皮下脂肪層相對較薄的肌體淺表組織內(nèi)溫度低于35°C。低溫對機體組織代謝與增殖的干擾是導致多種病變發(fā)生的重要誘因，同時也是基因突變的重要的外部條件。在低溫環(huán)境下，肌體細胞膜上離子主動轉(zhuǎn)運和被動擴散的速率在低溫時都會下降，造成低溫狀態(tài)下鈉離子進入細胞內(nèi)并可能引起細胞水腫，導致炎性介質(zhì)TNF-α和IL-I的代謝增加與組織細胞內(nèi)更為強烈的炎性反應(yīng)。前面已經(jīng)提及，導致骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者肢體失能與炎性疼痛的一個重要因素，是滑膜液中的重要組分透明質(zhì)酸的生物體內(nèi)合成與降解程序受阻。當溫度低于36°C 或高于38°C時，肌體組織內(nèi)透明質(zhì)酸合酶的活性便受到抑制。因此為緩解疼痛并恢復(fù)患者肌體功能，本發(fā)明采用在發(fā)生炎性疼痛及肢體失能的主要部位如膝蓋、腰椎、肩胛、腕肘等部位用自調(diào)控恒溫芯片裝置加緩釋活血化瘀配方藥物微粒熱敷，以恒定的肌體環(huán)境溫度來維持關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸合酶及其它相關(guān)生物質(zhì)酶的活性，促進機體組織內(nèi)的血液流通， 以使機體組織細胞的代謝功能恢復(fù)正常。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷、三七多肽、靈芝多糖、枸杞多糖、當歸多糖以及藏紅花素、茯苓多糖等物質(zhì)的組方配合施用，能夠有效促進皮下組織增加透明質(zhì)酸的分泌量，使肌膚重現(xiàn)彈性光潔度。試驗發(fā)現(xiàn)，作為肌體中透明質(zhì)酸的另一主要密集處的關(guān)節(jié)軟骨和滑膜液，在服用上述組方物質(zhì)一定周期后滑膜液內(nèi)透明質(zhì)酸分泌增加。雖然目前尚不清楚是上述組方中哪一種或幾種物質(zhì)發(fā)生作用的生物分子動力學機制及其過程，也不清楚是在哪種分子的哪個位點上的結(jié)合導致了透明質(zhì)酸分泌量的增加，但患者日常攝入的物質(zhì)中透明質(zhì)酸的前體物質(zhì)(1 3) -2-乙酰氨基-2-脫氧-β -葡萄糖(1 4) -0- β -D-葡萄糖醛酸雙糖的匱乏，以及因低溫寒冷氣候與肌體保溫條件的局限，可能導致疾患部位的環(huán)境溫度低于攝氏 36. 5度而影響透明質(zhì)酸的生物合成或透明質(zhì)酸合酶的生物活性，是導致肌體內(nèi)透明質(zhì)酸生物體內(nèi)合成量減少的重要因素，而這一組方物質(zhì)對于促進其體內(nèi)透明質(zhì)酸分泌增加的效果非常明顯，具有顯著療效。II.風濕性關(guān)節(jié)疾患與肌體組織中金屬離子調(diào)控失衡有關(guān)，與肌體組織中鈣調(diào)細胞、金屬蛋白酶中的離子鋅及其他鐵/錳離子催活酶活性等存在關(guān)聯(lián)。文獻表明，傳統(tǒng)中藥附子提取物可使T細胞和RE花環(huán)形成細胞及兔淋巴細胞轉(zhuǎn)化率顯著上升，且可使可的松陽虛大鼠及正常大鼠多巴胺(DA)均升高3，4_ 二羥基苯乙酸(DOPAC)下降，并使正常大鼠 5-羥色胺(5-ΗΤ)升高，用藥后陽虛及正常大鼠都表現(xiàn)為DA/D0PAC及5-ΗΤ/5-羥吲哚醋酸 (5-ΗΤΑΑ)比值升高，提示附子似有抑制下丘腦單胺氧化酶活性。而且，附子水煎一小時以上時，對人體有毒的生物堿烏頭堿被降解導致其毒性大為降低，而水煎劑中二價金屬鈣離子卻顯著提高。附子水煎提取物的這一特性，對于骨關(guān)節(jié)炎的消炎止痛及提升肌體免疫力具有醫(yī)學統(tǒng)計學意義。與此同時，附子提取物對肌體組織內(nèi)5-ΗΤ濃度的提升可使關(guān)節(jié)周圍血管的血流量得到保證。傳統(tǒng)中醫(yī)在醫(yī)治疾患時強調(diào)機體的陰陽平衡，但近代在一些醫(yī)學論述中的陰陽平衡成了一種超乎物質(zhì)電化學性質(zhì)的玄學概念。實際上，組織或細胞必須含有等量的正電荷和負電荷(即機體組織的中性狀態(tài))，食物或細胞中常見的帶正電荷的物質(zhì)有如Na+、K+、 Mg2+、Ca2+、H+等等，而帶負電荷的物質(zhì)則有如Cl—、HCO” Ρ043—、蛋白質(zhì)、核酸、帶磷酸基和羧基的代謝物、部分帶負電荷的極性氨基酸。例如，中醫(yī)認為附子煎劑屬于純陽，具有強大的壯陽功效，通過其生物電化學分析可知，附子煎劑的“純陽”屬性即是因其含有大量的游離態(tài)的二價鈣離子。而這些帶正電荷的離子可以給細胞提供動力。組織細胞中的膜蛋白通過自身運動跨膜轉(zhuǎn)運特異性分子的載體蛋白和形成一條主要允許無機小離子被動運動的狹窄親水孔的通道蛋白。載體蛋白可與一個能量源偶聯(lián)，用以催化運輸。與細胞外液或膜包圍的細胞器內(nèi)的液體相比較，細胞質(zhì)溶膠的成分因選擇性被動滲透性和主動運輸?shù)慕M合而產(chǎn)生很大差異。細胞膜通過產(chǎn)生跨膜離子濃度差異以點化學梯度的形式儲藏潛在的能量， 用以驅(qū)動各種不同的運輸過程，在電興奮細胞中傳遞電信號，并產(chǎn)生如線粒體、葉綠體和細菌中的大部分ATP。