專利名稱：用于治療或預(yù)防焦慮或神經(jīng)發(fā)生的方法和制劑的制作方法
用于治療或預(yù)防焦慮或神經(jīng)發(fā)生的方法和制劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制劑尤其是營養(yǎng)制劑用于預(yù)防或治療受試者(尤其是抑郁的受試者)中的焦慮以及抑郁的用途。更具體地，本發(fā)明涉及制劑尤其是營養(yǎng)制劑用于預(yù)防或治療對SSRI藥物無反應(yīng)的受試者中的焦慮或抑郁的用途。此外，本發(fā)明涉及制劑尤其是營養(yǎng)制劑用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的用途。焦慮和抑郁都與5-羥色胺能系統(tǒng)的紊亂有關(guān)[1_3]。5-羥色胺能系統(tǒng)高度復(fù)雜，由14個受體亞型組成，卻僅存在一個負(fù)責(zé)5-HT重攝取的運載體；5-HT運載體(5-HTT)m。因此，5-HTT表達(dá)和/或功能的改變對5-HT在胞外空間的可用性、心境和情緒控制都有很深的影響。一個實例是人5-羥色胺運載體長度多態(tài)性區(qū)域(5-HTTLPR)的低活性(短的；s)變異體，因為其與焦慮相關(guān)的人格特質(zhì)[5]和早期生活應(yīng)激背景下增加的抑郁風(fēng)險fe7]有關(guān)而眾所周知。這些行為表現(xiàn)與杏仁核高反應(yīng)性、杏仁核和海馬過度灌注以及體積改變相關(guān)[8，9]。這些邊緣節(jié)點中的“功能獲得”可能導(dǎo)致應(yīng)激恢復(fù)(stress-resilience)降低[1°]。5-HTTLPR基因型還影響通常見于長期嚴(yán)重抑郁發(fā)作中的海馬體積減小，但是有關(guān)該影響的確切性質(zhì)仍有一些模糊不清[9，n，12]。Meta分析(薈萃分析)已經(jīng)顯示，有抑郁傾向的5-HTTLPR短(s)_等位基因攜帶者對SSRI (治療抑郁的選用藥)的反應(yīng)相對較弱[13]。SSRI可通過成年海馬神經(jīng)發(fā)生的改變來發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)[14]，所述改變被認(rèn)為是由長期SSRI治療所導(dǎo)致的5-HT1A信號傳遞改變介導(dǎo)的[15]。已知，新形成的神經(jīng)元可融入現(xiàn)有的神經(jīng)通路并有助于海馬學(xué)習(xí)和情緒控制[16，17]。所述S-等位基因和神經(jīng)發(fā)生之間的聯(lián)系仍有待評估，但所述“功能獲得”概念表明在S-等位基因攜帶者中SSRI的作用機制不同。在本申請中，我們具體證明了通過使用營養(yǎng)介入來治療對SSRI藥物無反應(yīng)的受試者中的抑郁癥狀的可能性。有趣的是，飲食不僅是與抑郁及相關(guān)病癥的病原學(xué)和治療有關(guān)的重要生活方式因素，還已被顯示不同營養(yǎng)素可影響抑郁的發(fā)病機制所涉及的幾種機制以及抗抑郁藥如SSRI的作用之下潛在的幾種機制。例如，ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3-PUFA)缺乏可對5-羥色胺能神經(jīng)傳遞有負(fù)效應(yīng)[18]，而補充可改變神經(jīng)元膜磷脂結(jié)構(gòu)和脂肪酸組成的營養(yǎng)素可影響膜特性[19]，這可通過增加離子通道可用性而促進(jìn)神經(jīng)信號傳導(dǎo)[2°]，或通過增加5-ΗΤ1Α受體密度[21]和結(jié)合親和力[22]來改善5-ΗΤ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。類似地，已知一些營養(yǎng)素是合成神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元膜必需的前體和輔因子。另外，營養(yǎng)素如ω-3-PUFA與大鼠和小鼠中海馬神經(jīng)發(fā)生的改變有關(guān)[23_27]，但是驅(qū)使這種神經(jīng)發(fā)生的確切機制仍是考慮的主題?；诳娠@示營養(yǎng)素如ω-3-PUFA和B族維生素的飲食攝入與抑郁癥的風(fēng)險有關(guān)的流行病學(xué)證據(jù)[28_3°]，已經(jīng)提出補充這些營養(yǎng)素可能有助于減少相關(guān)癥狀。然而，到目前為止，補充單一營養(yǎng)素的研究在降低疾病風(fēng)險或幫助癥狀治療方面沒有顯示出明顯的益處。然而，營養(yǎng)組分可具有治療潛力，如以下觀察結(jié)果所證明:結(jié)合抗抑郁藥物的ω-3-PUFA攝入改善了復(fù)發(fā)性單相抑郁癥患者的結(jié)果[31]。另外，已經(jīng)顯示，給予特定營養(yǎng)素的組合增強了其減少抑郁樣癥狀的功效[32]，這說明了潛在的協(xié)同效應(yīng)。
