專利名稱：可整合至施藥器的內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主題涉及一種可整合至施藥器的內(nèi)置式非語言緊湊型指導(dǎo)設(shè)備，所述施藥器具有用于無痛穿孔皮膚的微型設(shè)備和任選地用于涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域的活性劑。本文中所提及的施藥器的微型設(shè)備可包括微型針、微型針陣列、微型刀片、微型刀片陣列、微型刀具、微型刀具陣列以及功能性微陣列(FMAs)。
背景技術(shù)：
藥物通常是通過可口服的丸劑或膠囊以固體形式施用。然而，許多生物藥物由于在胃腸道中的降解和被肝臟的快速排除而不能以這種方式施用。用于液體形式藥物的施用的另一種常用技術(shù)是通過使用金屬皮下注射針的注射，這會對患者造成顯著疼痛和不適。已探究了包括電穿孔、激光燒蝕、超聲、熱、離子電滲療法以及化學(xué)增強(qiáng)劑的許多物理和化學(xué)技術(shù)來研發(fā)無痛經(jīng)皮藥物遞送技術(shù)。人們發(fā)現(xiàn)，分子量高于500或直徑大于Inm的分子很難穿透正常人的皮膚。進(jìn)一步的研究表明，物質(zhì)的經(jīng)皮遞送的關(guān)鍵屏障是約4-30微米厚的角質(zhì)層，即皮膚的外層。實踐中已在使用克服這種皮膚屏障的侵入性方法，如使用標(biāo)準(zhǔn)皮下注射針和注射器的皮內(nèi)(intradermal ；ID)注射、肌內(nèi)(intramuscular ;IM)注射或皮下(subcutaneous ;SC)注射。這些方法 會造成疼痛并且需要熟練的專業(yè)人員。另外，這些方法可能造成針刺損傷。類似地，從患者抽取如血液的生物流體的當(dāng)前方法遭受相同的缺點(diǎn)。為了改善這類治療劑和其它活性成分的皮膚穿透性，最近已研發(fā)出微型針來使角質(zhì)層破裂并促進(jìn)活性劑和成分向表皮的遞送。這些活性物質(zhì)可隨后穿過其余的表皮而擴(kuò)散至真皮以便由血管和淋巴管吸收。被吸收的物質(zhì)可隨后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中。因此，藥物的局部遞送和全身性遞送兩者都是可能的。因為在角質(zhì)層和表皮中不存在神經(jīng)和血管，所以這是一種微創(chuàng)、無痛并且不出血的藥物遞送方法。這種方法的額外優(yōu)點(diǎn)是:當(dāng)對疫苗工程改造以便局部遞送時，所述方法可引起增強(qiáng)的接種作用，這是因為表皮富含抗原遞呈細(xì)胞并且是用于疫苗遞送的所需目標(biāo)。現(xiàn)有技術(shù)報道了許多用以克服皮膚屏障的設(shè)備和方法。例如，轉(zhuǎn)讓給加州大學(xué)董事會(The Regents of the University of California)的美國專利號 5，855，801 和美國專利號5，928，207教導(dǎo)一種類似IC相容神經(jīng)記錄陣列的微型針的制造方法。所公開的微型針陣列通常為線性陣列，因為這些微型針陣列處于硅襯底表面的平面中。微型針也已經(jīng)通過加熱玻璃管和拉長受熱部分直至尖端的直徑減小至所需范圍來制造。然而，雖然生物學(xué)家仍然使用這種方法來生產(chǎn)可注射單個細(xì)胞或從單個細(xì)胞抽取物質(zhì)的微型針，但是以這種方式通常很難控制針軸和針尖的大小。Prausnitz等的美國專利號6，503, 231公開一種用于制造平面外多孔或中空微型針的方法。該方法涉及由硅的陽極化所形成的多孔硅或者研究使用犧牲模或選擇性除去襯底材料來形成流體導(dǎo)管。JDS Uniphase Corp.的美國專利號6，511，463也教導(dǎo)一種制造平面外多孔或中空微型針的方法。轉(zhuǎn)讓給Nanopass Ltd.的美國專利號6，558，361教導(dǎo)一種用于通過除去襯底材料的選擇性區(qū)域來制造中空微型針陣列的方法。轉(zhuǎn)讓給Bayer Corp.的美國專利號6，603，987也公開一種制造中空微型針貼片的方法。所有這些方法都試圖執(zhí)行當(dāng)前皮下注射針的某些功能并且創(chuàng)造出微小的類似針以便在不造成疼痛和不適的情況下執(zhí)行藥物遞送或抽取體液。最近，美國申請公布號2004/0199103描述一種使用“固溶體穿孔器”(“solidsolution perforator” ；“SSP”)來遞送活性劑的單步方法,所述固溶體穿孔器本身將活性劑并入到SSP基質(zhì)材料中。SSP對皮膚穿孔，然后SSP生物降解并溶解以便使活性劑釋放而穿過皮膚。所述公布描述了活性劑的遞送僅是在SSP充分降解之后才開始，并且一旦從皮膚移去SSP，遞送就會停止。美國申請公布號2004/0241965描述一種制造由固體金屬組成的高縱橫比電極陣列的方法。所述方法涉及制備多孔微通道玻璃模板、在微通道中電沉積金屬以及繼電沉積之后最終制備電極陣列。微電極的主體是由類似于用于形成納米線中的那些方法的電沉積方法來形成。具有中空主體的微型針也需要可輕易利用的活性劑儲器或?qū)Ч芤员阌谔峁┗钚詣┑暮罄m(xù)注射遞送。 制造微型針的現(xiàn)有技術(shù)方法不管是在襯底材料的平面內(nèi)還是在襯底材料的平面外都是麻煩和/或昂貴的。雖然中空微型針陣列的大小是由傳統(tǒng)針頭按比例縮小制得，但是所述中空微型針陣列的制造和使用仍由于制造工藝的復(fù)雜性和提供用于注射活性劑的可輕易利用的活性劑儲器或?qū)Ч艿睦щy性而尤其昂貴。由于現(xiàn)有技術(shù)的微型針的大小變得更小，和/或由于所述微型針是由可易于生物降解的材料如優(yōu)選用作固溶體穿孔器的那些材料來制作，所以現(xiàn)有技術(shù)的微型針的機(jī)械完整性也受到影響。此外，在可容易地由任何個人使用多次且可輕易提供活性劑來用于多種用途的施藥器設(shè)備上并入現(xiàn)有技術(shù)微型針和陣列可能是非常麻煩和昂貴的。此外，本文中所述的FMA微型設(shè)備特征已被證實對于增強(qiáng)各種活性劑的遞送是有效的，例如，如美國申請公布號2008/0051695和2008/0214987中所述。另外，例如，如美國申請公布號 2007/060867 中所指不，并且如 Li 等的 “MicroneedlePretreatment ImprovesEfficacy of Cutaneous Topical Anesthesia”，Am.J.Emergency28:130-134 (2010)中對大型臨床試驗的報道，已確立利多卡因(Iidocaine)的FMA增強(qiáng)遞送有效地控制疼痛。因此，仍然存在對改進(jìn)的低成本、易使用、多用途、一次性經(jīng)皮遞送施藥器設(shè)備的持續(xù)需要，所述施藥器設(shè)備使活性劑以受控方式達(dá)到所述活性劑的有效穿過皮膚的遞送。