如A23187是一種可動離子載體，在組織中僅轉(zhuǎn)運二價陽離子如Ca2+和 Mg2+。當細胞暴露于A23187時，Ca2+從細胞外液中順著電化學梯度進入細胞質(zhì)溶膠。因此， 這種離子載體被廣泛用于增加胞質(zhì)溶膠中游離的二價鈣離子濃度，來模擬某種細胞信號的傳導機制。III.風濕性關(guān)節(jié)炎患者一個常見的癥狀是容易勞累及肢體乏力。而肢體乏力和勞累的原因是細胞內(nèi)能量素ATP的表達不足，而這與ATP酶的活性有關(guān)。通過抑制ATP酶的活性可以增加組織內(nèi)ATP的儲存量從而增加患者體能。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中藥蟾蜍的皮膚分泌液對Na+-K+-ATP酶有強烈的抑制作用，這是由于Na+-K+-ATP酶位于細胞膜上，Na+在膜內(nèi)側(cè)與酶結(jié)合，促進酶與ATP反應(yīng)，使酶在膜內(nèi)側(cè)磷酸化。這時酶產(chǎn)生構(gòu)象變化，與鈉結(jié)合的部位轉(zhuǎn)向膜外側(cè)；磷酸化的酶對Na+親和力降低，而對K+親和力增高，因而在膜外側(cè)釋放 Na+，而與K+結(jié)合K+與磷酸化的酶結(jié)合后，促進酶的脫磷酸化，因而酶的構(gòu)象又產(chǎn)生變化， 與K+結(jié)合的部位轉(zhuǎn)向膜內(nèi)側(cè)，使K+在膜內(nèi)側(cè)被釋放。這樣，在Na+、K+、Mg2+的參與下，Na+被排出，K+被帶入細胞。而蟾蜍皮膚的分泌液對Na+、K+-ATP酶的作用在于酶的磷酸化中間物 (酶-P)，其分泌液中的蟾酥肽配基或蟾蜍肽類化合物與K+競爭性與酶-P結(jié)合，而酶-P與蟾酥肽配基或蟾蜍肽結(jié)合后，不再與K+結(jié)合，因而使酶-P穩(wěn)定，不易水解，使Na+-K+-ATP酶不能發(fā)揮正常的作用，其活性受到抑制，細胞內(nèi)ATP的降解受到限制，從而提高患者體能。 此外，蟾酥表面麻醉/止痛作用的機理也可能與其抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。大多數(shù)細胞的質(zhì)膜中有一種或多種類型的Na+驅(qū)動的反向輸送體，以幫助維持胞質(zhì)溶膠的PH在7. 2附近。這些蛋白質(zhì)利用儲藏在Na+梯度中的能量泵出由于滲漏或胞內(nèi)的酸形成反應(yīng)所產(chǎn)生的過多的H+。這涉及到H+被轉(zhuǎn)運出細胞和HC03_被帶入細胞的兩個相互依存但方向相反的生理電化學過程。由Na+驅(qū)動的C1_-HC03_交換體的效率是Na+-H+交換體的2倍，細胞每泵入一分子Na+，就泵出一分子H+，并中和另一分子H+。如果沒有HCO3-,那么， 這種反向輸送體就是調(diào)節(jié)機體細胞PH值最重要的載體蛋白。不依賴于Na+的Cr-HCO3-交換體和依賴于Na+的Cr-HCO3-交換體都受到pH的調(diào)節(jié)，但HC03_常常順其電化學梯度被轉(zhuǎn)運出細胞。HCO3-的外流和Cl—的內(nèi)流都隨pH的增加而增加。ATP驅(qū)動的氫離子泵也可用于調(diào)控許多胞內(nèi)區(qū)域的pH。通常情況下，細胞內(nèi)鉀離子的濃度是細胞外的10-20倍，而鈉離子的濃度與之恰恰相反。這些濃度差異通過Na+-K+ 泵或Na+泵來維持。這種泵存在于幾乎所有的動物細胞的質(zhì)膜中，它們發(fā)揮反向輸送體的作用，將Na+順著電化學梯度主動排出胞外，同時將K+泵如胞內(nèi)，因此細胞質(zhì)膜的Na+-K+泵被稱之為是一種Na+-K+ATPaSe。它們的作用機制使得許多細胞免于爆裂。Na+-K+泵的一個重要特征是其轉(zhuǎn)運體循環(huán)依賴于蛋白質(zhì)的自磷酸化作用。ATP末端的磷酸基團被轉(zhuǎn)移給天冬氨酸殘基，隨后被除去。通過這種途徑將自身磷酸化的離子泵被稱為P型轉(zhuǎn)運AlPase，它們組成一個在結(jié)構(gòu)上和功能上相關(guān)的蛋白質(zhì)家族，包括各種Ca2+泵和H+泵。因此，通過給予組織細胞更多的充當能量泵的離子，可以使細胞內(nèi)外液達到一種電化學(即所帶正負電荷與酸堿度上)動態(tài)平衡，有效提升肌體的活力。IV.許多生物蛋白可以通過激活巨噬細胞分泌ROS和TNF誘發(fā)氧化作用。研究表明TNF-α抗體和鐵離子對蓖麻素誘導的脂質(zhì)過氧化和氧化損傷起調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)較高的鐵離子濃度或較高的去鐵敏含量，可分別增加和減少蓖麻蛋白誘導的脂質(zhì)過氧化水平。這一實驗的結(jié)果同時也表明，改變體內(nèi)的生理環(huán)境可以誘導炎癥介質(zhì)的程序性凋亡或減少其表達。文獻表明，用蓖麻子加入適量經(jīng)過煉制的自然銅粉末及適量冰片乳香等物質(zhì)外敷可誘導疾患部位組織內(nèi)巨噬細胞、未成熟T細胞出現(xiàn)DNA破碎，并可誘導病變組織細胞及風濕因子發(fā)生凋亡樣的形態(tài)學改變，從而起到消除炎癥緩解疼痛功效。另外，蓖麻素還可以強烈抑制各種癌細胞的蛋白質(zhì)合成，中等強度抑制DNA合成，而對RNA合成的抑制輕微。