專利名稱：抗凝血?jiǎng)┬?zhǔn)劑輸注流體源的制作方法
抗凝血?jiǎng)┬?zhǔn)劑輸注流體源領(lǐng)域一般而言，本文公開(kāi)的實(shí)施方式涉及分析物測(cè)量系統(tǒng)，具體而言，涉及包含用于分析物傳感器的抗凝血?jiǎng)┬?zhǔn)劑輸注流體源的方法和系統(tǒng)。背景控制糖尿病患者和其它患者的血糖水平在時(shí)間和精確度都重要的重癥監(jiān)護(hù)，尤其在特護(hù)病房(ICU)、手術(shù)室(OR)或急診室(ER)環(huán)境(setting)中是重要的部分。目前，最可靠的方法之一是通過(guò)直接時(shí)點(diǎn)方法(direct time-point method)從患者中獲取高精度的血糖測(cè)量結(jié)果，該直接時(shí)點(diǎn)方法是涉及抽取血樣并將其送出進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室分析的侵襲性方法。這是一種耗費(fèi)時(shí)間的方法，其常常不能及時(shí)地產(chǎn)生需要的結(jié)果。其它微侵襲性方法，如皮下方法涉及使用小刀或針來(lái)刺穿皮膚以獲得少量血樣，然后將其涂到測(cè)試條上并通過(guò)葡 萄糖測(cè)試計(jì)進(jìn)行分析。雖然這些微侵襲性方法在測(cè)定血糖濃度趨勢(shì)中可能是有效的，但它們追蹤葡萄糖通常并不夠頻繁，因此對(duì)胰島素強(qiáng)化治療是不實(shí)際的，例如，在鄰近低血糖發(fā)作時(shí)會(huì)給患者造成非常高的風(fēng)險(xiǎn)。電化學(xué)傳感器已被開(kāi)發(fā)，用于測(cè)量水或生理學(xué)流體混合物中各種分析物，如用于測(cè)量血液或血清中的葡萄糖。分析物是在分析程序，如滴定中測(cè)定的物質(zhì)或化學(xué)成分。例如，在免疫測(cè)定中，分析物可以是配體、抗體、DNA片段或其它生理學(xué)標(biāo)記，然而，在血糖測(cè)定中，分析物是葡萄糖。電化學(xué)傳感器包含電解池，該電解池包括用于測(cè)量分析物的電極。兩種類型的電化學(xué)傳感器是電位型傳感器和電流型傳感器。例如，已知電流型傳感器在醫(yī)療行業(yè)中用于進(jìn)行血液化學(xué)分析。這些類型的傳感器包含酶電極，該酶電極通常包含固定在與電極表面接近的膜中的氧化酶，如葡萄糖氧化酶。在血液存在的情況下，該膜選擇性地將感興趣的分析物，例如葡萄糖傳遞給氧化酶，然后，在電極處檢測(cè)到酶反應(yīng)的副產(chǎn)物。電流型傳感器通過(guò)在將足以維持反應(yīng)的電勢(shì)施加在兩個(gè)電極之間時(shí)在反應(yīng)物存在的情況下產(chǎn)生電流來(lái)起作用。例如，在葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應(yīng)中，過(guò)氧化氫反應(yīng)產(chǎn)物可以隨后通過(guò)電子轉(zhuǎn)移至電極被氧化。在電極中產(chǎn)生的電流流量可指示介質(zhì)中的感興趣分析物的濃度，其中傳感器位于該介質(zhì)中。對(duì)于這種設(shè)計(jì)用于體內(nèi)使用的傳感器，定期校準(zhǔn)傳感器以確保正確操作和/或調(diào)節(jié)傳感器信號(hào)以適應(yīng)隨時(shí)間而發(fā)生的變化是必要的，所述變化包括，例如傳感器酶的環(huán)境降解、由宿主的免疫系統(tǒng)集結(jié)(build up)的斑點(diǎn)或蛋白質(zhì)以及其它原因。靜脈內(nèi)血糖(IVBG)傳感器系統(tǒng)通常使用含有右旋糖的肝素化鹽溶液，以提供固定的葡萄糖濃度用于傳感器沖洗(flush)和校準(zhǔn)。IVBG傳感器依賴于裝有肝素化鹽水的校準(zhǔn)劑輸注流體源(calibrant infusion fluid source)中精確、一致的葡萄糖濃度，以校準(zhǔn)傳感器。IVBG傳感器系統(tǒng)通常使用含有低水平肝素的校準(zhǔn)劑輸注流體源，以防止用于從患者中采取血液進(jìn)行葡萄糖測(cè)量的傳感器組件管道或任何死體積空間中的阻塞。除了最近關(guān)于污染肝素源(生物產(chǎn)品)的問(wèn)題之外，在人類患者中肝素誘發(fā)的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)使得將肝素用作抗凝固劑成為對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)吸引力較小的選擇。
此外，IVBG傳感器系統(tǒng)中使用的輸注溶液不充分的緩沖作用會(huì)使傳感器酶不穩(wěn)定，造成錯(cuò)誤的葡萄糖校準(zhǔn)讀數(shù)(reading)，導(dǎo)致錯(cuò)誤的校準(zhǔn)點(diǎn)。這樣的校準(zhǔn)錯(cuò)誤對(duì)于高葡萄糖范圍內(nèi)IVBG傳感器測(cè)量是尤其有問(wèn)題的。因此，除了在校準(zhǔn)步驟中確保穩(wěn)定的傳感器性能之外，還尋求提供抗凝的可選系統(tǒng)，以便在傳感器測(cè)量血液中的分析物時(shí)獲得可靠和穩(wěn)定的結(jié)果。概述以下示出了一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的簡(jiǎn)化內(nèi)容，以提供對(duì)這樣的實(shí)施方式的基本理 解。該內(nèi)容并不是對(duì)所有考慮的實(shí)施方式的廣泛概述，而且既不意圖確定所有實(shí)施方式的關(guān)鍵或重要元素，也不意圖敘述任何或所有實(shí)施方式的范圍。其目的僅在于以簡(jiǎn)化形式呈現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的一些原理，作為稍后不出的更詳細(xì)描述的前言。在第一實(shí)施方式中，提供了校準(zhǔn)劑輸注流體源。校準(zhǔn)劑輸注流體源包括包含鹽溶液的容器、存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑(calibrant)和存在于所述鹽溶液中的有效量的至少一種非肝素、抗血栓形成劑。校準(zhǔn)劑輸注源可適于靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器。在第一實(shí)施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，單獨(dú)地或與一個(gè)或多個(gè)第一實(shí)施方式的前述方面組合地，校準(zhǔn)劑輸注流體源還包括緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)具有足夠的緩沖容量，以便在橫跨高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值寬范圍內(nèi)獲得線性的葡萄糖(linear glucose)對(duì)比電流信號(hào)。