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明主題提供一種施藥器，所述施藥器具有第一區(qū)部和第二區(qū)部，所述第一區(qū)部包括用于穿孔皮膚的微型設(shè)備，并且所述第二區(qū)部包含待涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域的活性劑。公開了本發(fā)明主題的施藥器，所述施藥器的第一區(qū)部處具有用于穿孔皮膚的微型設(shè)備并且所述施藥器的第二區(qū)部處具有用于涂敷至皮膚的存儲于第一室中的活性劑。微型設(shè)備部件可包括多個高縱橫比微型針、微型針陣列、微型刀片、微型刀片陣列、微型刀具、微型刀具陣列或其組合。在一些實施方案中，微型設(shè)備也稱為功能性微陣列(FMA)。施藥器的微型設(shè)備部分用于在不對患者造成顯著疼痛或不適的情況下穿孔角質(zhì)層，即皮膚的外層。微型設(shè)備被設(shè)計成允許物質(zhì)越過約4-30微米厚的角質(zhì)層(即，皮膚的外層)的經(jīng)皮遞送。微型設(shè)備被設(shè)計成使得其通常不會穿透至覺察皮膚中的疼痛或不適的感覺神經(jīng)的深度。在一些實施方案中，微型設(shè)備的長度小于150 iim。在一些實施方案中，微型設(shè)備的表面積范圍是Imm2至2500mm2。在一些實施方案中，微型設(shè)備上微型針、微型刀片或微型刀具的密度范圍是每平方厘米20個至每平方厘米20，000個。存儲于施藥器中的活性劑被涂敷至正由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域。在許多實施方案中，活性劑是在皮膚由微型設(shè)備穿孔之后被涂敷。在其它實施方案中，活性劑是在皮膚由微型設(shè)備穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域。因此，本發(fā)明主題的主要目的在于提供一種施藥器，所述施藥器以單個裝置中來提供執(zhí)行用于穿過皮膚高效且有效地遞送藥物化合物、疫苗以及活性化妝品物質(zhì)的兩步方法的特征。第一步是將施藥器上的微型設(shè)備施用于皮膚以便在角質(zhì)層中產(chǎn)生許多個微通道。微型設(shè)備的微型針、微型刀片和/或微型刀具的長度使得穿透深度不會到達(dá)真皮層而造成任何疼痛或不適。這種遞送被稱為表皮內(nèi)遞送，所述表皮內(nèi)遞送不同于傳統(tǒng)的透皮藥物遞送和針頭注射。第二步是立即移去微型設(shè)備并且將一種或多種活性物質(zhì)涂敷至由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域。所述活性物質(zhì)被存儲在施藥器中的儲器中，并且是直接從施藥器涂敷至由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域，在另一實施方案中，在已涂敷至皮膚的被穿孔區(qū)域的活性劑上方涂敷隔離層。在這一方面，本文中所公開的是用于提供如藥物、疫苗以及化妝品化合物的物質(zhì)的經(jīng)皮遞送的安全、無痛及便利方法的施藥器。施藥器可任選地包括一個或多個指示器特征或信號以用于校驗使用施藥器的預(yù)定方法的順從性，例如，以光、聲音和/或振動來指示微型設(shè)備已被以用于穿孔皮膚外層的 推薦量的力施用于皮膚。在這一方面，適用的指示器特征或信號的非限制性實例包括光信號、聲信號、振動信號、記錄的計數(shù)器信號、電傳輸信號、RF傳輸信號以及其組合。在另一實施方案中，本發(fā)明的施藥器也可使用一個或多個指示器特征或信號來指示微型設(shè)備已被施用于皮膚且已停留在皮膚上達(dá)預(yù)定時間段。在又一實施方案中，本發(fā)明的施藥器可具有電路，以便對施藥器已被施用于皮膚多少次進(jìn)行計數(shù)，其中當(dāng)?shù)竭_(dá)預(yù)定的施藥次數(shù)時，一個或多個指示器特征或信號可任選地變化。施藥器可用于以最小不適度提供活性劑的增強(qiáng)經(jīng)皮遞送，以便用于治療性或美容性治療，例如，痤瘡或其它皮膚病癥、痤瘡印、色素沉積過多(hypigmentation)、皺紋、疹斑等的局部治療。施藥器還可以用于提供活性劑的改善的全身性或局部性遞送，所述活性劑例如利多卡因、水楊酸、過氧化苯甲酰、壬二酸(azeleic acid)和其衍生物、左旋肉堿、胰島素、肉毒桿菌毒素、維生素C和其衍生物、熊果苷(arbutin)、煙酰胺等。因此，在另一實施方案中，本發(fā)明主題涉及一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括:中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確行為并且改善使用者順從性:施藥次數(shù)、使每次施藥生效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第二末端含有選自由以下組成的組的至少一個元件:至少一個開口，其用以允許分配可治療某些疾病的活性劑；至少一個開口，其用以允許分配顏料或墨水以暫時改變皮膚外觀；連接器，其附接至個人通信設(shè)備、個人娛樂設(shè)備、寫入設(shè)備、刀具、剪刀、夾具、削筆器、鑰匙鏈、磁棒、卡通頭、裝飾物體或玩具；以及，不具有任何開口的實心末端。在另一實施方案中，本發(fā)明主題涉及一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括:中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端包括:微型設(shè)備，其用于僅穿孔皮膚的角質(zhì)層以便于活性劑的表皮內(nèi)遞送；以及至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，其用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確的行為并且改善使用者順從性:施藥次數(shù)、使每次施藥都有效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第二末端含有選自由以下組成的組的至少一個元件:至少一個開口，其用以允許分配可治療特定疾病的活性劑；至少一個開口，其用以允許分配顏料或墨水以暫時改變皮膚外觀；連接器，其附接至個人通信設(shè)備、個人娛樂設(shè)備、寫入設(shè)備、刀具、剪刀、夾具、削筆器、鑰匙鏈、磁棒、卡通頭、裝飾物體或玩具；以及，不具有任何開口的實心末端。