據(jù)報道，蓖麻素對家兔網(wǎng)織細胞溶胞產(chǎn)物的無細胞系統(tǒng)蛋白質(zhì)合成有強烈的抑制作用，證明了它不是影響癌細胞的醣代謝或氨基酸的提取，而是強烈地抑制真核生物核蛋白體的蛋白質(zhì)合成。蓖麻素具有二個肽鏈，由S-S鏈相聯(lián)。發(fā)生作用前有一個裂解過程，裂解后釋放出A 鏈和B鏈，A鏈稱之為效應(yīng)鏈；B鏈稱之為結(jié)合鏈。B鏈可以與細胞表面的碳水化物受體結(jié)合，把游離的A鏈或者整個蛋白分子通過質(zhì)膜帶入胞漿，與核蛋白體60-S亞基發(fā)生作用，抑制氨基酰t-RNA與核蛋白體的酶結(jié)合，使核酸的延伸因子減少，從而使核酸失活，抑制蛋白質(zhì)合成，從而導致病變組織細胞及風濕因子的凋亡。V.由于肌體組織新陳代謝需要，含有適量礦物質(zhì)、維生素、蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的飲食對健康非常重要。長期進食含高嘌吟物質(zhì)的食譜對于痛風患者而言可能是一種難以忍受折磨。而一些曾經(jīng)長期接受糖皮質(zhì)類固醇治療和活動減少，類風濕關(guān)節(jié)炎患者可能會發(fā)生體重超標及骨質(zhì)疏松癥的危險。他們的體內(nèi)可能缺少VB6和低葉酸水平，也有鋅、 銅、鎂缺乏的情況出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)性物質(zhì)通過藥食途徑的補償對于肌體的正常代謝非常重要。飲食中堅持素食為主但同時補充充足的蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)和富含Ω-3脂肪酸(包括20碳五烯酸、22碳六烯酸)的魚油或其它生物制劑，可以適度改善疼痛和肢體僵硬癥狀。在利用銫-硒-鎵微晶芯片的弱電激發(fā)紅外線產(chǎn)生熱量的恒溫熱敷裝置中配置富含銅、鋅、硒、鎂、錳等物質(zhì)的微型金屬片對于緩解炎性疼痛也有所幫助。另外，采用現(xiàn)代科技從植物中提取的純天然生物活性多肽等進入人體后，能修復(fù)人體受損和變異造血細胞因子及其受體，促進骨細胞對鈣的吸收和骨細胞增殖及活性、改善軟骨細胞功能、增加骨細胞密度，激活成骨細胞活性、疏通骨骼營養(yǎng)、延緩骨骼衰老，增強腎臟主骨生髓功能，理氣養(yǎng)血，扶正祛邪，滋養(yǎng)肝腎，打通肝腎代謝通道，加快肝腎排寒、排濕、排毒功能，機體五臟系統(tǒng)正常循環(huán)運轉(zhuǎn)，增強機體抵抗力。VI.中醫(yī)古文獻顯示，含有烏頭、茯苓、細辛、桂枝、白術(shù)、防己、麻黃、雞血藤、澤瀉、 甘草等植物生干品的組方制劑，對關(guān)節(jié)炎性疼痛的緩解和抑制具有良好效果。同時，這一組方還具有強力祛濕功效。而我們從現(xiàn)代細胞生物學和神經(jīng)生物學的角度來看，顯然是這個組方中所含的烏頭堿、白術(shù)多糖、麻黃素等物質(zhì)，既有興奮中樞神經(jīng)作用，又對中樞系統(tǒng)的某些種類的神經(jīng)遞質(zhì)及其他小分子物質(zhì)的體內(nèi)合成/自復(fù)制具有調(diào)節(jié)作用，或?qū)f質(zhì)類物質(zhì)的神經(jīng)通路具有阻隔作用。雖然這其中的生物化學成份太復(fù)雜，其所涉及的大部分物質(zhì)的作用機制尚未完全明了，但這些物質(zhì)的協(xié)同作用，可以減緩肌體疼痛，促進血液流通， 祛除細胞膜內(nèi)外的多余水分，從而起到消除炎癥、改善機體免疫力等作用。這類物質(zhì)被人體吸收后直接通達每個風濕病病變部位，能有效抑制體內(nèi)風濕因子及類風濕因子的增殖并具有病毒滅活功能，可發(fā)揮強大的免疫功能和抗病毒作用，有效清除體內(nèi)代謝性垃圾，有效清除凋亡骨的細胞碎片，改善胃腸蠕動，使體內(nèi)淤積的寒濕毒素迅速通過汗液、尿液、糞便排出體內(nèi)。并可改善滑膜液炎性癥狀和促進淋巴液循環(huán)，加強局部新陳代謝，使組織液中酸堿度發(fā)生變化，PH值向堿性改變，并促使局部酸毒性減輕，緩解或消除疼痛，恢復(fù)正常生理狀態(tài)。加以向疾患部位施加電子恒溫裝置所產(chǎn)生的熱力與光和磁場作用，更可使深部組織微血管充血，改善肌體內(nèi)部組織血氧循環(huán)，加強局部組織的滋養(yǎng)，加速炎性代謝物的吸收清除，有利于炎癥的消散與疼痛的緩解。另外，以12或18片厚度為3-5mm磁力約300 500 高斯的永磁合金芯片與配方藥劑恒溫外敷，可對疾患部位的致炎因子產(chǎn)生增殖抑制和滅活效果，能有效增加局部血液循環(huán)，導致滲出物吸收和消散，起到消腫止痛作用。VII.痛風是由嘌吟不能被機體正常代謝導致其在關(guān)節(jié)腔及滑膜液與滑膜軟骨組織中沉積的一種代謝疾患。但研究發(fā)現(xiàn)，嘌吟在機體內(nèi)可代謝成次黃嘌吟、鳥嘌吟，或在磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶作用下與PRPP結(jié)合形成腺嘌吟、鳥嘌吟和次黃嘌吟，而不必生成結(jié)晶微粒導致關(guān)節(jié)疼痛。這一過程的實現(xiàn)是通過嘌吟核苷酸合酶催化而成的。AMP和GNP從頭合成途徑的第一個分支點是合成一磷酸肌酐(IMP)。