因為若干營養(yǎng)素可有助于彌補S-等位基因攜帶者被報道的一些缺乏并且因為這些營養(yǎng)素的組合給予可能比單一營養(yǎng)素介入更加有效地減少抑郁樣癥狀[32]，所以我們假設(shè)，尤其地，組合給予ω -3-PUFA、磷脂和B族維生素的飲食可能在5-HTTLPR-s等位基因攜帶者中具有有益的效應(yīng)。為了測試該假設(shè)，我們使用了雌性5-羥色胺運載體敲除(5-HTT+)大鼠和其野生型對照(5-HTT+/+)。如5-HTT+小鼠和人s_等位基因攜帶者一樣，這些動物顯示焦慮增加和抑郁樣癥狀(綜述參見Kalueff et al[33])。與男人相比女人中較高的抑郁患病率M是本研究中選擇雌性大鼠的依據(jù)。喂食混合的PUFA飲食或?qū)φ诊嬍澈?，對所述動物進(jìn)行以一系列的測量焦慮(高架十字迷宮、條件性恐懼)或抑郁樣癥狀(群居相互接觸測試、強迫游泳測試)的行為測試。使用神經(jīng)發(fā)生標(biāo)記物雙皮質(zhì)素(doublecortin，DCX)的免疫組化染色解釋了基因型和飲食效應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)性[35]。此外，我們測量了可能在嚴(yán)重抑郁中受影響的海馬體積。本文使用的“或”是指也包括“和”。因此，表述“A或B”包括3種選擇:A、B和“A和B”，除非A和B是相互排斥的。
現(xiàn)有技術(shù)EP1275399B1和EP1275399B1 (都屬于Nutricia NV)公開了本發(fā)明制劑用于預(yù)防和治療血管病癥和一些與此相關(guān)的癥狀例如雙相或單相抑郁以及用于治療焦慮相關(guān)的抑郁的用途。如所公開的，所述組合物是有效的，因為它通常為內(nèi)膜和內(nèi)皮細(xì)胞的功能提供活性，這對于影響大量血管病癥和若干其他繼發(fā)病癥(尤其是抑郁)的病因?qū)W和發(fā)展來說非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)一種用于治療抑郁和焦慮(尤其是與血管病癥不相關(guān)的抑郁和焦慮)的制劑，因為其對5-羥色胺能系統(tǒng)(尤其是對所述5-羥色胺能系統(tǒng)的5-HTT和5-HTTLPR組分)的效應(yīng)，它是有效的。因此，本發(fā)明提供了一種適于預(yù)防或治療受試者中抑郁或焦慮的制劑，包括以下組分:a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)；b)至少兩種磷脂，選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和c) 一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物，選自B族維生素和色氨酸。優(yōu)選地,所述受試者是哺乳動物，更優(yōu)選人。
具體實施例方式這些組分的組合給予可導(dǎo)致預(yù)防和治療焦慮或抑郁，尤其是在5-羥色胺能系統(tǒng)的水平上。組分a)組分a)包括至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)。所述脂肪酸可以是游離脂肪酸，但它優(yōu)選地結(jié)合到合適主鏈上，例如甘油三酯。它還可以是磷脂形式，這將在隨后描述。
如果使用ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸(PUFA)混合物，那么已發(fā)現(xiàn)所包含的這些混合物中ω-3脂肪酸與ω-6脂肪酸的比率應(yīng)該約為2.5-5.5wt/wt0優(yōu)選的(0-3PUFA是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。當(dāng)以約等摩爾量包含DHA和EPA時，例如DHA與EPA的比率是0.5-2wt/wt,獲得最好的結(jié)果。優(yōu)選的ω -6PUFA是雙高-Y -亞麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)。應(yīng)該以EPA和DHA量的約四分之一的量包含DHGLA和[DHA+EPA]與[DHGLA+AA]的比率是2.5-5.5，優(yōu)選3.3-4.7wt/Wt0所述總EPA+DHA+DHGLA+AA的日劑量優(yōu)選至少120mg，更優(yōu)選至少350mg。所述制劑的每日劑量特別含有 20-2000mg，優(yōu)選 50-1000mg EPA，50_2000mg，優(yōu)選 200_1000mg DHA 和50-2000mg，優(yōu)選IOO-1OOOmg DHGLA0其他可存在的PUFA是亞麻酸和α-亞油酸。然而，所述EPA+DHA+DHGLA+AA總量與所述亞麻酸和α -亞油酸總量的比率應(yīng)該大于0.lwt/wt，優(yōu)選大于0.2，最優(yōu)選大于0.4。