在另一實施方案中，本發(fā)明主題涉及一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括:中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端包括:微型設(shè)備，其用于僅穿孔皮膚的角質(zhì)層以便于活性劑的表皮內(nèi)遞送；以及至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，其用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確的行為并且改善使用者順從性:施藥次數(shù)、使每次施藥都有效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間；所述主體結(jié)構(gòu)的所述第`二末端包括活性劑儲器以及活性劑施藥器部分，所述活性劑儲器包括至少一種活性劑，且所述活性劑施藥器部分提供所述活性劑從所述活性劑儲器的釋放。本文中所述的主題有利地提供一次性多用途施藥器，所述一次性多用途施藥器具有合并在單個方便、廉價和便攜式裝置中的微型設(shè)備和活性劑的儲器，所述微型設(shè)備用于無痛地穿孔皮膚外層，并且所述活性劑的儲器用于提供增強(qiáng)治療性或美容性活性劑遞送的兩步方法。使用單個施藥器來執(zhí)行增強(qiáng)治療性或美容性活性劑遞送的兩步方法的便利性為使用本文中所述的施藥器提供附加的優(yōu)點(diǎn)，并且有助于確保需要在數(shù)天或數(shù)周期間進(jìn)行多次重復(fù)施藥的治療方案的患者順從性。附圖簡述

圖1為第一施藥器實施方案的示意圖，其示出所有部件的分解圖。這個實施方案包括用于校驗使用施藥器的預(yù)定方法的順從性的任選信號特征，例如，以光、聲和/或振動來指示微型設(shè)備已被以用于穿孔皮膚外層的推薦量的力施用于皮膚，在皮膚上的施藥持續(xù)時間，施藥器已被啟動的次數(shù)等。圖2示出具有用于無痛地穿孔皮膚外層的微型設(shè)備和活性劑的儲器的第一施藥器實施方案的示意圖。圖3示出第一施藥器實施方案的示意圖，其中FMA微型設(shè)備在接觸皮膚時移動致動器臂。致動器臂由此接觸壓敏信號設(shè)備，所述壓敏信號設(shè)備在使皮膚與微型設(shè)備接觸時施加充分的力來穿孔所述皮膚的情況下產(chǎn)生信號。圖4為第二施藥器實施方案的示意圖，其示出所有部件的分解圖。這個實施方案包括用于校驗使用施藥器的預(yù)定方法的順從性的任選信號特征，例如，以光、聲和/或振動來指示微型設(shè)備已被以用于穿孔皮膚外層的推薦量的力施用于皮膚，在皮膚上的施藥持續(xù)時間，施藥器已被啟動的次數(shù)等。圖5示出具有用于無痛地穿孔皮膚外層的微型設(shè)備和活性劑的儲器的第二施藥器實施方案的示意圖。圖6示出具有不同微型針大小和微型針密度的兩種不同微型針陣列的實施例的掃描電子顯微鏡顯微圖。這些微型針陣列為可見于本文所述的施藥器上的那些微型針陣列的實施例。圖7為示出以下的透視圖:施藥器上的微型設(shè)備相對于角質(zhì)層(SC)、表皮(Epi)以及真皮(Derm)穿孔至皮膚中的深度，和涂敷至被穿孔的皮膚區(qū)域的活性劑通過由微型設(shè)備產(chǎn)生的微通道的后續(xù)遞送。圖8為在用和不用FMA輔助遞送的情況下使用不同物種的皮膚獲得的累積量相對于時間的LC分布圖。均值土S.D., n彡3。每種供體濃度為640mg/mL。圖9為在8期間，通過FMA遞送系統(tǒng)時，不同LC供體濃度對LC累積量和穿過豬耳皮膚的穿透率的影響，均值土S.D., n = 3。圖10為通過FMA處理使LC越過豬耳皮膚釋放時，具有不同類型卡波姆(carbomer)聚合物的凝膠的擴(kuò)散分布圖,均值土S.D., n = 4。圖11為在單次靜脈內(nèi)注射( 200毫克/大鼠)、口服(200毫克/大鼠)以及FMA經(jīng)皮施用(750毫克/大鼠；2cm2)之后，LC的平均血漿濃度相對于時間的分布圖，均值土S.D.，n = 3。圖12示出包裝中的施藥器的橫截面圖，其中施藥器的一側(cè)位于凹陷部上方。圖13提供施藥器在其包裝盒中的3D示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明主題提供一種施藥器，所述施藥器具有包括用于穿孔皮膚的微型設(shè)備的第一區(qū)部和包含待涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域的活性劑的第二區(qū)部。微型設(shè)備部件可包括多個高縱橫比微型針、微型針陣列、微型刀片、微型刀片陣列、微型刀具、微型刀具陣列或其組合。在一些實施方案中，微型設(shè)備也稱為功能性微陣列(FMA)。本發(fā)明主題還提供將施藥器用于藥物、疫苗、診斷劑以及化妝品物質(zhì)的經(jīng)皮遞送以用于治療、預(yù)防或改善如人的哺乳動物的醫(yī)學(xué)病狀或美容學(xué)病狀的方法。本文中所述的施藥器以單個裝置中來提供執(zhí)行用于穿過皮膚高效且有效地遞送藥物化合物、疫苗以及活性化妝品物質(zhì)的兩步方法的特征。第一步是將施藥器上的微型設(shè)備施用于皮膚以便在角質(zhì)層中產(chǎn)生許多個微通道。微型設(shè)備的微型針、微型刀片和/或微型刀具的長度使得穿透深度不會到達(dá)真皮層而造成任何疼痛或不適。這種遞送被稱為表皮內(nèi)遞送，所述表皮內(nèi)遞送不同于傳統(tǒng)的透皮藥物遞送和針頭注射。因此，對于如本文中所述的表皮內(nèi)藥物遞送(IED)來說，重要的是使用長度小于150 的微型設(shè)備或FMA，以便不會穿透至覺察皮膚中的疼痛或不適的感覺神經(jīng)的深度。第二步是立即移去微型設(shè)備并且將一種或多種活性物質(zhì)涂敷至由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域。所述活性物質(zhì)被存儲在施藥器中的儲器中，并且是直接從施藥器涂敷至由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域，在另一實施方案中，在已涂敷至皮膚的被穿孔區(qū)域的活性劑上方涂敷隔離層。在這一方面，本文中所公開的是用于提供如藥物、疫苗以及化妝品化合物的物質(zhì)的經(jīng)皮遞送的安全、無痛及便利方法的施藥器。皮膚結(jié)構(gòu)皮膚在其外層中具有被稱為角質(zhì)層的生物屏障。這個約20微米厚的層阻止大多數(shù)分子穿透皮膚。角質(zhì)層下方的層被稱為有活力的表皮。表皮的厚度介于50微米至100微米之間。有活力的表皮層沒有血管，并且這個層中的分子可輸送至真皮并且從真皮輸送分子，所述真皮是有活力的表皮下方的層并且真皮厚度介于Imm至3mm之間。真皮層中存在血管、淋巴管和神經(jīng)。在優(yōu)選實施方案中，微型設(shè)備具有微型針、微型刀片和/或微型刀具，所述微型針、微型刀片和/或微型刀具的長度將穿孔角質(zhì)層且在表皮層中終止，因此不會到達(dá)真皮層。至今，皮膚貼片僅能夠遞送小于500Da的藥物分子。另外，這些小分子通常限于疏水性藥物。