IMP主要用于生產(chǎn)AMP和GMP，這些步驟由細胞內(nèi)三磷酸鳥苷(GTP)濃度控制。GTP是腺嘌吟琥珀酸合酶的底物和IMP脫氫酶的抑制物。 IMP形成后可用于合成黃苷酸、鳥苷酸、三磷酸鳥苷、二磷酸鳥苷和GTP。GTP在細胞內(nèi)達到臨界濃度后，可以增加腺嘌吟琥珀酸合酶的活性，使得IMP能有效地用于合成AMP。當嘌吟從頭生物合成速度加快引起IMP過剩時，多余的核糖核苷酸會迅速轉(zhuǎn)為尿酸，而不是腺苷酸和鳥苷酸池持續(xù)擴大。核苷酸降解以一系列復(fù)雜的方式進行調(diào)節(jié)。其降解的速度受到AMP脫氨酶和 5’-核苷酸酶活性的嚴格調(diào)控。解除對AMP脫氨酶的抑制會引起尿酸合成加速。去磷酸化的調(diào)節(jié)過程也十分復(fù)雜，涉及3種可溶性5’-核苷酸酶的作用。由核苷酸酶反應(yīng)形成的核苷酸可轉(zhuǎn)化為堿基腺嘌吟、鳥嘌吟或次黃嘌吟。這些堿基可以通過再轉(zhuǎn)化而得到“解救”。如果沒有得到“解救”，它們將會被降解為尿酸。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的病人均表現(xiàn)為尿酸生成增加和嘌吟從頭合成加快。尿酸生成增加的主要原因是ATP的分解加速。在果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏引起的遺傳性果糖不耐受病人中，出現(xiàn)高尿酸血癥的部分原因是由于嘌吟核苷酸分解代謝加速。攝入果糖使果糖-ι-磷酸醛縮酶的底物果糖-ι-磷酸鹽蓄積，從而引起ATP消耗。在配方制劑含有一定量的ATP降解限速酶的生物合成前體物質(zhì)能部分解決這 —難題。外源性嘌吟也對人體的總尿酸鹽池有著重要的影響。這種影響通常由飲食中嘌吟類物質(zhì)的含量和類型來決定。因此對于痛風患者而言，控制飲食中嘌吟類物質(zhì)的攝入量有著非常重要的治療意義和疼痛緩解功效?？烧{(diào)節(jié)尿酸鹽在人體組織中沉積的因素包括關(guān)節(jié)內(nèi)溫度較低、r_球蛋白、I型膠原、蛋白聚糖、PH值改變、尿酸鹽與血漿蛋白結(jié)合減少、外傷、年齡增大、結(jié)締組織更新和平衡失調(diào)等，它們可使關(guān)節(jié)腔內(nèi)細胞外液的重吸收速度比尿酸鹽快。VIII.風濕性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與治療均需要諸多因素的協(xié)同作用。生物細胞代謝活動過程中所消耗的信息載體物質(zhì)及其能量物質(zhì)補償上的不等量——即消耗多于供給——會導致肌體異變或基因突變。本發(fā)明認為，維持機體正常的生理代謝首先要讓人體所需營養(yǎng)物質(zhì)得到充分的供給與補充，包括外源性補充與激活體內(nèi)活性物質(zhì)促進生物合成等多種途徑；其次，要使人體整體上達到一種陰陽平衡的狀態(tài)，包括細胞、器臟、血液等肌體生理所需物質(zhì)如微量元素、帶不同電荷的各種離子類物質(zhì)和極性/非極性氨基酸類物質(zhì)； 再次，必須增加肌體內(nèi)外源性神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)載體并找到可以其突破血腦屏障的途徑。人體包括大腦需要充足的能量物質(zhì)來維持其高效的機能，但其所需要的單糖類物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸和各種離子不能直接穿透血腦屏障，要靠其相應(yīng)物質(zhì)載體轉(zhuǎn)運而進入大腦神經(jīng)中樞。但由于葡萄糖載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的立體特異性，決定了只有D-葡萄糖才能進入腦。另外，疏水物質(zhì)和芳香族物質(zhì)較易進入腦組織，各種氨基酸進入腦組織的快慢也有所不同，這與有無相應(yīng)的氨基酸載體以及載體的量與質(zhì)(特異性)有關(guān)。因此，通過補充微量智能元素與適量必需氨基酸，促進神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相關(guān)生物酶及蛋白質(zhì)的細胞內(nèi)合成，以提高大腦覺醒度并提振個體情緒，增強患者治愈疾患的自信心。通過補充肌體所需的能量物質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)如Ach、GhuGABA或其前體物質(zhì)如酪氨酸、亞麻酸、卵磷脂、膽堿等，還可以調(diào)節(jié)患者情緒，雙向調(diào)節(jié)機體免疫力，使疾患病變組織細胞的代謝趨向正?；X.中醫(yī)認為風濕性關(guān)節(jié)炎是風寒邪濕入侵機體導致氣血淤塞所致。從現(xiàn)代生理科學和細胞生物學的角度來考察，血瘀一般認為是因血管壁沉積有膽固醇類物質(zhì)導致血管變窄甚至被完全阻塞，但對于氣瘀氣虛這類概念的解釋通常語焉不詳。中醫(yī)所謂的“氣”，即指通過呼吸系統(tǒng)吸入/排出過程中的吸入的O2和呼出的co2。如果細胞燃燒所產(chǎn)生的二氧化碳不能完全通過血液流經(jīng)呼吸系統(tǒng)被排出，在肌體中出現(xiàn)(X)2液性沉積的部位，會在受寒或受熱的情況下從體液中析出而產(chǎn)生氣脹性疼痛。