在該方面，校準(zhǔn)劑輸注流體源通過(guò)將其暴露于已知濃度的分析物溶液被用于定期校準(zhǔn)葡萄糖傳感器，以便隨后的血液分析物測(cè)量比利用含肝素的校準(zhǔn)劑輸注流體源或不含緩沖溶液的校準(zhǔn)劑源的系統(tǒng)獲得的測(cè)量結(jié)果更精確。在該方面，校準(zhǔn)劑輸注流體源被用于保持使用期間基本恒定的pH。在一個(gè)方面，檸檬酸鹽離子同時(shí)起非肝素抗血栓形成劑和緩沖系統(tǒng)的作用。在第三方面，單獨(dú)地或與第一實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。在第四方面，單獨(dú)地或與第一實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約0. 020M和約0. 120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。在第五方面，單獨(dú)地或與第一實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含檸檬酸鹽離子、碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子中的至少一種，以便提供生理pH。在第六方面，單獨(dú)地或與第一實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，輸注流體源的緩沖系統(tǒng)pH在6. 50和7. 6之間。在第七方面，單獨(dú)地或與第一實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，至少一種非肝素、抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽或碳酸氫鹽中的至少一種，其中，校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。在第二實(shí)施方式中，提供用于傳感對(duì)象中感興趣的分析物的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含校準(zhǔn)劑輸注流體源，該校準(zhǔn)劑輸注流體源包括包含鹽溶液的容器、存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑和存在于鹽溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成劑。葡萄糖傳感器適于與校準(zhǔn)劑輸注流體源流體相通，并且控制器與該葡萄糖傳感器電連接。在第二實(shí)施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該系統(tǒng)還包括緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)具有足夠的緩沖容量，以便在橫跨高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值寬范圍內(nèi)獲得線性的葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。在第三方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。在第四方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約0. 020M和約0. 120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。在第五方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含檸檬酸鹽離子、碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子中的至少一種，以便提供生理pH。在第六方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，輸注流體源的pH在6. 50和7. 6之間。在第七方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，至少一
種非肝素抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽或碳酸氫鹽中的至少一種，其中，校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。在第八方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該系統(tǒng)還包括適于容納葡萄糖傳感器的導(dǎo)管。在第九方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的第八方面組合地，所述導(dǎo)管的至少一個(gè)表面可以是被處理以減少或消除血栓的表面。在第十方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該系統(tǒng)還包括適于接收所述葡萄糖傳感器的外套。在第^^一方面，單獨(dú)地或與第二實(shí)施方式的第十方面組合地，外套的至少一個(gè)表面是被處理以減少或消除血栓的表面。在第三實(shí)施方式中，提供用于在使用傳感器期間防止或消除血栓的方法。該方法包括提供校準(zhǔn)劑輸注流體源，該校準(zhǔn)劑輸注流體源包含鹽溶液、存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑和存在于所述鹽溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成劑。將校準(zhǔn)劑輸注流體給予經(jīng)靜脈內(nèi)植入的傳感器，其中至少一部分傳感器與血液接觸。在第三實(shí)施方式的第一方面，所述容器是IV袋。在第二方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該方法還包括緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)具有足夠的緩沖容量，以便在橫跨高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值寬范圍內(nèi)獲得線性的葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。在第三方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。在第四方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含約0. 