組分b)組分b)包括至少兩種選自以下的磷脂:磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。優(yōu)選地，所述磷脂是磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。優(yōu)選地，組分b)包括至少三種不同的選自以下的磷脂:磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。更優(yōu)選地，組分b)包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸。該組分的功能可被看作為神經(jīng)元的合成(神經(jīng)發(fā)生)提供神經(jīng)細(xì)胞磷脂的直接來源(基礎(chǔ)材料)。非常優(yōu)選包含磷脂的混合物，尤其考慮膽堿/乙醇胺部偶聯(lián)一端，絲氨酸/肌醇部分偶聯(lián)另一端。對于最好的結(jié)果來說，(磷脂酰膽堿或磷脂酰乙醇胺)與(磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇)的比率是0.5-20(wt/wt)。應(yīng)該給予至少0.2g (優(yōu)選多于Ig)磷脂的日劑量,例如4g。當(dāng)所述產(chǎn)品意在由患有焦慮和抑郁癥狀的患者使用時，為了獲得最好的結(jié)果日劑量產(chǎn)品中磷脂酰絲氨酸的量應(yīng)該是至少0.lg，優(yōu)選多于0.5g。所述優(yōu)選磷脂的另一個優(yōu)選特性是PUFA部分。優(yōu)選使用如上所述為組分a)提供PUFA的磷脂。例如，可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的相互酯化方法使用例如粗磷脂混合物和富含特定PUFA的成分來制備它們。使用這些具體磷脂確保了相對的穩(wěn)定產(chǎn)品的高活性。在口服制劑中，不需要使用更高組織化的脂質(zhì)組分例如鞘磷脂，因為該類型化合物在腸道、腸道上皮細(xì)胞和肝臟中有高代謝速率。而且，基本上不含DHA、EPA、DHGLA或AA的其他脂質(zhì)例如中性甘油三脂優(yōu)選地不被包括在所述磷脂組分中，或以相對低的量例如低于所述磷脂組分的40%，尤其是低于5%，被包括在所述磷脂組分中。磷脂可以源自蛋黃或大豆，例如大豆卵磷脂，可以通過使用本領(lǐng)域已知的方法例如丙酮萃取和任選地使用后續(xù)的色譜技術(shù)或吸附法分離。如果需要，所述磷脂組分還可由合成磷脂和天然來源的磷脂(的提取物)的混合物組成。組分c)組分c)包括至少一種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物。在一個實施方案中，組分c)至少包括一種或多種選自以下的B族維生素:吡哆醇(B6)、葉酸(folic acid/folate, B11)、硫胺(BI)、核黃素(B2)、煙酸(B3)、泛酸(B5)、鈷胺素(B12)和維生素H。優(yōu)選地，組分c)至少包括吡哆醇(維生素B6)。維生素B6有助于5_羥色胺的制造。該B族維生素的缺乏可降低5-羥色胺的產(chǎn)生，影響心境和嗜欲(craving)。應(yīng)以每日劑量中多于2mg，尤其是多于2.5mg的量包含維生素B6。優(yōu)選地，組分c)至少包括葉酸(維生素BI I )，尤其是以每日劑量中至少200 μ g，最優(yōu)選多于400 μ g的量。葉酸還意在包括其生理等價物，例如其可藥用的鹽、5-甲基四氫葉酸和其天然存在的聚谷氨酸形式。最優(yōu)選至少包含維生素B6和葉酸，而如果同時包括這些組分，那么最大部分的人群將受益。在一個實施方案中，組分c)包括色氨酸。色氨酸可提高色氨酸的血液水平，然后是腦水平，這可增加5-羥色胺的產(chǎn)生。組分d)除了上述組分a)_組分c)以外，本發(fā)明的制劑可任選包含另外的組分d)，所述組分d)有益于預(yù)防或治療焦慮——尤其是在抑郁的人中——和抑郁，并有益于刺激神經(jīng)發(fā)生。此外，鑒于EP1275399B1和EP1275399B1的公開內(nèi)容，通?？色@得對5-羥色胺能系統(tǒng)以及對內(nèi)膜和上皮細(xì)胞功能的組合效應(yīng)。組分d)可包括是甲硫氨酸代謝中的因子的化合物。總甲硫氨酸代謝(TMM)已被描述于EP0891719。已知，TMM的正常發(fā)揮功能對于許多關(guān)鍵化合物例如S-腺苷甲硫氨酸(用于肌酸、肉堿等)和谷胱甘肽的內(nèi)源性生物合成是必要的。組分d)可包括至少一種選自以下的化合物:葉酸、維生素B12、維生素B6、鎂和鋅。當(dāng)該組分含有上述提到的組的所有成員時，它是甚至是更加有益的。所述組分還可含有SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)、膽堿、甜菜堿或銅。如果組分d)包括鋅和銅，那么鋅和銅的重量比率在5-12之間?？砂憠A和甜菜堿。組分d)可包括檸檬酸鹽。檸檬酸鹽還意在包括檸檬酸。本發(fā)明產(chǎn)品的pH應(yīng)在