二氧化碳從各組織輸送回肺部的工作由血液中的紅細胞來承擔。其中帶3蛋白 (一種直徑大約為7. 5nm的多次跨膜蛋白)在此功能能中起著至關(guān)重要的作用。因為二氧化碳難溶于水，帶3蛋白在血漿中的運輸是以碳酸鹽的形式來傳輸?shù)?。研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞中有一種酶可以通過催化H2(HO)2 = HC03_+H+的反應(yīng)來進行二氧化碳和水的組合與分解。帶 3蛋白起著一個陰離子運送者的作用，通過交換氯離子讓碳酸氫根離子穿過細胞膜。通過提升細胞膜對碳酸氫根離子的通透性，這個輸送者能夠增加血液輸送給肺部二氧化碳的含量。近年來的研究表明，具有十分重要的生理功能的可溶性氣體一氧化氮(NO)是一種生物活性分子，它普遍存在于原生動物、細菌、酵母及高等動植物中。研究發(fā)現(xiàn)，NO不僅在血管松弛、神經(jīng)傳導以及先天性免疫反應(yīng)等動物生理代謝過程中是一種關(guān)鍵的笫二信使， 是一種具廣泛生物學效應(yīng)的小分子化合物，其在細胞凋亡中的作用也十分重要。當NO介導的正常生理反應(yīng)受到破壞后，會對細胞特別是神經(jīng)元造成傷害而引發(fā)病變與疼痛。與NO能起反應(yīng)的包括氧，過渡金屬，含硫鐵蛋白，含血紅素蛋白。NO能與鳥苷酸環(huán)化酶血紅素部分的鐵結(jié)合，能改變鳥苷酸環(huán)化酶的構(gòu)型，促進磷酸鳥苷環(huán)化生成cGMP，cGMP能活化其他細胞過程并調(diào)節(jié)腦部血流。NO能與含鐵硫蛋白的酶反應(yīng)，如NADH泛醌氧化還原酶和NADH琥珀氧化還原酶；NO能抑制這二個酶，通過阻止氧化磷酸化而造成神經(jīng)元受損。NO還能抑制順烏頭酸酶而阻止糖酵解，能競爭性抑制細胞色素氧化酶的氧化而抑制線粒體呼吸。NO還能抑制肌酸激酶的活性，阻止磷酸激酶與ATP間的磷?；D(zhuǎn)移，導致ATP的減少。缺氧時， NO通過與核苷酸還原酶含酪氨酸自由基與NA損傷?？梢奛O本身就能損傷細胞結(jié)構(gòu)和功能。NO發(fā)動脫氨基作用造成DNA損傷又活化多聚ADP核酸合酶，該酶活化后修補受損DNA而耗用ATP，最終使細胞能量供應(yīng)耗竭。研究還表明，長時間的低溫會帶來不可避免的組織損傷，NO在其中有重要的作用。用L_[14C]_精氨酸作為NO生成的指標對狗進行實驗，證明低溫停循環(huán)導致nNOS早期表達，使腦內(nèi)NO廣泛增多，并可導致關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)液性NO沉積而產(chǎn)生疼痛。在動物中已被證實，鳥苷酸環(huán)化酶和順烏頭酸酶是NO的胞內(nèi)受體。鳥苷酸環(huán)化酶主要有兩種類型，即跨膜受體類型和可溶性類型。NO可通過與血紅素鐵結(jié)合或使半胱氨酸殘基發(fā)生S-亞硝基化而激活胞內(nèi)可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶。在動物中順烏頭酸酶是NO和活性氧(ROS)的主要靶位點。其活性可被NO抑制，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环NmRNA結(jié)合蛋白，這種結(jié)合蛋白是一種鐵調(diào)控蛋白(IPR)。IPR可以和鐵蛋白mRNA及鐵蛋白mRNA上的鐵響應(yīng)元件(IREs) 結(jié)合，結(jié)果抑制鐵蛋白mRNA的翻譯，并抑制鐵蛋白受體mRNA的降解，從而加強鐵離子向細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，但使其儲存能力下降。所以NO作用于順烏頭酸酶后，胞內(nèi)游離態(tài)二價鐵離子濃度明顯升高。由于二價鐵離子可與過氧化氫反應(yīng)O^nton反應(yīng))產(chǎn)生高活性的羥基自由基H0，因此NO的抑制會誘發(fā)細胞內(nèi)過度的氧化反應(yīng)。如同動物中的同源蛋白一樣，煙草順烏頭酸酶也可被NO抑制。( 一 ) 口服配方中部分藥物提取/制備方法將原植物材料則按品種分類別用純化水清洗干凈，徹底除去雜質(zhì)沙土。為防止原料在加工干燥過程中發(fā)生褐變，選0. 1 0. 2Mpn的飽和蒸汽滅酶，維持時間5 10分鐘； 將滅酶后的原料進行烘干或曬干的原料粗碎，粗碎的粒度為3 6毫米，投入提取罐，加入 10 12倍于原料重量的純化水，純化水的電導率為10 ΙΟΟμ s/cm，水浸8 12小時，然后加熱至60 90攝氏度，攪拌提取90 120分鐘，提取后的濾渣經(jīng)壓榨機榨干汁液與提取液混合，靜置8 12小時，置于中藥超濾裝置中進行精濾得澄清透明溶液，過濾后的提取液用活性炭進行脫色。脫色劑用粒徑為0. 5 1. Omm的顆粒活性炭，用量為液體總量的1 2%，在攝氏55度左右溫度條件下攪拌15 30分鐘，靜置Ih左右，使用150 200目濾布過濾，過濾前在脫色溶液中加入溶液總量0. 5 1. 5%的硅藻土，邊攪和邊過濾，直至獲得澄明清亮溶液為止。具體分類及操作流程如下(i)人參、天冬、三七、黨參等原料富含氨基酸，尤其是富含可用于調(diào)節(jié)患者情緒和精神狀態(tài)需要的DA因子及其前體物質(zhì)酪氨酸，色氨酸等與多種微量智能元素，制備過程中需將上述材料分別采用不同的方法來制備。