020M和約0. 120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。在第五方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，緩沖系統(tǒng)包含檸檬酸鹽離子、碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子中的至少一種，以便提供生理pH。在第六方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，所述輸注流體源的pH在6. 50和7. 6之間。在第七方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，至少一種非肝素抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽或碳酸氫鹽中的至少一種，其中校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。
在第八方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該方法還包括提供適于容納所述葡萄糖傳感器的導(dǎo)管。在第九方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的第八方面組合地，所述導(dǎo)管的至少一個(gè)表面可以是被處理以減少或消除血栓的表面。在第十方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該方法還包括提供適于接收所述葡萄糖傳感器的外套。在第十一方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的第十方面組合地，所述外套的至少一個(gè)表面是被處理以減少或消除血栓的表面。在第十二方面，單獨(dú)地或與第三實(shí)施方式的前述方面的一個(gè)或多個(gè)組合地，該方法還包括在使用期間在葡萄糖傳感器周圍維持基本上恒定的PH環(huán)境。
附圖簡(jiǎn)介在以一般術(shù)語(yǔ)如此描述了本發(fā)明的實(shí)施方式之后，現(xiàn)將對(duì)附圖進(jìn)行參考，所述附圖不一定是按比例繪制的，并且其中圖I是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的用于血糖監(jiān)測(cè)的系統(tǒng)的示意圖；圖2是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的用于向傳感器提供校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法的流程圖；圖3是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的用于向傳感器提供校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法的流程圖；圖4是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的用于向傳感器提供校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法的流程圖；圖5是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的用于向傳感器提供校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法的流程圖；圖6是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的通過(guò)靜脈內(nèi)定位的傳感器防止或消除血栓的方法的流程圖；圖7是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面的通過(guò)靜脈內(nèi)定位的傳感器防止或消除血栓的方法的流程圖；圖8是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面利用校準(zhǔn)劑輸注流體源獲得的傳感器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；圖9是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面利用校準(zhǔn)劑輸注流體源獲得的傳感器的測(cè)量的葡萄糖濃度對(duì)比計(jì)算的葡萄糖濃度；

圖10是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面利用校準(zhǔn)劑輸注流體源獲得的圖9傳感器的線性圖形表示；圖11是根據(jù)本文公開(kāi)和描述的方面利用校準(zhǔn)劑輸注流體源獲得的圖9傳感器的有誤差的n線性圖形表示。詳細(xì)描述通過(guò)參考附圖，現(xiàn)將在下文中更充分地描述本發(fā)明的實(shí)施方式，在所述附圖中，示出了一些但不是所有的本發(fā)明實(shí)施方式。事實(shí)上，本發(fā)明可以以許多不同的形式進(jìn)行具體表達(dá)，并且不應(yīng)該被解釋為局限于本文所示出的實(shí)施方式；相反地，提供這些實(shí)施方式，以便本公開(kāi)內(nèi)容將滿足適用的法律規(guī)定。在以下描述中，為了闡明的目的，列出了許多具體細(xì)節(jié)，以提供對(duì)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的全面理解。然而，這樣的實(shí)施方式(一個(gè)或多個(gè))可以被實(shí)施而不需要這些具體細(xì)節(jié)，這是顯然的。在全文中相同的編碼表示相同的元件。限定了制備校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法和系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供用于靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其不含肝素并在血液取樣和測(cè)量過(guò)程中防止或消除血液凝固。該方法提供靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器，用于在醫(yī)院環(huán)境中使用，尤其用于在其使用期間減輕血液凝固的外科手術(shù)期間使用。該方法將血栓形成的可能性降到最低，所述血栓形成，如在引入身體中時(shí)以及在與血液接觸后來(lái)自傳感器的血栓形成。