3.0-7.5之間，優(yōu)選在5-7之間。應(yīng)以日劑量0.5-30g的量給予檸檬酸鹽，優(yōu)選1.5_10g，例如多于2.4g。生物化學(xué)文獻(xiàn)公開了，檸檬酸以及一些其他化合物可為胞質(zhì)溶膠提供還原性等價物并參與“克雷布斯循環(huán)”(Krebs cycle)，因此在線粒體中產(chǎn)生NADH和能量。還早就已知，檸檬酸可通過果糖磷酸激酶反應(yīng)的反饋抑制幫助調(diào)節(jié)糖酵解。對于血管上皮細(xì)胞的正常功能發(fā)揮來說，在這些細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中同時具有足夠量的可用的ATP和以NADPH形式存在的還原性等價物是重要的，檸檬酸鹽可確保其發(fā)生，并且比功能類似物如克雷布斯循環(huán)中間體如草酰乙酸鹽、蘋果酸或延胡索酸鹽更有效。組分d)可包括石杉堿A或其功能類似物，尤其是在被設(shè)計用于預(yù)防和治療癡呆綜合征的產(chǎn)品中，尤其是在乙酰膽堿代謝嚴(yán)重受損的疾病階段中。應(yīng)該以日劑量0.04-2mg,優(yōu)選0.07-lmg,最優(yōu)選0.08-0.5mg的量包含石杉堿A。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化石杉堿A含量和純度時，還可使用作為類似物的一些草藥例如蛇足石杉(Huperzia serrata)的提取物。可使用日劑量0.04-20mg，優(yōu)選0.07-2mg的量的這類提取物。還可使用例如通過伯氨基和/或仲氨基的修飾獲得的石杉堿A的親脂性衍生物。組分d)可包括肉堿、維生素B1、維生素B5和輔酶QlO或其功能類似物中的一種或多種。在一個實施方案中，組分d)可包括肉堿、輔酶QlO或其功能類似物中的一種或多種。可以提及的肉堿的功能等價物是其可藥用的鹽，或者尤其有用的烷?；鈮A和酰基肉堿[乙酰-L-肉堿]或它們的混合物。有益地，用于患有癡呆綜合癥患者的產(chǎn)品中包含肉堿。在這些產(chǎn)品中，親脂性衍生物優(yōu)選被用作肉堿來源。最優(yōu)選使用乙酰-L-肉堿。該組分在腦中提供乙酰基用于生物合成目的。應(yīng)以日劑量0.l_3g，優(yōu)選0.2-lg的量包含肉堿?？砂绶核徕}形式或其他穩(wěn)定形式的維生素B5。優(yōu)選的劑量是8-80mg，優(yōu)選12_40mg
的產(chǎn)品日劑量。組分d)可包含親脂性硫胺來源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奧托硫胺，尤其用于意在用于治療或預(yù)防癡呆綜合癥進(jìn)一步發(fā)展的制劑。在帕金森病和亨廷頓病中所觀察到的人受試者中大腦功能的退化，可被本發(fā)明的制劑延緩。在用于這些類型受試者的制劑中，有利地還分別包含牛磺酸和Y-氨基丁酸或其衍生物例如吡乙酰胺。如果包含輔酶Q10,那么它的量可以是0.8-200mg,優(yōu)選5_70mg。所述量可以如此低是因為所述磷脂(組分
b)對膜功能的有益效應(yīng)。組分d)可包括提供抗氧化性質(zhì)的化合物。這類化合物可選自維生素C、維生素E、硫辛酸、硒鹽和類胡蘿卜素。組分d)可包括銀杏提取物。該提取物獲取自葉，富含黃酮類化合物，尤其富含萜類化合物，尤其是銀杏苦內(nèi)酯。例如，似乎包括至少4%銀杏苦內(nèi)酯的提取物是有效的。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑以以上推薦的日攝取量包括以上組分。本發(fā)明制劑的日劑量優(yōu)選包括:-至少120mg長鏈多不飽和脂肪酸；-至少200mg 磷脂；-至少200μ g葉酸；和-至少0.5g檸檬酸鹽；更優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑的日劑量包括:-至少20mg,優(yōu)選至少50mg的二十碳五烯酸(EPA)-至少50mg,優(yōu)選至少200mg的二十二碳六烯酸(DHA)-至少50mg,優(yōu)選至少IOOmg的花生四烯酸(AA)-至少200mg，優(yōu)選至少IOOOmg的磷脂酰絲氨酸(PS)-至少200μ g,優(yōu)選至少400 μ g的葉酸。-至少IOOmg,優(yōu)選至少200mg的鎂-至少5mg,優(yōu)選至少IOmg的鋅-至少2mg,優(yōu)選至少2.5mg的維生素B6-至少2yg，優(yōu)選至少4yg維生素B12-至少1.0g,優(yōu)選至少1.5g檸檬酸鹽本發(fā)明的制劑除了可以是營養(yǎng)制劑外，還可以是藥物制劑。尤其是在營養(yǎng)組合物一其可以是食物或飲料一的情況下，其中本發(fā)明制劑的量以可單份提供日劑量的量合適地存在于所述組合物中。