遞送藥物、疫苗以及化妝品物質(zhì)的要求治療性藥物、疫苗以及化妝品物質(zhì)的成功經(jīng)皮遞送需要一種穿過皮膚屏障(即，角質(zhì)層)來輸送分子尤其大分子的方法。所述物質(zhì)可以對藥學(xué)要求來說可接受的任何形式被遞送至皮膚中，但是優(yōu)選凝膠制劑來實現(xiàn)活性成分的受控釋放。也可使用其它局部遞送制齊U，如洗液、乳霜、軟膏、溶液、泡沫等。本文中所述的微型設(shè)備可用于藥劑的有效經(jīng)皮遞送。微型設(shè)備可為包括多個微結(jié)構(gòu)的微型設(shè)備陣列，所述微結(jié)構(gòu)由金屬、半導(dǎo)體、玻璃、陶瓷或聚合材料形成。在一些實施方案中，微型設(shè)備可為一個或多個微型針、微型刀具或微型刀片。在一些實施方案中，微型設(shè)備包括具有納米級尖端或邊緣和微米級主體的微結(jié)構(gòu)。本文中將“縱橫比”定義為結(jié)構(gòu)的深度或高度與其橫向尺寸的比率。高縱橫比微結(jié)構(gòu)通常具有高于約5: I的縱橫比且所述微結(jié)構(gòu)可適用于各種目的。在本發(fā)明主題中，微型針的針尖或微型刀片和微型刀具的刀刃必須是鋒利的以便于降低插入力，而微型設(shè)備的主體應(yīng)足夠長以便使該主體完全穿透角質(zhì)層。針尖或微型刀片和微型刀具上的刀刃寬度的典型大小小于10微米，優(yōu)選小于5微米，并且微型設(shè)備的高度高于20微米，優(yōu)選高于50微米。在本發(fā)明主題的優(yōu)選實施方案中，這些微型設(shè)備的縱橫比高于10: 1，其中針尖和刀刃的大小小于5微米，并且微型設(shè)備的高度高于50微米。本發(fā)明主題的微型設(shè)備通常包括高縱橫比微型針、微型刀片或微型刀具，以用于穿孔皮膚且因此便于穿過皮膚中的所得穿孔來遞送活性劑。在一些實施方案中，施藥器中的微型設(shè)備包括長度范圍是4微米至500微米的微型針、微型刀片或微型刀具。在一個實施方案中，施藥器中的微型設(shè)備包括長度范圍是10微米至200微米的微型針、微型刀片或微型刀具。在另一實施方案中，施藥器中的微型設(shè)備包括長度范圍是20微米至100微米的微型針、微型刀片或微型刀具。在另一實施方案中，本文中所述的施藥器的容積可為至少0.lcm3。這個最小容積可使任何內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備或活性劑包含于所述容積中。在一優(yōu)選實施方案中，施藥器的容積為0.1cm3至10cm3。微型針
本文中所公開的微型針設(shè)備可含有一個或多個微型針。在一些實施方案中，微型針的長度范圍通常是20-500微米，這足以刺穿外皮膚屏障層并且將分子遞送至有活力的表皮或甚至更深。在優(yōu)選實施方案中，微型針的長度不會到達(dá)可能使血管和神經(jīng)破裂的真皮中。單個微型針的直徑范圍通常是30-300微米，并且鋒利的針尖小于10微米以便對患者幾乎不造成不適同時維持機(jī)械完整性。在本發(fā)明主題的一個實施方案中，針尖小于2微米并且針軸的高度為約100微米?？v橫比為50: I。在一個實施方案中，針尖的角度介于30度至75度之間，通常介于38-72度之間。圖6示出通過這種方法制造的微型針陣列的顯微圖與基部直徑為約80微米的單個微型針的放大圖。在本發(fā)明主題的一個實施方案中，針尖的內(nèi)徑為約10微米，并且針頭的高度為約1200微米以便允許充分地抽取體液?？v橫比優(yōu)選為120:1。微型刀片和微型刀具本文中所公開的微型刀片和微型刀具可含有一個或多個刀片或刀具。這些設(shè)備的鋒利刀刃的寬度在10微米以下，并且主體的高度大于100微米。在本發(fā)明主題的一優(yōu)選實施方案中，刀刃在3微米以下，并且主體高度為約150微米。對于每個微型刀片或微型刀具來說，皮膚接觸面積為約(0.003mmX 1mm)。刀片刀刃的前緣角介于30度至75度之間，優(yōu)選介于38-72度之間。材料和設(shè)備消毒設(shè)備可由許多不同材料或材料的組合來制成，所述包括金屬、陶瓷、聚合物以及玻璃。材料的實例為鈦、不銹鋼、鎳、鎳-鐵合金、硅、二氧化硅、玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚芳基醚酮、尼龍(nylon)、PET、聚乳酸、聚羥基乙酸(PGA)、(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PIGA)、聚碳酸酯以及聚苯乙烯。所述材料應(yīng)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以在不斷裂和翹曲的情況下穿透皮膚，同時確保藥物的遞送或生物流體的收集。所述材料可使用已經(jīng)確立的方案(參見，例如，如由 ANSI/AAMI/IS011134:1993、ANSI/AAMI/IS0 11135:1994 以及ANSI/AAMI/ISO 11137:1994闡述的濕熱、環(huán)氧乙烷或輻射消毒)來消毒。
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微通道高縱橫比微通道可嵌入微型設(shè)備中，以便允許微流體的靈活操作并將微型針連接至如藥物儲器的其它功能塊。微通道可由許多不同材料或材料的組合來制成，所述材料包括金屬、陶瓷、聚合物以及玻璃。使用方法本文中所述的設(shè)備可用于藥劑的經(jīng)皮遞送，以便治療、預(yù)防或改善需要治療的身體病狀。所述方法通常包括由本文中所述的微型設(shè)備處理遞送皮膚位點(diǎn)，和將藥劑遞送至哺乳動物(例如，使用者或患者)的身體上。通常，使用施藥器以便在皮膚區(qū)域由微型設(shè)備穿孔之前立即或在皮膚區(qū)域由微型設(shè)備穿透之后立即將一種或多種活性劑涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域。通常，使用施藥器以便在微型設(shè)備穿孔皮膚之后立即從皮膚移去微型設(shè)備。在一些實施方案中，施藥器可用來在單次治療期間將微型設(shè)備施用于皮膚多次。通過在單次治療期間將施藥器施用一次以上，施藥器可用來在較大表面積范圍上對皮膚進(jìn)行穿孔，或在患者的多個不同部位對皮膚進(jìn)行穿孔。在一些實施方案中，可將第二活性劑涂敷至正由施藥器處理的皮膚區(qū)域。這種第二藥劑可容納于施藥器中的第二活性劑室中。在替代實施方案中，第二活性劑與施藥器分開并且容納于與所述施藥器分隔的獨(dú)立形式中，如獨(dú)立的管、小瓶、襯墊、貼片等。身體病狀可為醫(yī)學(xué)病狀或美容學(xué)病狀。代表性醫(yī)學(xué)病狀包括但不限于AIDS、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂體腺瘤、其它癌癥、流感、傳染病、血液病、心臟病、背部疼痛、頸部疼痛、身體疼痛、全身疼痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、頭痛、抑郁癥、抽煙、酗酒、超重和肥胖、經(jīng)絕、面部毛發(fā)生長、禿頂、多囊卵巢綜合癥、需要接種、需要麻醉以及具體來說是皮膚疾病。代表性美容學(xué)病狀包括但不限于皮膚老化、皮膚皺紋、暗斑、皮膚變色、保濕、亮膚、美白、緊膚、皮膚緊致、痤瘡、痤瘡印、痤瘡疤、脂肪團(tuán)、疣、傳染、刺激、干性皮膚以及油性皮膚。