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供預(yù)混合的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其包括鹽溶液和抗血栓形 成劑，任選地，包含預(yù)定濃度的至少一種緩沖液的緩沖系統(tǒng)。在這樣的實(shí)施方式中，血液凝固問(wèn)題以及在校準(zhǔn)和測(cè)量取樣期間PH相關(guān)的傳感器磨損被減輕。因此，校準(zhǔn)劑輸注流體源包含充足的緩沖容量，該緩沖容量能在橫跨高達(dá)并包括約1000mg/dL葡萄糖的葡萄糖值寬范圍內(nèi)提供線性的葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。該預(yù)混合的校準(zhǔn)劑輸注流體源在使用靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器期間提供精確一致的血糖濃度測(cè)量結(jié)果。通常認(rèn)為，通過(guò)在校準(zhǔn)劑輸注流體源中提供緩沖容量，葡萄糖傳感器的信號(hào)被穩(wěn)定到比暴露于未緩沖輸注流體源的類似傳感器的范圍更大的范圍。雖然并不固守于任何特定的理論，但據(jù)認(rèn)為緩沖校準(zhǔn)劑輸注流體源通過(guò)快速中和酸性副產(chǎn)物防止或消除酸性副產(chǎn)物的集結(jié)并防止或消除傳感器環(huán)境中及其周圍的酸性pH變化。例如，在酶葡萄糖傳感器中，葡萄糖氧化酶(GOx)催化的葡萄糖氧化中形成的葡糖酸可以被有效地中和，或者局部環(huán)境pH可以被維持在預(yù)定值或范圍附近。根據(jù)第一實(shí)施方式，具有抗凝血?jiǎng)?，如檸檬酸鹽或檸檬酸/檸檬酸鹽的校準(zhǔn)劑輸注流體源包含一定量的磷酸鹽或者碳酸氫鹽，其以高于生理濃度或正常濃度存在，但所得液體具有與人類血液相似的重量摩爾滲透壓濃度，以便提供穩(wěn)定的葡萄糖信號(hào)。檸檬酸鹽濃度可以在0. 5-4%wt/v%(0. 019M-0. 15M)之間?？梢允褂媚柵浔?ration)在約I :2和I :20(檸檬酸/檸檬酸鹽)之間的檸檬酸/檸檬酸鹽溶液。檸檬酸鹽可用于提供抗血栓形成作用以及緩沖作用。檸檬酸鹽可以是抗血栓形成劑和緩沖系統(tǒng)的唯一成分。磷酸鹽濃度可以在約0. 020M和約0. 120M之間。磷酸鹽和檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)可以由約0. 020M和約0. 120M之間的磷酸鹽以及約0. 019M和約0. 15M之間的檸檬酸鹽組成。碳酸氫鹽濃度可以在約20mM和約IOOmM之間，以便提供生理pH。碳酸氫鹽和檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)可以由約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽以及約0. 019M和約0. 15M之間的檸檬酸鹽組成。如本文中使用的，“碳酸氫鹽”或“碳酸氫鹽離子”包含正?；虍惓４嬖谟谏锪黧w中的碳酸鹽離子以及碳酸氫鹽和碳酸鹽離子的混合物。磷酸鹽/碳酸氫鹽/檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)濃度可以由約0. 020M和約0. 120M之間的磷酸鹽、約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽以及約0. 019M和約0. 15M之間的檸檬酸鹽組成。如果溶液的重量摩爾滲透壓濃度不是過(guò)大(例如，約320m0sm+/-10%)，則可以以上面規(guī)定的范圍來(lái)提供這樣的緩沖系統(tǒng)?？梢允褂脵幟仕猁}、碳酸氫鹽或磷酸鹽的鈉、鉀和鋁鹽。根據(jù)第一實(shí)施方式的一方面，校準(zhǔn)劑輸注流體源為植入的靜脈內(nèi)血糖傳感器提供緩沖容量，以便提供生理學(xué)上的哺乳動(dòng)物pH范圍、或約6. 50和約7. 6之間的pH的pH范圍。根據(jù)第一實(shí)施方式的另一方面，校準(zhǔn)劑輸注流體源包含抗血栓形成劑以在使用過(guò)程中防止和/或消除傳感器組件中的血栓(血液凝固)。抗血栓形成劑包括，例如抗血小板劑、血栓溶解劑和非肝素抗凝血?jiǎng)缰苯幽敢种苿?。合適的抗血小板劑包括P2Y12受體抑制劑。合適的抗血小板劑包括噻吩并批唳化合物，例如氯批格雷(Clopidogrel)(其以商品名Plavix、Clopilet或Ceruvin銷售)、噻氯匹定或普拉格雷(prasugrel)。合適的抗血小板劑包括血小板凝集抑制劑。合適的血栓溶解劑包括例如維生素K拮抗劑、組織纖溶酶原活化因子(t-PA)、阿替普酶(Alteplase)(激活酶)、瑞替普酶(reteplase)(Retavase)、替奈普酶(tenecteplase) (TNKase)、阿尼普酶(Anistreplase) (Eminase)、鏈激酶(streptokinase) (Kabikinase, Streptase)和尿激酶(urokinase) (Abbokinase)。合適的非肝素抗凝血?jiǎng)┌ǎ缰苯幽?throbin)抑制劑或二價(jià)的)，例如單價(jià)直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班、達(dá)比加群(Dabigatran)、美加拉群(Melagatran)和希 美加曲(Ximelagatran)或二價(jià)直接凝血酶抑制劑，如水蛭素、比伐盧定(Bivalirudin)(Angiomax)、來(lái)匹盧定(Lepirudin)和地西盧定(Desirudin)?？梢允褂闷渌ㄐ纬蓜邕_(dá)比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)(安卓(Arixtra))和利伐沙班(Rivaroxaban)(拜瑞妥(Xarelto))。可以使用上面列出的血栓形成劑的組合。在第一實(shí)施方式的另一方面，該方法提供校準(zhǔn)劑輸注流體源，進(jìn)一步包括提供包括鹽溶液、預(yù)定濃度的葡萄糖和非肝素基抗血栓形成劑的校準(zhǔn)劑輸注流體源。在第二實(shí)施方式中，提供包含含有抗血栓形成劑的校準(zhǔn)劑輸注流體源組合靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括校準(zhǔn)劑輸注流體源——包括鹽溶液、抗血栓形成劑和已知葡萄糖濃度。該系統(tǒng)另外包括傳感器。在該系統(tǒng)的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，校準(zhǔn)劑輸注流體源進(jìn)一步包括緩沖系統(tǒng)。根據(jù)該系統(tǒng)的具體實(shí)施方式