本文使用的術(shù)語“份”表示成人一次一餐通常攝入的食物或飲料的量，例如可以從約Ig (例如少量營養(yǎng)物(shot))至約500g。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的制劑(即包括組分a)、b)、c)和任選的d))可用于包括一種或多種可藥用載體材料的藥物組合物。所述藥物組合物，優(yōu)選用于腸內(nèi)施用，可以是固體的或液體的植物制劑。固體植物制劑的實例是含有所述活性成分和常規(guī)的植物載體的片劑、膠囊劑(例如硬殼或軟殼明膠膠囊劑)、丸劑、囊劑、粉劑、顆粒劑等。可使用任何常規(guī)載體材料。所述載體材料可以是適用于口服給藥的有機或無機惰性載體材料。合適的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等。另外，可根據(jù)藥物配制公認(rèn)的實踐加入添加劑例如調(diào)味劑、防腐齊U、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液等。當(dāng)在單個組合物中合適地給予單獨的活性成分時，它們還可被以單獨的劑量單位給予。如果所述組合物是藥物制劑，這類制劑可以包含一個或多個劑量單位的日劑量。所述劑量單位可以是液體形式或固體形式，其中在固體形式的情況下所述日劑量可通過一個或多個固體劑量單位例如以一個或多個膠囊或片劑提供。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的制劑(即包括組分a)、b)、c)和任選的d))可配制成包括至少一種選自脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的組分的營養(yǎng)組合物。應(yīng)理解，營養(yǎng)組合物不同于藥物組合物，不同點在于營養(yǎng)組合物中存在為被給予所述組合物的受試者提供營養(yǎng)的營養(yǎng)素，尤其是存在蛋白質(zhì)、脂肪、可消化碳水化合物和膳食纖維。其還可包含成分例如礦物質(zhì)、維生素、有機酸和調(diào)味劑。雖然術(shù)語“營養(yǎng)藥物(nutraceutical)組合物”經(jīng)常用在文獻(xiàn)中，但是它代表具有藥物組分或藥物目的的營養(yǎng)組合物。因此，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可表示營養(yǎng)藥物組合物。有利地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可包括蛋白質(zhì)，優(yōu)選完整的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)使得可制造可口產(chǎn)品。尤其是年長的人受益于所述蛋白質(zhì)，因為它增強了他們的運動技能。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括乳蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括選自乳清蛋白、酪蛋白或酪蛋白酸鹽的蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括酪蛋白酸鹽，更優(yōu)選地，基于總蛋白，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括至少70重量％，更優(yōu)選至少90重量％的酪蛋白和/或酪蛋白酸鹽。優(yōu)選地，包含完整(未水解)形式的所述蛋白質(zhì)以獲得可口的產(chǎn)品。與水解形式相t匕，這種高分子量蛋白質(zhì)可增加所述熱處理液體產(chǎn)品的粘度。發(fā)明人能夠通過使用本發(fā)明的措施制作具有良好可口性和有限粘度的可接受的產(chǎn)品，并避免沉淀。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括0.2-16克蛋白質(zhì)/IOOmL,優(yōu)選0.2_10克蛋白質(zhì)/IOOmL,更優(yōu)選1-6克蛋白質(zhì)/IOOmL,更優(yōu)選2_5克蛋白質(zhì)/100mL。有利地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可包含脂肪，所述脂肪包含組分a)下面提到的以外的脂肪組分。關(guān)于脂肪的類型，只要脂肪是食品質(zhì)量的，可廣泛選擇。所述脂肪在室溫下(25 °C )可以是固體、半固體或液體(油)。所述脂肪可包括一種或多種中鏈甘油三酯(MCT)、一種或多種長鏈甘油三酯(LCT)或這兩種類型的任意組合。尤其地，所述一種或多種MCT可選自具有6、7、8、9或10個碳原子長度的甘油三酯鏈的MCT。所述一種或多種LCT通常至少有12個碳原子。MCT是有益的，因為它們易于吸收和代謝。