本發(fā)明主題的施藥器被設(shè)計為一次性設(shè)備、可重復(fù)使用的設(shè)備和/或可再循環(huán)利用的設(shè)備。在一個實施方案中，施藥器可在一次或多次使用之后丟棄。在另一實施方案中，施藥器可通過提供新的活性劑和/或新的微型設(shè)備來再循環(huán)利用。施藥器可通過使用本領(lǐng)域中已知的消毒方法在每次使用之前和/或之后進(jìn)行消毒。本文中公開的施藥器有效地增大分子、尤其是分子量高于500道爾頓的治療性分子以及親水性分子的皮膚擴(kuò)散，以便穿過皮膚屏障進(jìn)行輸送。已發(fā)現(xiàn)除分子量高于500的大分子之外，對于分子量低于500道爾頓的小分子來說，也觀察到經(jīng)皮輸送的增強(qiáng)。因為微型針和微型刀片的高度受限，所以微型針和微型刀片不會到達(dá)富含神經(jīng)的真皮層而對受試者造成任何不適。活性劑可使用施藥器遞送的活性劑或活性物質(zhì)為治療劑和/或美容劑。本文是使用短語“治療劑”來指代可治療、預(yù)防且/或改善需要治療的身體病狀或皮膚病狀的活性劑。本文是使用短語“美容劑”來指代可 治療、預(yù)防、遮掩且/或改善需要治療的美容性身體病狀或皮膚病狀的活性劑。實例的清單包括但不限于:藥物、疫苗、肽、蛋白質(zhì)、基因、DNA、營養(yǎng)品以及美容品。藥物可局部地和全身地施用。作為活性劑的藥物的實例包括但不限于抗生素、激素、類固醇、抗炎藥物、蛋白質(zhì)藥物、天然或合成的DNA，如過氧化苯甲酰、壬二酸和其衍生物、左旋肉堿、肉毒桿菌毒素、曲酸、熊果苷、煙酰胺、重組促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)、紫杉酚(R)、干擾素-a _lb、干擾素P、干擾素Y、恩納(R) (Emla(R))、氟脲嘧啶、利多卡因、水楊酸、葛根素(Pureriran)、鹽酸依氟鳥氨酸(eflomithine hydrochloride)、螺旋內(nèi)酯(spironolactone)、氟他胺(fIutamide)、胰島素、納米粒子藥物、Epidural、重組人甲狀旁腺激素、生長激素、甲狀腺劑、皮質(zhì)醇、雌激素、黃體酮以及睪丸激素。疫苗活性劑的實例包括但不限于抵抗以下的疫苗:流感(flu)、白喉、破傷風(fēng)、百日咳(DTaP)、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疫(MMR)、乙型肝炎、小兒麻痹癥、b型流感嗜血桿菌(haemophilus influenzae type b)、水痘、肺結(jié)核、炭疽病、黃熱病、狂犬病、AIDS、癌癥、腦膜炎球菌、SARS以及霍亂。作為活性劑的化妝品物質(zhì)的更多實例包括但不限于:A型肉毒素、透明質(zhì)酸和其衍生物、乙?；?3 (acetyl hexapeptide-3)、維生素A、維生素C和其衍生物、維生素E、a -輕基酸、膠原蛋白以及激素。也包括診斷試劑。實例包括但不限于量子點(diǎn)、功能化納米粒子以及出于診斷目的的磁性粒子。在一些實施方案中，將活性劑與可遮掩皮膚瑕疵的美容遮瑕膏組合。藥劑的劑量可根據(jù)正治療的醫(yī)學(xué)病狀而改變?？晒_地獲得本領(lǐng)域中已充分確立的藥劑的有效量。這些信息可從美國食品和藥物管理局(FDA)(例如，F(xiàn)DA的網(wǎng)站)獲得。例如，利多卡因貼片(R) (LidoDerm (R))的信息可在這個鏈接中找到:http://www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr_PIs/Lidoderm_P1.pdf#search = % 221idoderm %20dosage% 22。在一些實施方案中，藥劑為用于神經(jīng)性或傷害性疼痛控制的疼痛緩解藥物。這種疼痛緩解藥物包括但不限于利多卡因；丙胺卡因(Prilocaine)、丁卡因(Tetracaine)、布洛芬(Ibuprofen);醋氨酹；辣椒素；恩納(R);曲馬多(Tramadol/Ultram);加巴噴丁(Gabapentin)、鹽酸曲馬多(Tramadol hydrochloride)、皮質(zhì)留類(Corticosteroids) >舒芬太尼(Sufentanil)、可樂寧(Clonidine)、布比卡因(Bupivacaine)、三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants)、如嗎啡的阿片類鎮(zhèn)痛藥(Opioid Analgesics)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、納洛酮(naloxone/Narcan)、鎮(zhèn)痛新(Talwin)、納布啡(Nubain)、酒石酸布托啡諾制劑(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替唳(Meperidine)、氫可酮(Hydrocodone)、可待因(Codeine)、輕考酮(Oxycodone);非選擇性NSAID,如塞來昔布(Celecoxib)(西樂德(Celebrex))、羅非昔布(Rofecoxib)(萬絡(luò)(Vioxx))、伐地昔布(valdecoxib)(伐地考昔(Bextra));或其組合。在一些實施方案中，本文中所述的疼痛緩解藥物尤其可排除本文中所列的任何藥物/藥劑。在一些實施方案中，活性劑可為肌肉松弛劑，所述肌肉松弛劑包括但不限于苯二氮卓類(Benzodiazepines);美索巴莫(Methocarbamol);肌安寧(Carisoprodol);氯唑沙宗(Chlorzoxazone);美他沙酮(Metaxalone);環(huán)苯扎林(Cyclobenzaprine)或其組合。在一些實施方案中，本文中所述的肌肉松弛劑尤其可排除本文中所列的任何藥物/藥劑。藥物遞送一方面，本發(fā)明主題提供用于越過皮膚屏障或角質(zhì)層來遞送如上文所定義的治療性活性劑的施藥器。一旦物質(zhì)穿過角質(zhì)層，對物質(zhì)擴(kuò)散至皮膚的后續(xù)層:表皮和真皮中的阻力就較小。物質(zhì)將由真皮層中的微血管和淋巴管吸收，并且可被遞送至人體全身。本發(fā)明主題中公開的施藥器可增強(qiáng)分子量低于500道爾頓的分子的皮膚穿透。施藥器還能夠穿過皮膚輸送分子量高于500道爾頓的大分子，如由66，000道爾頓的牛血清白蛋白、150，000道爾頓的A型肉毒桿菌毒素以及17，000道爾頓的干擾素- a -1b所例證。存儲于施藥器上的活性劑被涂敷至正由微型設(shè)備穿孔的皮膚區(qū)域。在許多實施方案中，活性劑在皮膚由微型設(shè)備穿孔之后涂敷。在其它實施方案中，活性劑在皮膚由微型設(shè)備穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域?