(ii)傳統(tǒng)中藥延胡索中有種物質(zhì)，可以有效阻滯DAT (多巴胺轉(zhuǎn)運體)對DA因子的重攝取，使得多巴胺神經(jīng)元突觸間DA因子密度增加，從而提高大腦覺醒度。這種物質(zhì)的提取方法可采用傳統(tǒng)的中藥水提方法提取。(iii)天然麻黃中有種小分子肽有類似多巴胺受體激動劑的功能，并具有良好的止痛活血效果。為提取該多巴胺受體激動劑有效成份，須先將麻黃粉碎，用65 85攝氏度溫水浸泡M 36小時，并在浸泡時須加入少量燒堿，使水溶液pH值維持在13左右，然后濾渣得到有效成份。(iv)配方中所含附片、烏頭、天雄、川烏、草烏、細辛等生藥材含有細胞毒素成份， 在熬制中藥或制備中成藥過程中應(yīng)將其特別處理，水煎劑所得藥劑服用前至少經(jīng)過連續(xù)煮沸90分鐘以上，以使其所含生物毒素為高溫分解并轉(zhuǎn)化成有益于患者治療的有效成分。
(ν)配方所含石杉堿甲從植物藥材千層塔提取。其提取石杉堿甲的方法采用生物堿分離的方法，通過鹽酸浸提，氯仿萃取來制取石杉堿甲，其生產(chǎn)工藝及配方是料液比為 1 10，浸泡10h，酸解3次，每次為45min，酸解PH值為3.0，酸解溫度為55°C，堿化PH為 9. 0 ；純化過程中，用相當于石杉堿甲溶液體積15%的活性炭在ρΗ為3. 0條件下除雜并回收石杉堿甲。(vi)配方所含蟲草菌、黃芪等富含黃酮及脫氧腺苷酸等物質(zhì)。這類物質(zhì)對于機體免疫力的調(diào)節(jié)有著較大的影響。制備時須選擇優(yōu)質(zhì)的干燥成品。(vi)配方所含乳香、沒藥、丹參、桂枝諸藥之有效成份容易在沸水中揮發(fā)，故在水煎過程中宜于水開后它藥基本熬制好前置入并煮5 10分鐘左右即可。(二)外敷藥劑配方制備方法1、每只護套內(nèi)裝藥粉按單位面積核算，每個大小約1.5X1.5(cm)的小方格內(nèi)裝 0. 25g 0. 30g的藥粉，但單只護套(如腕部、膝部)的裝藥總量不超過35 50g。2、蓖麻子、干姜等作為其中主要的配方材料，份量各占總量的10%。3、血竭、烏藥、川烏、細辛、防己、大黃、芒硝等各占總量的3%。4、巴戟、赤芍、丹皮、三菱、丹參、荊芥、姜黃等各占總量的5%。5、生原植物材料則按品種分類別用純化水清洗干凈，徹底除去雜質(zhì)沙土。為防止原料在干燥過程中發(fā)生褐變，選0. 1 0. 2Mpn的飽和蒸汽滅酶，維持時間5 10分鐘；將滅酶后的原料烘干或曬干的原料粗碎，粗碎的粒度為3 6毫米，再次干燥滅菌后粉碎到 250 300微米大小粒度的粉末，之后將藥粉末根據(jù)護套用途需要裝袋備用。(三)配方藥物所含主要功能性成分(1)含有從血竭、乳香、三七、雞血藤、丹參、川芎、西紅花等藥材中提取的可促進新陳代謝及疾患部位血液流通并緩解疼痛的植物養(yǎng)分成份；(2)含有從黃芩、桅子、蟲草菌、車前子、威靈仙、紅景天等藥材中提取的可消除炎癥及促進嘌吟降解與尿酸排出的植物提取物；(3)含有從靈芝、枸杞、元胡、麻黃、千層塔、酸棗仁、遠志等藥材中提取的DA、 5-HT、GABA等成份或含有促進細胞合成或釋放調(diào)節(jié)情緒、睡眠與緩解疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)、遞質(zhì)受體激動劑或再攝取抑制劑等有效成分的生物合成的前體物質(zhì)；(4)含有從山藥、補骨脂、白及等植物藥材中提取的可促進受損軟骨組織再生的葡聚糖前體物質(zhì)及相關(guān)金屬離子如鋅、鐵、錳、銅等物質(zhì)；(5)含葛根、澤瀉、獨活、川烏等藥材中提取的可祛除組織細胞水腫與抑制炎性介質(zhì)如TNF-α和IL-I在組織中表達及代謝的物質(zhì)；(6)含有從蟲草菌、黃芪、人參、五加皮等天然植物中提取的可增強機體免疫力的物質(zhì)如脫氧腺苷酸、黃酮及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)T細胞、B細胞增殖或表達的物質(zhì)；(7)含有從鮮地黃、天冬、附子、桂枝、仙靈脾等藥材中提取可調(diào)節(jié)機體代謝過程中所產(chǎn)生的酸性或堿性物質(zhì)，以促使其機體內(nèi)部實現(xiàn)動態(tài)陰陽平衡的物質(zhì)；(8)含有從黨參、白術(shù)、虎杖、川牛膝、菟絲子等植物藥材中提取的透明質(zhì)酸滑膜液中生物合成的底物及調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸酶生成與降解的前體物質(zhì)；(9)含有從生姜、細辛、防風等藥材中提取的可阻斷花生四烯酸向致炎因子轉(zhuǎn)錄的物質(zhì)；