此外，MCT的使用將降低營養(yǎng)素吸收不良的風(fēng)險。LCT來源，例如菜籽油，更尤其芥酸含量低的菜籽油、向日葵油、玉米油、棕櫚仁脂肪、椰子脂肪、棕櫚油或其混合物是優(yōu)選的，因為它們每單位脂肪提供更多的能量。在具體實施方案中，基于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的總脂肪，所述脂肪包括30-60重量％的動物或藻類脂肪、40-70重量％的植物脂肪和任選0-20重量％的MCT。所述動物脂肪優(yōu)選不包括乳脂或包括少量的乳脂，即低于6重量％，尤其是低于3重量％。尤其地，可存在包含一種或多種選自玉米油、蛋黃油、芥花油(canola oil)和海產(chǎn)油(marine oil)的油的混合物。蛋黃油、魚油和藻油是優(yōu)選的非植物脂肪來源。海產(chǎn)油是本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中存在的DHA和/或EPA的來源。為了需要的味道，所述濃度優(yōu)選地是所述脂肪的25重量％或更低，更優(yōu)選15重量％或更低。有利地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可包括一種或多種可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物可正面地影響受試者的操作技能并可增加本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的有利效應(yīng)?；诟晌镔|(zhì)，可消化碳水化合物的總量優(yōu)選為25-80重量％，優(yōu)選40-80重量％。在本發(fā)明的液體營養(yǎng)組合物的情況下，所述組合物優(yōu)選包含1-50克可消化碳水化合物/IOOmL液體產(chǎn)品，更優(yōu)選5-30克/IOOmL，更優(yōu)選10-30克可消化碳水化合物/IOOmL?？上妓衔锏膶嵗强上焯?、可消化己糖和可消化寡糖，例如可消化二糖和可消化三糖。更具體地，一種或多種可消化碳水化合物可以選自半乳糖、甘露糖、核糖蔗糖、海藻糖、異麥芽酮糖、乳糖、麥芽糖葡萄糖(maltodextrose)、麥芽糖和葡萄糖。任選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包括一種或多種非消化性碳水化合物(膳食纖維)，例如寡糖。本文使用的術(shù)語寡糖尤其是指每個分子包含3-25個單糖單元的糖類。尤其地，所述寡糖可選自低聚果糖(F0S)、低聚半乳糖(G0S)、反式低聚半乳糖(T0S)、低聚木糖(X0S)、大豆寡糖等。任選地，較高分子量化合物例如菊粉、抗性淀粉等也可被納入本發(fā)明的組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括中性和酸性寡糖的混合物，例如W02005/039597 (N.V.Nutricia)中公開的；其中公開的組合物以引用的方式納入本文中。此外，尤其地可存在以下一種或多種組分:牛磺酸、半胱氨酸、錳、鑰、鋅、硒、鎂、鉻、鐵、銅、維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、葉酸、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E和生物素。本發(fā)明使用的營養(yǎng)組合物尤其可選自:涂覆劑(spread);酸乳酪、液體、粉劑、軟凍、冰淇淋、黃油和其他乳制品；乳制品替代品；果汁飲料；棒(bar)、甜點、濃縮物、肉批(pate)、果醬、凝膠、乳劑和餅干。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物或營養(yǎng)藥物組合物是液體，優(yōu)選用于醫(yī)療目的乳基液體營養(yǎng)組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的液體營養(yǎng)組合物的能量密度是80-450kcal/100mL所述組合物。更優(yōu)選90-250kcal/100mL所述液體營養(yǎng)組合物。這被認(rèn)為是尤其有利的，因為患有神經(jīng)病或神經(jīng)問題的人經(jīng)常遇到進(jìn)食問題。他們的感覺能力和/或肌肉的控制通常都依靠被告知，在一些情況下他們也有運用正常進(jìn)食習(xí)慣的欲望。這些患者的一部分可能經(jīng)歷食欲的普遍喪失，該患者群中相對大的一部分變得營養(yǎng)不良。液體營養(yǎng)組合物相對易于給予，通過吃指定范圍的高能值，這類人可相對容易地獲得充足的熱量攝入。液體營養(yǎng)組合物優(yōu)選具有長儲存壽命。然而，通過熱處理增加儲存壽命經(jīng)常導(dǎo)致所述產(chǎn)品失去穩(wěn)定性和/或可口性，產(chǎn)生不合需要的產(chǎn)品。可對本發(fā)明的營養(yǎng)組合物進(jìn)行熱處理而對所述可口性沒有大的不良作用。因此，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選是熱處理的，更優(yōu)選對所述組合物進(jìn)行滅菌處理。在優(yōu)選的實施方案中，對本發(fā)明的營養(yǎng)組合物進(jìn)行超高溫處理(UHT處理)。優(yōu)選在生產(chǎn)線上，即在將所述液體終產(chǎn)品裝入包裝單元前，使用這種UHT處理。醫(yī)學(xué)用途