；瘖y品物質(zhì)的局部遞送本領(lǐng)域技術(shù)人員已知某些物質(zhì)具有作為美容劑的特殊功能。例如，A型肉毒桿菌毒素是在被少量(例如，每0.1ml注射體積10個單位)注射至特定的肌肉內(nèi)來治療并減少面部皺紋時阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的毒素。作為任何點(diǎn)處的任何一塊肌肉的單次注射所推薦的最大劑量為25個單位。如果用藥過量或不正確地執(zhí)行注射，那么患者可遺留不能活動的臉部或下垂的眼瞼，直至注射的作用消退為止?？赡艿母弊饔冒槟尽⒛[脹以及頭疼。通過本發(fā)明主題中的施藥器來施用，可能提供A型肉毒桿菌毒素的受控釋放，并且保持最佳的局部濃度以實現(xiàn)最佳的結(jié)果同時最小化副作用。在本發(fā)明主題的一個實施方案中，將A型肉毒桿菌毒素涂敷至由本文中所述的施藥器預(yù)處理過的皮膚。已觀察到A型肉毒桿菌毒素的穿過皮膚的穿透的顯著提高。在 沒有施用施藥器的情況下，觀察不到穿過皮膚的輸送。更多實例提供于上文的“活性劑”部分中。同樣明顯的是，在施藥器處理的皮膚上的穿過皮膚的輸送對分子量的依賴性較小。使用本文中所述的施藥器，事實上可遞送任何化妝品物質(zhì)。局部濃度可通過加載和配制來調(diào)整以用于受控釋放。在本發(fā)明主題的一個實施方案中，技術(shù)人員可通過由施藥器增強(qiáng)的擴(kuò)散來遞送透明質(zhì)酸凝膠。透明質(zhì)酸為天然地存在于身體內(nèi)的物質(zhì)。透明質(zhì)酸的主要重要功能是攜帶并結(jié)合水分子。穩(wěn)定的非動物透明質(zhì)酸不含動物蛋白并且在治療之前不需要皮試。因此，本發(fā)明主題的優(yōu)選實施方案是使用施藥器來遞送局部穩(wěn)定的非動物透明質(zhì)酸以便治療皺紋和面部紋路(facial line)。在本發(fā)明主題的另一實施方案中，技術(shù)人員可以通過微型針來局部遞送膠原蛋白，例如，用于過敏性皮試和將膠原蛋白受控釋放至皮膚中。本發(fā)明主題的另一實施方案是提供乙?；?3的局部遞送。這種分子是無毒、無刺激的化合物，其調(diào)節(jié)面部肌肉的過多刺激，從而松弛面部張力，并且可減少并防止由于面部肌肉的過度刺激而造成的新皺紋的形成。更多實例包括但不限于:維生素A、維生素C和其衍生物、維生素E、a-羥基酸、激素或其組合。

疫苗的遞送在一些實施方案中，本文中所提供的施藥器可用于在角質(zhì)層下方局部遞送疫苗。疫苗的類型包括傳統(tǒng)疫苗以及如先前所述的蛋白質(zhì)、肽、DNA疫苗等。疫苗接種可通過由施藥器處理皮膚側(cè)并隨后將疫苗組合物遞送至使用者來執(zhí)行。疼痛控制在一些實施方案中，本文中所述的施藥器可用于疼痛控制。施藥器可用來促進(jìn)疼痛緩解劑或其組合的經(jīng)皮遞送，以便治療、減少或防止疼痛。在一些實施方案中，可由施藥器處理皮膚側(cè)，并隨后可將疼痛緩解劑或藥物組合物經(jīng)皮地遞送至使用者。疼痛緩解劑可為由FDA批準(zhǔn)或世界上其它地方的醫(yī)療實踐中使用的任何疼痛緩解劑。在一些實施方案中，疼痛緩解藥物可為但不限于NSAID、C0X-2抑制劑、類固醇、肌肉松弛劑。具體來說，如利多卡因；丙胺卡因、丁卡因、布洛芬；醋氨酚；辣椒素；恩納(R);曲馬多；加巴噴丁、鹽酸曲馬多、皮質(zhì)留類、舒芬太尼、可樂寧、布比卡因、三環(huán)類抗抑郁藥、如嗎啡的阿片類鎮(zhèn)痛藥、氫嗎啡酮、納洛酮(naloxone/Narcan)、鎮(zhèn)痛新(Talwin)、納布啡(Nubain)、酒石酸布托啡諾制劑(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替唳、氫可酮、可待因、輕考酮；非選擇性NSAID，如塞來昔布(西樂葆)、羅非昔布(萬絡(luò))、伐地昔布(Bextra);或其組合。在一些實施方案中，本文中所述的疼痛緩解藥物尤其可排除本文中所列的任何藥物/藥劑。疼痛控制可根據(jù)由治療醫(yī)生囑咐的控制方案來進(jìn)行。例如，在一些實施方案中，疼痛控制為慢性或急性疼痛控制。疼痛控制方案可為但不限于下腰痛疼、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgina)、癌癥疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變、幻肢痛、脊椎狹窄/坐骨神經(jīng)痛、脊柱代謝綜合征(mets)、HIV疼痛、由如針頭注射和套管插入術(shù)的侵入性醫(yī)學(xué)程序引起的疼痛。受控釋放施藥器需要以足以在血漿中維持治療適用濃度的速率下穿過皮膚遞送藥物分子。微型設(shè)備上微型針、微型刀片和/或微型刀具的大小和密度可調(diào)節(jié)以便滿足遞送要求。在優(yōu)選實施方案中，活性劑存在于活性劑室中并且在將微型設(shè)備施用于皮膚且立即移去之后被涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域。在一些實施方案中，活性劑由一種或多種生理可接受的載體配制。在一個實施方案中，活性劑制劑可包含一種或多種流變學(xué)改性劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、再水化劑以及其組合。在其它實施方案中，活性劑的水凝膠可使用卡波姆聚合物來制備，所述卡波姆聚合物包括例如CP940、CP974、CP980以及CP1342。特殊活性劑制劑可控制活性藥物分子的擴(kuò)散速率并調(diào)節(jié)藥物釋放速率。整合的指示器信號設(shè)備施藥器可任選地包括一個或多個整合的指示器信號設(shè)備或內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備。在這一方面，如本文中所使用的內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備可指代具有至少一個信號放射或產(chǎn)生元件的電池供電設(shè)備，所述至少一個信號放射或產(chǎn)生元件可根據(jù)施藥說明接通或斷開。此類設(shè)備可產(chǎn)生或提供用于校驗使用施藥器的預(yù)定方法的順從性的各種信號，例如，以光、聲、振動、RF傳輸信號、記錄的計數(shù)器信號，和/或電傳輸信號或本文中所述的其它指示器特征或信號來指示微型設(shè)備已被以用于穿孔皮膚外層的推薦量的力施用于皮膚。在一個實施方案中，微型設(shè)備位于施藥器中的致動器臂上并且被施用于正被穿孔的皮膚區(qū)域。當(dāng)向皮膚處的微型設(shè)備的表面施加力時，微型設(shè)備和致動器臂被推向整合的信號設(shè)備。當(dāng)致動器臂向信號設(shè)備施加充分的力時，信號設(shè)備中的力敏感開關(guān)被啟動，所述力敏感開關(guān)然后觸發(fā)信號。信號可為可由使用者或由另一觀察者覺察到的任何信號。例如，信號可為向第二信號設(shè)備、數(shù)據(jù)記錄器、使用者或觀察者的發(fā)射的光、聲、振動或電信號。