，校準(zhǔn)劑輸注流體源進(jìn)一步包含鹽溶液、預(yù)定濃度的葡萄糖和非肝素基抗血栓形成劑。為了完成前述和相關(guān)目的，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式包括在下文中充分描述并在權(quán)利要求書中特別指出的特征。以下描述和附圖詳細(xì)地闡明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的某些說(shuō)明性質(zhì)的特征。然而，這些特征是對(duì)其中可能應(yīng)用各種實(shí)施方式的原理的各種方式中僅僅少數(shù)幾種的說(shuō)明，并且該說(shuō)明意圖包括所有這樣的實(shí)施方式和它們的相等物。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“校準(zhǔn)劑(calibrant)”包括被認(rèn)為在使用期間存在于傳感器環(huán)境中的一種或多種感興趣的分析物以及可以用于校準(zhǔn)傳感器的外源化合物或者物質(zhì)組合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，校準(zhǔn)劑是葡萄糖、葡萄糖與一種或多種不同于葡萄糖的感興趣分析物的組合、可以用于校準(zhǔn)傳感器的外源化合物或者物質(zhì)組合物、或者其組合。本文公開(kāi)的方法提供用于醫(yī)院環(huán)境中的高度精確和方便的方式。在下文中詳細(xì)論述的一個(gè)方面中，提供預(yù)混合的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其包括鹽溶液和預(yù)定濃度的葡萄糖以及抗血栓形成劑(anti-thombotic agent)。同樣,用語(yǔ)“葡萄糖傳感器”包括另外的分析物傳感器或除葡萄糖傳感器以外的傳感器。在本發(fā)明的一個(gè)方面，圖I中圖示的靜脈內(nèi)血糖(IVBG)傳感器系統(tǒng)被使用。圖I的系統(tǒng)100包括傳感器組件102，例如如在通過(guò)引用被并入本文的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2008/00860427中所描述地，其經(jīng)靜脈內(nèi)被插入患者104。傳感器組件102通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)外套106和輸注線108與患者連接，輸注線108可操作地與由控制單元110控制的流體控制器(未顯示)連接。外套和/或?qū)Ч芸梢赃M(jìn)行表面處理以防止或消除血栓。最后，輸注線108在流體控制器的上游延伸到達(dá)校準(zhǔn)劑輸注流體源112，如校準(zhǔn)劑輸注流體袋，該校準(zhǔn)劑輸注流體源112可以由元件114支持。該系統(tǒng)可以連接于支持結(jié)構(gòu)116。在一個(gè)實(shí)施方式中，元件114可以充當(dāng)可操作地稱量袋重并將該重量發(fā)送到控制器的標(biāo)尺(壓電的或彈性的)。在系統(tǒng)100的校準(zhǔn)模式期間，控制單元110控制并測(cè)量來(lái)自校準(zhǔn)劑輸注流體源112經(jīng)過(guò)傳感器組件102并進(jìn)入患者104的校準(zhǔn)劑輸注流體。傳感器組件優(yōu)選包括構(gòu)建的傳感電極，例如如在通過(guò)引用被并入本文的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2009/0143658、2009/0024015,2008/0029390,20070202672,2007/0202562 和 2007/0200254 中所描述的，并且在校準(zhǔn)期間，由傳感器組件的各個(gè)電極(例如工作電極和空白電極)產(chǎn)生的電流被測(cè)量，以為系統(tǒng)100提供校準(zhǔn)測(cè)量結(jié)果。在系統(tǒng)的測(cè)量模式期間，通過(guò)反轉(zhuǎn)流體控制器促使血液經(jīng)過(guò)傳感器。在一個(gè)方面，可以防止血液從患者104中吸回。在另一個(gè)方面，可以吸引來(lái)自患者的血液經(jīng)過(guò)傳感器組
件102，但優(yōu)選不經(jīng)過(guò)控制單元110。當(dāng)血液與傳感器組件接觸時(shí)，由各個(gè)電極產(chǎn)生的電流或其它可檢測(cè)信號(hào)被測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方式中，在校準(zhǔn)模式期間和測(cè)量模式期間，應(yīng)用基本上相同的流動(dòng)速率。更具體而言，控制系統(tǒng)控制該系統(tǒng)的輸注，以便在校準(zhǔn)期間促使校準(zhǔn)劑輸注流體以固定的流動(dòng)速率經(jīng)過(guò)傳感器電極，并且在血液以大約相同的流動(dòng)速率從患者吸回時(shí)進(jìn)行血液測(cè)量。用于校準(zhǔn)和測(cè)量模式的其它流動(dòng)速率也可以使用。參考圖2，示出了制備根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的包含檸檬酸鹽緩沖液的校準(zhǔn)劑輸注流體源的方法200的流程圖。在事項(xiàng)210中，預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑(例如葡萄糖)被引入包含鹽溶液和檸檬酸鹽離子作為緩沖液的校準(zhǔn)劑輸注流體源中。加入到校準(zhǔn)劑輸注流體源中的預(yù)定量的葡萄糖的量與預(yù)定濃度的葡萄糖成比例。因此，如果使用較高濃度葡萄糖，則力口入較小體積葡萄糖，而且如果使用較低濃度葡萄糖，則加入較大體積的葡萄糖。如在下文中描述地，根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式，以較高的體積加入/注入較低濃度葡萄糖相比以較小體積加入/注入較高濃度葡萄糖提供更高的總體可靠性。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，5%(以重量計(jì))右旋糖注射劑被用作預(yù)定葡萄糖濃縮液，然而，應(yīng)該注意，也可以使用上至50%右旋糖/葡萄糖和超過(guò)50%右旋糖/葡萄糖的濃度。在一個(gè)實(shí)施方式中，其中校準(zhǔn)劑輸注流體源包含500mL的鹽水和肝素溶液，5%右旋糖注射劑的體積為24mL。在事項(xiàng)220中，任選地將有效量的抗血栓形成劑引入到校準(zhǔn)劑輸注源中。檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者可以被同時(shí)引入。在事項(xiàng)230中，包含檸檬酸鹽離子和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器中，例如葡萄糖傳感器，從而確保由該傳感器測(cè)定的所得葡萄糖濃度的精確度。