本發(fā)明的制劑可用于預(yù)防和治療受試者中的焦慮(尤其在抑郁受試者中)和抑郁，尤其是在對SSRI藥物無反應(yīng)的受試者中，尤其是在被診斷沒有以下血管病癥的受試者中:例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、閉塞性動脈硬化、心絞痛、心肌梗塞、腦血管意外、血栓形成、M.BUrger、脈管曲張、血栓性靜脈炎、雷諾綜合征、高膽固醇血癥、高脂血癥、高血壓、與缺血相關(guān)的暫時性障礙、vene形成血栓(vene thrombose)、產(chǎn)后形成血栓、靜脈曲張(脈管曲張)和血栓閉塞性脈管炎。當(dāng)提及預(yù)防或治療焦慮或抑郁時，應(yīng)理解所述病癥的潛在原因(5-羥色胺能系統(tǒng))或癥狀之一或兩者可被預(yù)防和治療，尤其是所述癥狀可被消除、降低、減少或除去。


圖1:飲食介入對5-HTT+和5-HTT+/+大鼠的高架十字迷宮表現(xiàn)的效應(yīng)。所述混合PUFA飲食降低了在5-HTT+大鼠中觀察到的焦慮水平增加。*p〈0.05,對照飲食的5-HTT+大鼠對比對照飲食的5-HTT+/+大鼠；#p〈0.05，對照飲食對比混合PUFA飲食的δ-ΗΤΤ+大鼠。 圖2:飲食介入對5-ΗΤΤ+和5-ΗΤΤ+/+大鼠在抑郁的強迫游泳測試中運動測量(左)和不運動測量(右)的效應(yīng)。所述混合的PUFA飲食減少了在5-ΗΤΤ+大鼠中觀察到的抑郁樣行為(運動減少/不運動增加)。*Ρ〈0.05，對照飲食的5-ΗΤΤ+與對比對照飲食的5-ΗΤΤ+/+大鼠比；#ρ〈0.05，對照飲食與對比混合PUFA飲食的5-ΗΤΤ+大鼠。圖3:飲食介入對5-ΗΤΤ+和5_ΗΤΤ+/+大鼠中的群居相互接觸測試的效應(yīng)。通過增加的接觸時間(上左)和自我理毛行為的正常化(下左)證明，所述混合PUFA飲食改進(jìn)了5-ΗΤΤ+大鼠的群居行為。*ρ〈0.05,對照飲食的5-ΗΤΤ+對比對照飲食的5_ΗΤΤ+/+大鼠；#ρ<0.05，對照飲食對比混合PUFA飲食的δ-ΗΤΤ+大鼠。圖4:飲食介入對5-ΗΤΤ+和5_ΗΤΤ+/+大鼠中條件性恐懼消失的效應(yīng)。所述混合PUFA飲食改善了在5-ΗΤΤ+大鼠中觀察到的恐懼消失的緩慢速率。*ρ〈0.05，對照飲食的S-HTTvIi比對照飲食的5-ΗΤΤ+/+大鼠；#ρ〈0.05，對照飲食對比混合PUFA飲食的5-ΗΤΤ+大鼠；ap〈0.05，對照飲食對比混合PUFA飲食的5-HTT+/+大鼠。圖5:飲食介入對5-HTT+和5_HTT+/+大鼠中(通過DCX染色鑒定表現(xiàn)為新生神經(jīng)元細(xì)胞體)海馬神經(jīng)發(fā)生的效應(yīng)。所述混合PUFA飲食使5-HTT+大鼠中觀察到的不正常神經(jīng)發(fā)生正?；τ谒鲋甘镜谋容^，*p〈0.05。圖6:飲食介入對5-HTT+和5_HTT+/+大鼠中估計的海馬體積的效應(yīng)。所述混合PUFA飲食增加了 5-HTT+/+大鼠的海馬體積。對于所述指示的比較，*p〈0.05。實驗材料和方法動物通過ENU誘導(dǎo)的誘變產(chǎn)生5-羥色胺運載體敲除大鼠(Slc6a41Huto) [36]。實驗動物來自雜交雜合的5-HT運載體敲除(5-HTT+/_)大鼠，所述大鼠與商業(yè)化(Harlan，Ter Horst,The Netherlands)的野生型Wistar大鼠異型雜交至少8代。在溫度(21 ± 1°C )和濕度受控的房間(45-60%相對濕度)中所有動物以每籠2只安排，并在所述實驗過程中隨意獲得水和食物。維持12/12小時光-暗周期，從早08:00至晚20:00維持光照。所有實驗都經(jīng)荷蘭奈梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心動物實驗委員會(Committee for Animal Experiments of theRadboud University Nijmegen Medical Centre,Nijmegen,The Netherlands)批準(zhǔn)，并盡最大努力使動物遭受的痛苦最小化并減少使用動物的數(shù)量。飲食從65日齡開始，用對照飲食或混合PUFA飲食喂養(yǎng)所述動物3個月(Research DietServices, Wijk bij Duurstede, The Netherlands)。