(10)含有從秦艽、黃精、甘草、川斷續(xù)、透骨草等藥材中提取抗風濕因子及促進組織內(nèi)濃積的Ν0、Η20、ω2等細胞代謝物及時排出體外的植物提取物；(11)含有從天然植物中提取的提升體內(nèi)cAMP活性及抑制腺苷酸環(huán)化酶活性的甲基黃嘌吟、水楊酸茶鈣堿與咖啡因等成分；(12)含有從仙茅、何首烏、巴戟天等植物中提取的調(diào)節(jié)肌體腎臟功能的物質(zhì)來提升人體的抗疾病能力的有效成分。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種具有緩解風濕性關(guān)節(jié)炎患者炎性疼痛與恢復(fù)肢體功能的治療方案及其配伍制劑與輔助治療裝置，其特征是，本發(fā)明所設(shè)計的治療方案是通過促進疾患組織的代謝來恢復(fù)肢體或器官的正常功能。本治療方案涉及純天然配方藥物口服與外敷制劑， 以及可施加于膝、肘、踝、腕、髖、胸椎、腰椎、肩胛、頸項等發(fā)生炎性疼痛部位的物理能或化學能恒溫輔助治療裝置。其施加于疾患處的恒溫裝置，旨在通過將疾患組織體溫穩(wěn)定在 37°C左右，來抑制因環(huán)境低溫導致疼痛的致炎因子環(huán)氧合酶的表達，以及提升關(guān)節(jié)潤滑劑透明質(zhì)酸合成酶活性的來實現(xiàn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征2是，治療方案包含通過內(nèi)服藥食和外敷藥材中所含具有相應(yīng)作用的物質(zhì)，來促進病變組織的代謝正?；闹委煓C制。所設(shè)計的配方藥物制劑分內(nèi)服與外敷不同的給藥方式，以期獲得最佳療效。其理論依據(jù)是，生物機體的內(nèi)部溫度是生物蛋白催化酶活性的最重要的可調(diào)控性因素。本發(fā)明設(shè)計的治療方案，旨在通過外加物理或化學恒溫裝置和口服藥食成份控制，來實現(xiàn)對與風濕性骨關(guān)節(jié)病相關(guān)的兩種酶——透明質(zhì)酸合酶和環(huán)氧合酶的表達加以調(diào)節(jié)，即對環(huán)氧合酶的表達加以抑制，對透明質(zhì)酸合成酶和降解酶的表達均予以雙向調(diào)節(jié)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述，其特征3是，配方中口服或外敷部分藥材是通過傳統(tǒng)工藝與高科技生物技術(shù)相結(jié)合制備的提取物；其組方包含離子通道開啟與閉合調(diào)節(jié)性成份，抗抑郁與失眠的神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、DA、GABA，阻斷花生四烯酸向環(huán)氧合酶等致炎物質(zhì)代謝/轉(zhuǎn)化及風濕因子合成與濃集的成份，促進透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)滑液中生物合成的底物及合成酶與降解酶表達的成份，調(diào)節(jié)T細胞、B細胞表達的成份，調(diào)節(jié)致痛物質(zhì)如P物質(zhì)、NO 等濃集及疼痛信息傳遞的成份，調(diào)節(jié)機體組織內(nèi)IT和HC03_平衡的成份，促進體內(nèi)生物合成 cAMP和cGMP的底物或代謝中間物，促進受損軟骨組織代謝的純天然成份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征4是，作為導致骨關(guān)節(jié)性疼痛或肢體失能的重要物質(zhì)透明質(zhì)酸與風濕因子均是溫度敏感物質(zhì)，使肌體組織借助于疾患部位肌膚外加半導體元件所產(chǎn)生的紅外光和低熱恒溫熱敏電阻及稀土永磁體產(chǎn)生的磁場等物理因素維持在最佳生理溫度，并通過該物理恒溫裝置激活藥物中的有效成份緩釋，以對病變組織進行的持續(xù)的深度治療；其直流低壓發(fā)光芯片采用低能耗的紅外線發(fā)射物質(zhì)砷鋁化鎵作為介質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求4所述，其特征5是，通過施加于疼痛部位及背部 (T6-T11區(qū)胸椎區(qū)域)的弱電能及光能與磁場等物理能驅(qū)動的恒溫裝置，使疾患器官或疼痛組織區(qū)域表面溫度介于45°C 37°C之間，而組織內(nèi)部的溫度則恒定在37°C 士 1°C，促使外敷藥材中的有效成分可以緩釋其透過皮膚細胞，深入體內(nèi)關(guān)節(jié)滑膜、軟骨及滑膜液，并使其內(nèi)部能維持適合滑液中透明質(zhì)酸合成與降解酶表達的最佳溫度閾值。通過在疾患部位外部施加物理或化學發(fā)熱裝置所實現(xiàn)的疾患肌體內(nèi)溫度為37°C 士 1°C。這一外用物理能或化學能恒溫裝置的治療效果，包括使疾患組織內(nèi)部炎性物質(zhì)被及時降解或被清除，以及加速關(guān)節(jié)滑膜液中透明質(zhì)酸合成酶與降解酶的表達，并阻斷風濕因子的合成與濃集。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2及權(quán)利要求3與權(quán)利要求5所述，其特征6是從純天然物中所提取的具有止痛消炎特性或功能的物質(zhì)，用之于外敷有效成分的外敷位置除具體疼痛部位皮表外，根據(jù)患者疼痛程度及耐受力可外敷于T6-T11背部胸椎外表皮處；其外敷藥物采用便于穿戴和脫換及更換藥袋的內(nèi)衣內(nèi)層口袋式裝置的方式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求5所述，其特征7是，從純天然組方藥物中提取有益于關(guān)節(jié)滑膜液中透明質(zhì)酸生物合成的底物，及促進透明質(zhì)酸酶合成與降解的前體物質(zhì)。