整合的信號設(shè)備可具有內(nèi)置式電路來記錄施藥的力、施藥的持續(xù)時間和/或累積施藥的次數(shù)，以便監(jiān)視設(shè)備的預(yù)期停止使用點(diǎn)。光、聲和/或振動信號可基于波長、頻率、振動型式、其組合等而不同。在一優(yōu)選實施方案中，啟動信號設(shè)備所需要的力的量將為足以使微型設(shè)備穿孔角質(zhì)層的力的量。在一些實施方案中，啟動信號設(shè)備所需要的力的量可通過調(diào)節(jié)信號設(shè)備開關(guān)機(jī)構(gòu)和/或致動器臂的動作來調(diào)節(jié)。所需要的力的量可被調(diào)節(jié)來提供對較軟皮膚區(qū)域(例如，眼部周圍的皮膚區(qū)域)或皮膚敏感性更高的患者(例如，具有過敏性皮膚的兒童或個人中)的更謹(jǐn)慎和細(xì)致的施藥。在一優(yōu)選實施方案中，當(dāng)施藥器隨所需力的撤去而從皮膚移去時，斷開信號設(shè)備。在一些實施方案中，信號為光信號、聲信號、振動信號或其組合。在另一實施方案中，信號設(shè)備連接至計時器和事件計數(shù)器，以便記錄施藥器已被施用的持續(xù)時間和次數(shù)。在其它實施方案中，計數(shù)器可任選地具有第二信號設(shè)備，所述第二信號設(shè)備在已達(dá)到預(yù)先規(guī)定的施藥器使用次數(shù)時被啟動。例如，在預(yù)先規(guī)定的使用次數(shù)之后，計數(shù)器信號可指示應(yīng)清理、更換或丟棄施藥器。這類計數(shù)器可隨后幫助確保設(shè)備處于提供所指示的治療的最佳狀態(tài)中。用于微型設(shè)備制造的方法微型設(shè)備可使用MEMS微制造技術(shù)來制造。典型的制造工藝涉及光刻法、濕式蝕刻和干式蝕刻、薄膜沉積和生長、電鍍以及注射成型和熱壓印。制造方法的一個實例是使用允許深 Si 蝕刻的波希工藝(Bos ch process) (www.0xfordplasma.de/process/sibo-1.htm)。該工藝形成適合作為設(shè)備主體或適用于進(jìn)一步處理的模具的微型設(shè)備，并且例如被描述在先公布的專利申請中。另一種制造方法可使用HF溶液以用電化學(xué)方式形成多孔Si結(jié)構(gòu)(www.techfak.un1-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金屬可用于通過被稱為電拋光的無掩模工藝來制造微型設(shè)備，所述電拋光是始于通過如切割、放電機(jī)械加工、銑削、研磨、拋光以及鉆孔的傳統(tǒng)機(jī)械加工方法所制造的結(jié)構(gòu)(WWW.najet.comt和www.fischion.com/product support/model IlOapplication notes, asp)。本文中任何單一方法或如下文實施例中進(jìn)一步公開的這些方法的組合的使用引起本發(fā)明主題中公開的所需微型設(shè)備的形成。包裝在本發(fā)明主題 的另一實施方案中，本文中所描述的施藥器可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行包裝，以便允許施藥器從所述包裝的輕松的一次按壓拆除。在這一方面，本發(fā)明主題可以涉及用于施藥器的包裝，所述包裝包括:外容器和內(nèi)包裝材料，其中內(nèi)包裝材料包括被成形為容納如本文中所述的施藥器的凹槽和被成形為容納所述施藥器的所述凹槽下方的另一凹陷部。根據(jù)這個實施方案，施藥器可放置于包裝中的內(nèi)包裝材料中，其中一端位于凹陷部上方。優(yōu)選地，施藥器放置于被成形為容納施藥器的內(nèi)包裝材料中的凹槽中。凹陷部的深度可從2mm變化至50mm。在另一實施方案中，凹陷部可任選地含有位于所述凹陷部內(nèi)的Imm至30mm的凸起。當(dāng)將凹陷部上方的施藥器末端壓入凹陷部中時，施藥器的另一端將翹起，使得便于從包裝中取出施藥器。本發(fā)明主題的包裝優(yōu)選地包括外容器。外容器可為適合于將內(nèi)包裝材料和施藥器容納于所述外容器中的任何容器。適合的外容器的一個非限制性實例為紙板盒。紙板盒可由提供用于容納第一產(chǎn)品容器和第二產(chǎn)品容器的結(jié)構(gòu)支撐的任何適合材料制成。適于用作紙板盒的材料包括但不限于硬紙板、紙、金屬以及塑料。在一替代實施方案中，外容器包括熱收縮包裝(shrink-wrap)。本發(fā)明包裝的外容器也可含有選自由以下組成的組的物品:單一條形碼、單一新藥物代碼以及單一通用產(chǎn)品代碼。在另一實施方案中，內(nèi)包裝材料可為足夠牢固以將施藥器容納于適當(dāng)位置中，但是能夠減弱任何振動以確保施藥器的安全和穩(wěn)定(即，以確保施藥器在準(zhǔn)備好使用之前不會破裂)的任何材料。在這一方面，優(yōu)選內(nèi)包裝材料的非限制性實例包括經(jīng)過成形的泡沫或紙板盒。實施例實施例1圖1為第一施藥器實施方案的示意圖，其示出所有部件的分解圖。這個實施方案包括用于校驗使用施藥器的預(yù)定方法的順從性的任選信號特征，例如，以光、聲和/或振動來指示微型設(shè)備已被以用于穿孔皮膚外層的推薦量的力施用于皮膚。
權(quán)利要求
1.一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括 中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確行為并且改善使用者順從性: 施藥次數(shù)、使每次施藥都有效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述第二末端含有選自由以下組成的組的至少一個元件:至少一個開口，其用以允許分配可治療某些疾病的活性劑；至少一個開口，其用以允許分配顏料或墨水以暫時改變皮膚外觀；連接器，其附接至個人通信設(shè)備、個人娛樂設(shè)備、寫入設(shè)備、刀具、剪刀、夾具、削筆器、鑰匙鏈、磁棒、卡通頭、裝飾物體或玩具；以及，不具有任何開口的實心末端。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的施藥器，其中所述第一末端進(jìn)一步包括微型設(shè)備，所述微型設(shè)備用于僅穿孔皮膚 角質(zhì)層以便于活性劑的表皮內(nèi)遞送； 所述第二末端包括活性劑儲器，所述活性劑儲器包含至少一種活性劑；以及 活性劑施藥器部分，其提供所述活性劑從所述活性劑儲器的釋放。