參考圖3，示出了制備根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的校準(zhǔn)劑輸注流體源的可選方法300的流程圖，該校準(zhǔn)劑輸注流體源包含檸檬酸鹽離子組合碳酸氫鹽緩沖液的源。在事項(xiàng)310中，提供包括鹽溶液和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑，例如葡萄糖的校準(zhǔn)劑輸注流體源。在事項(xiàng)320中，將有效量的檸檬酸鹽離子和任選的抗血栓形成劑引入到校準(zhǔn)劑輸注源中。檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者可以同時(shí)引入。在事項(xiàng)330中，將有效量的包含碳酸氫鹽離子的緩沖系統(tǒng)引入到校準(zhǔn)劑輸注源，以提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。碳酸氫鹽緩沖液、檸檬酸鹽離子和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入，條件是提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。在事項(xiàng)340中，包含有效量的包含碳酸氫鹽離子的緩沖系統(tǒng)、有效量的檸檬酸鹽離子和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器，例如葡萄糖傳感器，從而確保由該傳感器測(cè)定的所得葡萄糖濃度的精確度。參考圖4，示出了制備根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的校準(zhǔn)劑輸注流體源的可選方法400的流程圖，該校準(zhǔn)劑輸注流體源包含檸檬酸鹽離子組合碳酸氫鹽緩沖液的源。在事項(xiàng)410中，提供包括鹽溶液和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑，例如葡萄糖的校準(zhǔn)劑輸注流體源。
在事項(xiàng)420中，有效量的檸檬酸鹽離子和任選的抗血栓形成劑被引入到校準(zhǔn)劑輸注源中。檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者冋時(shí)被引入。在事項(xiàng)430中，有效量的包含磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)被引入到校準(zhǔn)劑輸注源，以提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽離子和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入，條件是提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。在事項(xiàng)440中，包含有效量的包含磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)、有效量的檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器，例如葡萄糖傳感器，從而確保由該傳感器測(cè)定的所得葡萄糖濃度的精確度。參考圖5，示出了制備根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的校準(zhǔn)劑輸注流體源的可選方法500的流程圖，該校準(zhǔn)劑輸注流體源包含檸檬酸鹽離子組合碳酸氫鹽緩沖液的源。在事項(xiàng)510中，提供包含鹽溶液和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑，例如葡萄糖的校準(zhǔn)劑輸注流體源。在事項(xiàng)520中，有效量的檸檬酸鹽離子和任選的抗血栓形成劑被引入到校準(zhǔn)劑輸注源中。檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者冋時(shí)被引入。在事項(xiàng)530中，有效量的包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)被引入到校準(zhǔn)劑輸注源中，以提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。碳酸氫鹽/磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入，條件是提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。在事項(xiàng)540中，包含有效量的包括碳酸氫鹽/磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)、有效量的檸檬酸鹽離子、任選的抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器，例如葡萄糖傳感器中，從而確保由該傳感器測(cè)定的所得葡萄糖濃度的精確度。參考圖6，示出了防止或消除經(jīng)靜脈內(nèi)定位的IV傳感器，例如靜脈內(nèi)血糖傳感器中的血栓的方法600的流程圖。在事項(xiàng)610中，包括鹽溶液和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑，例如葡萄糖的校準(zhǔn)劑輸注流體源被提供。在事項(xiàng)620中，有效量的檸檬酸鹽離子或抗血栓形成劑被引入到校準(zhǔn)劑輸注源。檸檬酸鹽離子或抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入。在事項(xiàng)630中，有效量的包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)被引入到校準(zhǔn)劑輸注源，以提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。有效量的檸檬酸鹽或抗血栓形成劑、緩沖系統(tǒng)和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入，條件是提供約6. 5到約7.6的pH范圍。在事項(xiàng)640中，包含有效量的緩沖系統(tǒng)、有效量的檸檬酸鹽或抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器，例如葡萄糖傳感器，防止或消除其中的血栓。參考圖7，示出了防止或消除經(jīng)靜脈內(nèi)定位的IV傳感器，例如靜脈內(nèi)血糖傳感器中的血栓的方法700的流程圖。在事項(xiàng)710中，包含鹽溶液和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑，例如葡萄糖的校準(zhǔn)劑輸注流體源被提供。