這個組方包含了黨參、黃芪、人參、天冬、車前子、麥冬、蓯蓉、菟絲子、紫芝、當歸、仙靈脾、雞血藤、 白術(shù)、虎杖、川牛膝、兩紅花，白及、仙茅、巴戟天。其口服的配方制劑中至少應(yīng)包含從純天然藥材中提取的如下配比的生物活性成份成份IOOg 含成份ppm成份IOOg 含成份IOOg 含植物多肽0. 7-0. 9g鐵30-55cAMP60-90mg三萜皂苷80-95mg硫酸葡糖胺2. 0-2. 5g鋅20-30cGMP20-25mg藏紅花素20-25mg葡聚糖3. 0-3. 5g鎂12-15GABA25-35mg姜黃素50-75mg卵磷脂60-70mg硒15-205-HT20-35mg5，7’ 45-三烴異黃酮25-40mg蛋白多糖80-90mg錳12-18DAT10-15mgD_甘露醇70-90mg維生素A10-20mg銅10-12DHA20-30mg紅景天苷10-15mg蟲草素25-35mg鍺10-15有機鈣90-150mg維生素B類30-40mg
8.根據(jù)權(quán)利要求1及權(quán)利要求3所述，其特征8是，針對痛風患者關(guān)節(jié)腔及其周圍組織中嘌吟類物質(zhì)無法正常代謝而導致疼痛的問題，本發(fā)明采用從蟲草菌、紅景天、黃芪、大棗等天然藥食材中提取的脫氧腺苷酸等活性物質(zhì)來“解救”的方式，促使其內(nèi)源性或外源性嘌吟被代謝成環(huán)磷酸鳥苷或使其降解，以及能加速尿酸排出的物質(zhì)。通過藥物或食物補充患者因缺乏某種機體組織所必須的特殊的金屬蛋白酶表達的催化物、合成所需底物及代謝中間物，如酸性粘多糖、軟骨組織生成的前體如三螺旋II型膠原及氨基葡聚糖類物質(zhì)，可誘導致炎因子轉(zhuǎn)錄/降解的物質(zhì)如維生素A代謝/衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1及權(quán)利要求3所述，其特征9是，通過恒溫控制系統(tǒng)與促進組織血液循環(huán)的純天然配方制劑口服加外敷等給藥途徑的協(xié)調(diào)作用，使疾患組織細胞由非正常代謝逐漸恢復(fù)正常，從而使病變組織通過“代謝-凋亡”的生物過程得到健康的新生細胞群。 通過補償性供給機體缺少的成份來促進組織代謝的過程是一個連續(xù)的持久的分階段性的過程。整個過程根據(jù)患者個體的實際情況可分為止痛消炎階段、活血化瘀和恢復(fù)機體組織功能等不同階段，且其治療延續(xù)的時間約需6個月到36個月不等，代謝-補償治療強調(diào)針對患者的個體性差異，對代謝的調(diào)節(jié)分別以調(diào)節(jié)免疫力，軟骨組織及滑膜液中透明質(zhì)酸酶， 肌體組織中化學遞質(zhì)或NO、CO2濃度為重點；在補償方面，則必須根據(jù)調(diào)節(jié)的周期性重點有針對性補償肌體康復(fù)所需物質(zhì)。在藥物配方及劑量組合上根據(jù)患者個體情況而辯證分型施治。
10.根據(jù)權(quán)利要求1及權(quán)利要求3所述，其特征10是，為滿足受損關(guān)節(jié)軟骨細胞的再生與關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸的生物合成均需消耗大量能量物質(zhì)的需要，在給予患者系統(tǒng)治療的藥食配方中保證有充足的能量物質(zhì)、聚合因子或輔酶基團體內(nèi)合成的前體類物質(zhì)，如從人參、蟲草菌、黃芪、紫芝、浙術(shù)等植物藥材中提取的可促進ATP生物合成的物質(zhì)。對提高機體環(huán)磷酸腺苷等能量物質(zhì)水平，本發(fā)明設(shè)計的配方制劑除直接補充其生物體內(nèi)合成的底物及中間物外，還根據(jù)cAMP的降解受腺苷酸環(huán)化酶的制約的特點，通過從天然中草藥材中提取的甲基黃嘌吟、水楊酸茶鈣堿與咖啡因來抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性來實現(xiàn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以純天然植物提取物對風濕性關(guān)節(jié)病患者進行代謝-補償治療的方法。通過采用分子剪切、促進肌體組織代謝更新與基因重組技術(shù)，根據(jù)基因表達和免疫應(yīng)答最新成果，運用傳統(tǒng)工藝與高科技生物技術(shù)相結(jié)合配制內(nèi)服外敷制劑，輔以物理或化學恒溫輔助治療儀來維持機體細胞內(nèi)36℃～38℃最佳酶合酶解溫度，通過藥食途徑補償肌體代謝所缺少物質(zhì)，來促使膝、踝、腕、肘、肩胛、腰椎等部位滑液中透明質(zhì)酸的分泌與關(guān)節(jié)軟骨代謝正?；?，旨在給關(guān)節(jié)炎患者最經(jīng)濟高效的治療，誘導炎性關(guān)節(jié)滑膜、肌腱、韌帶、軟骨再生，并促使滑膜液的自我更新，以祛除炎性瘀腫，緩解疼痛，防止軟骨組織破壞和關(guān)節(jié)骨畸變，使患者風濕性骨病患者最終得到根治。
文檔編號A61P29/00GK102166302SQ20111008099
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月31日
發(fā)明者王一軍 申請人:王一軍