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述微型設(shè)備包括多個高縱橫比微型針、微型刀片、微型刀具或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的施藥器，其中所述微型針、微型刀片或微型刀具的長度范圍是4微米至500微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的施藥器，其中所述微型針、微型刀片或微型刀具的長度范圍是10微米至200微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的施藥器，其中所述微型針、微型刀片或微型刀具的長度范圍是20微米至100微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的施藥器，其中所述微型針、微型刀片或微型刀具以每平方厘米20個至每平方厘米20，000個的密度范圍分布于所述微型設(shè)備的表面上。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的施藥器，所述微型設(shè)備的面積范圍是Imm2至2500mm2。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其進(jìn)一步包括至少一個指示器信號設(shè)備，所述至少一個指示器信號設(shè)備可提供選自由以下組成的組的信號:光信號、聲信號、振動信號、記錄的計數(shù)器信號、RF傳輸信號、電傳輸信號以及其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的施藥器，其中在將所述微型設(shè)備以用于穿孔所述皮膚的所推薦量的力施用于所述皮膚時，啟動所述信號設(shè)備并且產(chǎn)生信號。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述至少一種活性劑是選自由以下組成的組:治療劑、美容劑、疫苗以及其組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述至少一種活性劑是以水凝膠形式配制的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的施藥器，其中以水凝膠形式配制的所述至少一種活性劑包含至少一種卡波姆聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述至少一種活性劑通過直接或間接地連接至所述活性劑儲器的施藥器噴嘴而涂敷至所述皮膚上。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述至少一種活性劑通過直接或間接地附接至所述活性劑儲器的吸收式施藥器拭子而涂敷至所述皮膚上。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述至少一種活性劑在被涂敷至所述皮膚上之前以所測量的量從所述活性劑儲器機(jī)械地分配。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的施藥器，其中所述活性劑的所述釋放是受控式的或計量式的。
18.一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括 中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端包括:微型設(shè)備，其用于僅穿孔皮膚的角質(zhì)層以便于活性劑的表皮內(nèi)遞送；以及至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，其用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確的行為并且改善使用者順從性:施藥次數(shù)、使每次施藥都有效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述 第二末端含有選自由以下組成的組的至少一個元件:至少一個開口，其用以允許分配可治療某些疾病的活性劑；至少一個開口，其用以允許分配顏料或墨水以暫時改變皮膚外觀；連接器，其附接至個人通信設(shè)備、個人娛樂設(shè)備、寫入設(shè)備、刀具、剪刀、夾具、削筆器、鑰匙鏈、磁棒、卡通頭、裝飾物體或玩具；以及，不具有任何開口的實心末端。
19.如權(quán)利要求18所述的施藥器，其中所述第二末端包括活性劑儲器以及活性劑施藥器部分，所述活性劑儲器包含至少一種活性劑，且所述活性劑施藥器部分提供所述活性劑從所述活性劑儲器的釋放。
20.一種具有至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備的施藥器，所述施藥器包括 中空主體結(jié)構(gòu)，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和內(nèi)表面； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述第一末端包括:微型設(shè)備，其用于僅穿孔皮膚的角質(zhì)層以便于活性劑的表皮內(nèi)遞送；以及至少一個內(nèi)置式非語言指導(dǎo)設(shè)備，其用以通過產(chǎn)生預(yù)示以下中的一項或多項的指導(dǎo)信號來引出正確行為，糾正不正確的行為并且改善使用者順從性:施藥次數(shù)、使每次施藥都有效的每次施藥的力以及每次施藥的持續(xù)時間； 所述主體結(jié)構(gòu)的所述第二末端包括活性劑儲器以及活性劑施藥器部分，所述活性劑儲器包含至少一種活性劑，且所述活性劑施藥器部分提供所述活性劑從所述活性劑儲器的釋放。
21.一種用于施藥器的包裝，所述包裝包括: 外容器和內(nèi)包裝材料，其中所述內(nèi)包裝材料包括:凹槽，其被成形為容納如權(quán)利要求1所述的施藥器；以及，所述凹槽下方的另一凹陷部，所述另一凹陷部被成形為容納所述施藥器。
22.如權(quán)利要求21所述的包裝，其中所述凹槽的深度為2mm至50mm。
全文摘要
本發(fā)明主題涉及一種可整合至施藥器的內(nèi)置式非語言緊湊型指導(dǎo)設(shè)備，所述施藥器具有用于無痛地穿孔皮膚的微型設(shè)備且任選地具有活性劑，所述活性劑存儲在所述施藥器的第一室中以用于涂敷至正被穿孔的皮膚區(qū)域。所述施藥器的所述微型設(shè)備可包括微型針、微型針陣列、微型刀片、微型刀片陣列、微型刀具、微型刀具陣列以及功能性微陣列(FMAs)。所述內(nèi)置式非語言緊湊型指導(dǎo)設(shè)備校驗了使用所述施藥器的預(yù)定方法的順從性，例如，以光來指示所述微型設(shè)備被以用于穿孔所述皮膚的推薦量的力施用于所述皮膚。所述施藥器適用于提供用于治療性或美容性治療的活性劑的增強(qiáng)遞送和活性劑(例如，左旋肉堿、胰島素、肉毒桿菌毒素等)的改善的全身性或局部性遞送。
文檔編號A61N1/30GK103079634SQ201080066805
公開日2013年5月1日 申請日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者徐百 申請人:蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司