兩種飲食均基于 AIN_93M[37]、熱量相等且它們的蛋白質(zhì)、碳水化合物、纖維和礦物質(zhì)含量相同。所述飲食之間的差別總結(jié)在表I中。與所述對照飲食相比，所述混合PUFA飲食提供ω-3-PUFA (魚油)、磷脂(大豆卵磷脂)的組合和增高水平的B族維生素(吡哆醇(維生素B6)和葉酸(維生素B11))。表I本研究中使用的所述兩種等熱量飲食之間的差別的概述。與所述對照飲食相t匕，所述混合PUFA飲食提供ω-3-PUFA (魚油)、磷脂(大豆卵磷脂)和增高水平的B族維生素(吡哆醇和葉酸)的組合。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療受試者中的焦慮或抑郁的制劑，包括以下組分: a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)； b)至少兩種磷脂，選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和 c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物，選自B族維生素和色氨酸。
2.用于調(diào)節(jié)受試者中神經(jīng)發(fā)生的制劑，包括以下組分: a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)； b)至少兩種磷脂，選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和 c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物，選自B族維生素和色氨酸。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，其中組分a)的ω-3多不飽和脂肪酸選自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，其中組分b)至少包括磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，其中所述組分c)至少包括維生素B6和葉酸。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，包括另外的組分d)，其中組分d)選自是甲硫氨酸代謝中的因子的化合物，例如葉酸、維生素B12、維生素B6、鎂和鋅；SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)、膽堿、甜菜堿或銅；檸檬酸鹽；石杉堿A ;肉堿、維生素B1、維生素B5和輔酶QlO或其功能類似物；親脂性硫胺源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奧托硫胺；輔酶QlO ;抗氧化劑例如維生素C、維生素E、硫辛酸、硒鹽和類胡蘿卜素；或銀杏提取物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，被配制為營養(yǎng)組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，包括至少一種選自脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的組分。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，用于預(yù)防或治療對SSRI藥物無反應(yīng)的受試者中的焦慮或抑郁。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的制劑，用于預(yù)防或治療還未被診斷患有血管病癥的受試者中的焦慮或抑郁。
全文摘要
本發(fā)明涉及制劑，尤其是營養(yǎng)制劑用于預(yù)防或治療受試者(尤其是抑郁的受試者)中的焦慮以及抑郁的用途。更具體地，本發(fā)明涉及制劑尤其是營養(yǎng)制劑用于預(yù)防或治療對SSRI藥物無反應(yīng)的受試者中的焦慮或抑郁的用途。此外，本發(fā)明涉及制劑尤其是營養(yǎng)制劑用于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的用途。所述制劑包括以下組分a)至少一種ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)；b)至少兩種磷脂，選自磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和c)一種或多種是5-羥色胺代謝中的因子的化合物，選自B族維生素和色氨酸。
文檔編號A61K31/202GK103200830SQ201080069882
公開日2013年7月10日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者J·洪貝格, A·J·基利安, L·M·布羅爾森 申請人:N·V·努特里奇亞