在任選的事項(xiàng)720中，有效量的檸檬酸鹽和/或抗血栓形成劑被引入到校準(zhǔn)劑輸注源。檸檬酸鹽和/或抗血栓形成劑和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入。在任選的事項(xiàng)730中，有效量的包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)被引入到校準(zhǔn)劑輸注源，以提供約6. 5到約7. 6的pH范圍。有效量的檸檬酸鹽和/或抗血栓形成劑、緩沖系統(tǒng)和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的引入可以以任何順序完成或者同時(shí)被引入，條件是提供約
6.5到約7. 6的pH范圍。在事項(xiàng)740中，包含任選的有效量的檸檬酸鹽和/或抗血栓形成劑、任選的有效量的緩沖系統(tǒng)和預(yù)定濃度的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注源被引入到經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器，例如葡萄糖傳感器中，該傳感器包含在本文中進(jìn)一步描述和公開(kāi)的抗血栓形成的表面涂層?？赡芘c血液接觸的任何表面可以進(jìn)行表面處理，所述表面如管道、導(dǎo)管、傳感器基底、外套或其組合。在事項(xiàng)750中，抗血栓形成的表面涂布的經(jīng)靜脈內(nèi)定位的傳感器防止或消除其中的血栓。表面涂層可以使用各種方法一一單獨(dú)地或與上述輸注流體源組合地一來(lái)提供對(duì)血栓具有改性的表面抗性和/或具有抗血栓形成特性的材料。例如，傳感器外套或載體(例如導(dǎo)管)可以被化學(xué)結(jié)合到季銨鹽，然后與抗血栓形成劑偶聯(lián)。這可以通過(guò)以下來(lái)進(jìn)行將胺結(jié)合到聚合物中，使胺季銨化，然后使劑與季銨化的材料偶聯(lián)以提供離子結(jié)合的抗血栓形成齊U。傳感器或載體的各種化學(xué)表面改性可以被用于固定所述劑，例如，氣體放電等離子體方法、電暈放電表面活化、電子束(ebeam)或Y表面活化。
實(shí)施例通過(guò)，例如之前在美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20090143658中描述的柔性電路傳感器，用滴注校準(zhǔn)方法利用聚硅氧烷導(dǎo)管進(jìn)行分析。葡萄糖的每一個(gè)斜坡步幅(ramp step)之間的小差異的每一個(gè)葡萄糖值的多個(gè)點(diǎn)被使用。在約200mg/dL葡萄糖的校準(zhǔn)值處具有2%檸檬酸三鈉、pH已調(diào)節(jié)到7. 4的PBS溶液被使用。葡萄糖溶液包含0mg/dL、50mg/dL、IOOmg/dL、150mg/dL、200mg/dL、250mg/dL、300mg/dL、350mg/dL 和 400mg/dL 葡萄糖。利用摻入上述葡萄糖的檸檬酸鹽IV袋通過(guò)靜態(tài)溶液完成傳感器的注入(run-in)。在注入之后,娃管在校準(zhǔn)滴液(calibration drip)和葡萄糖對(duì)照溶液之間轉(zhuǎn)換。與從一種葡萄糖溶液轉(zhuǎn)換成另一種不同，校準(zhǔn)滴液用在葡萄糖溶液之間并被允許通過(guò)管滴入到廢物容器中。在葡萄糖溶液引入期間，iVEK泵被用于利用“開(kāi)始(Prime)”功能清除管道中之前的溶液。然后，泵利用“分配(Dispense)”功能在預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)緩慢地吸出溶液。在改換葡萄糖溶液之后，使用“開(kāi)始”功能以50 yL/s吸出溶液，用于全循環(huán)。之后立即應(yīng)用“分配”功能以I. 5UL/S緩慢吸出溶液，這大約需要66秒。在兩次“分配”循環(huán)完成之后，使校準(zhǔn)溶液通過(guò)管滴入，然后轉(zhuǎn)換到下一個(gè)溶液。試驗(yàn)I :在-0.85V下進(jìn)行注入達(dá)10分鐘，接下來(lái)轉(zhuǎn)換成0.7V。校準(zhǔn)溶液為192. 5mg/dL葡萄糖，并且該溶液在聚硅氧烷-管道內(nèi)靜止。該溶液在聚硅氧烷管內(nèi)靜止并被放在外面(在室溫下)。 在注入之后，傳感器和管道被轉(zhuǎn)換到50mg/dL校準(zhǔn)溶液，并以50 U L/s的速度灌裝傳感器，用于全循環(huán)。然后，以1.5 y L/s的速度從溶液中吸出溶液。針對(duì)剩余的葡萄糖溶液重復(fù)該操作。
權(quán)利要求
1.校準(zhǔn)劑輸注流體源，包含 包含鹽溶液的容器； 存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑； 存在于所述鹽溶液中的有效量的至少一種非肝素、抗血栓形成劑； 其中所述校準(zhǔn)劑輸注源適于靜脈內(nèi)葡萄糖傳感器。
2.權(quán)利要求I所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述校準(zhǔn)劑輸注流體源還包括緩沖系統(tǒng)，所述緩沖系統(tǒng)具有足夠的緩沖容量，以便獲得高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的線性葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。
3.權(quán)利要求2所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。
4.權(quán)利要求2所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述緩沖系統(tǒng)包含約O.020M和約O.120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
5.權(quán)利要求2所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述緩沖系統(tǒng)包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
6.權(quán)利要求2所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述輸注流體源的pH在6.50和7. 6之間。
7.權(quán)利要求I所述的校準(zhǔn)劑輸注流體源，其中所述至少一種非肝素、抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且所述緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽或碳酸氫鹽的至少一種，其中所述校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。
8.用于傳感對(duì)象中感興趣的分析物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 校準(zhǔn)劑輸注流體源，包含 包含鹽溶液的容器； 存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑； 存在于所述鹽溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成劑；和 適于與所述校準(zhǔn)劑輸注流體源流體相通的葡萄糖傳感器；和 與所述葡萄糖傳感器電連接的控制器。
9.權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，還包括緩沖系統(tǒng)，所述緩沖系統(tǒng)具有足夠的緩沖容量，以便獲得高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的線性葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。
10.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。
11.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中緩沖系統(tǒng)包含約0.020M和約0. 120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
12.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中緩沖系統(tǒng)包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
13.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述所述輸注流體源的pH在6.50和7. 6之間。
14.權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種非肝素抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且所述緩沖系統(tǒng)選自檸檬酸鹽、磷酸鹽或碳酸氫鹽的至少一種，其中所述校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。
15.權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包含適于容納所述葡萄糖傳感器的導(dǎo)管。
16.權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管的至少一個(gè)表面被表面處理以減少或消除血栓。
17.權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包含適于接收所述葡萄糖傳感器的外套。
18.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述外套的至少一個(gè)表面被表面處理以減少或消除血栓的表面。
19.在使用傳感器期間防止或消除血栓的方法，所述方法包括 提供校準(zhǔn)劑輸注流體源，所述校準(zhǔn)劑輸注流體源包含 鹽溶液； 存在于所述鹽溶液中的預(yù)定量的校準(zhǔn)劑； 存在于所述鹽溶液中的足以防止或消除血栓的量的非肝素抗血栓形成劑； 和 將所述校準(zhǔn)劑輸注流體給予經(jīng)靜脈內(nèi)植入的傳感器，其中所述傳感器的至少一部分與血液接觸。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法還包括提供緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)任選地包含檸檬酸鹽離子，具有足夠的緩沖容量，以便獲得高達(dá)1000mg/dL葡萄糖的線性葡萄糖對(duì)比電流信號(hào)。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中緩沖系統(tǒng)包含約20mM和約IOOmM之間的碳酸氫鹽離子，以便提供生理pH。
22.權(quán)利要求20所述的方法，其中緩沖系統(tǒng)包含約0.020M和約0. 120M之間的磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
23.權(quán)利要求20所述的方法，其中緩沖系統(tǒng)包含碳酸氫鹽離子和磷酸鹽離子，以便提供生理pH。
24.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述所述輸注流體源的pH在6.50和7. 6之間。
25.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述至少一種非肝素和抗血栓形成劑是檸檬酸鹽，并且所述緩沖系統(tǒng)選自檸檬酸鹽、磷酸鹽或碳酸氫鹽的至少一種，其中所述校準(zhǔn)劑流體源的重量摩爾滲透壓濃度與人類血液的基本相同。
26.權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括提供適于容納所述葡萄糖傳感器的導(dǎo)管。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中述導(dǎo)管的至少一個(gè)表面被表面處理以減少或消除血栓。
28.權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括適于接收所述葡萄糖傳感器的外套。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述外套的至少一個(gè)表面被表面處理以減少或消除血栓。
30.權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括在使用期間在葡萄糖傳感器周圍維持基本上恒定的pH環(huán)境。
全文摘要
公開(kāi)了在使用傳感器期間防止或消除血栓的方法和系統(tǒng)。該方法包括提供包含預(yù)定量的校準(zhǔn)劑的校準(zhǔn)劑輸注流體源，將預(yù)定量的非肝素抗血栓形成劑加入到校準(zhǔn)劑輸注流體源中。公開(kāi)了包括輸注校準(zhǔn)劑源——包括預(yù)定量的校準(zhǔn)劑和預(yù)定量的非肝素抗血栓形成劑——和葡萄糖傳感器的系統(tǒng)和方法。
文檔編號(hào)A61M5/172GK102687004SQ201080048349
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者H·W·奧維亞特, J·R·佩提賽 申請(qǐng)人:愛(ài)德華茲生命科學(xué)公司