專利名稱：組織擴(kuò)張器的制作方法
組織擴(kuò)張器本發(fā)明涉及組織擴(kuò)張器，并且具體地涉及用于醫(yī)藥、獸醫(yī)和牙科應(yīng)用的組織擴(kuò)張器。組織擴(kuò)張已由手術(shù)的好奇演變?yōu)樵谡麖?fù)外科手術(shù)中(例如在治療先天畸形和后天組織缺陷中)有價(jià)值和穩(wěn)定建立的技術(shù)。常規(guī)組織擴(kuò)張器基于硅酮膠囊，將該硅酮膠囊引入需要的區(qū)域，然后通過裝料口用鹽水溶液連續(xù)地膨脹一段時(shí)間。這些組織擴(kuò)張器也可以設(shè)計(jì)為提供各向異性擴(kuò)張，例如參見US 6，228，116。但是，這些膠囊型組織擴(kuò)張器的應(yīng)用已受到限制。這部分地涉及該裝置的物理限制，該物理限制經(jīng)常阻礙了它們用于某些解剖學(xué)位置(例如顱面裂或腭裂手術(shù))，而且由于需要常規(guī)經(jīng)皮膨脹，這可以使患者耐受不良，具體地是在兒科環(huán)境中。為了解決這些問題，已提出了自膨脹組織擴(kuò)張器，即一旦移植，其膨脹無需任何干預(yù)的組織擴(kuò)張器。最初，這些擴(kuò)張器是相對(duì)粗糙的，基于含有高滲氯化鈉溶液的半透膜殼。一旦移植入患者中，該裝置的滲透驅(qū)動(dòng)溶脹就會(huì)伴隨組織擴(kuò)張發(fā)生。但是，在擴(kuò)張速率和程度中存在局限性，萬(wàn)一裝置破裂還存在災(zāi)難性軟組織壞死的固有風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問題，已考察水凝膠(其中水是分散介質(zhì)的凝膠)用于組織擴(kuò)張器。例如，US 5，496，368公開了基于滲透活性聚合物的組織擴(kuò)張器，該組織擴(kuò)張器被提出用于治療先天無眼。另外，W02007/080391公開了基于壓縮共聚物(優(yōu)選水凝膠的形式)的自膨脹各向異性裝置。但是，本發(fā)明人進(jìn)行的研究工作已顯示這些基于水凝膠的裝置的快速溶脹可能導(dǎo)致局部組織壞死，這可能會(huì)影響手術(shù)切口愈合，并可能導(dǎo)致裝置擠出。因此在本領(lǐng)域內(nèi)存在對(duì)具有更易于控制溶脹速率裝置的需要。因此，本發(fā)明提供了包含自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和具有非降解狀態(tài)和降解狀態(tài)的生物可降解的聚合物的組織擴(kuò)張器，該生物可降解的聚合物在非降解狀態(tài)限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的膨脹，而在降解狀態(tài)允許該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹。因此，該組織擴(kuò)張器包含僅僅通過生物可降解的聚合物防止擴(kuò)張的聚合物網(wǎng)絡(luò)，而所述生物可降解的聚合物反過來以受控方式在體內(nèi)降解以提供該聚合物網(wǎng)絡(luò)的受控?cái)U(kuò)張。這對(duì)患者提供了相當(dāng)大的益處，具體的是一旦開始擴(kuò)張，在組織擴(kuò)張和/或較慢擴(kuò)張之前為傷口愈合提供了時(shí)間?，F(xiàn)在將參考附圖描述本發(fā)明，其中 圖I顯示用于測(cè)量本發(fā)明聚合物網(wǎng)絡(luò)的溶脹壓力的裝置；圖2顯示適合用作依照本發(fā)明的組織擴(kuò)張器的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的圖示；圖3顯示適合用作依照本發(fā)明的組織擴(kuò)張器的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的另一圖示；圖4顯示被依照本發(fā)明的生物可降解聚合物包衣的自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)；圖5顯示被依照本發(fā)明的生物可降解聚合物連同附加硅酮層包衣的自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)；圖6顯示對(duì)于在37°C哈特曼氏溶液中用不同PLGA含量合成的(a) SIPN凝膠和(b)IPN凝膠，作為時(shí)間函數(shù)的溶脹率q，和(c) VM、VMLG-s2和VMLG-I2水凝膠在0、90、540和3，240分鐘時(shí)拍攝的照片。組織擴(kuò)張器因此包含自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和以受控方式限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹的生物可降解的聚合物。本發(fā)明的自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)基于能夠吸收水而不溶解的親水聚合物網(wǎng)絡(luò)。由聚合物上的官能團(tuán)(例如羥基、羧基或酰胺官能團(tuán))提供親水性。優(yōu)選地自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)包含含有_C00H、> C = O、-OH或-NH2基團(tuán)的至少一種單體。對(duì)溶解的抗性是存在結(jié)構(gòu)交聯(lián)、結(jié)晶區(qū)域或纏結(jié)的結(jié)果。這種材料通常稱為“水凝膠”。該水凝膠包含兩種成分，即在量上是恒定的聚合物網(wǎng)絡(luò)(即凝膠)，以及可變的水性成分。在無水狀態(tài)下(在移植之前)，該材料通常被稱為干凝膠。該無水材料是吸濕性的，并且從其局部環(huán)境吸收/吸附水以水合該網(wǎng)絡(luò)。該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)可以溶脹至其干質(zhì)量的很多倍。通常，在平衡時(shí)水相占自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)總質(zhì)量的90 %或更多，優(yōu)選95 %或更多。自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)張通過水分子擴(kuò)散入聚合物網(wǎng)絡(luò)而驅(qū)動(dòng)，所述擴(kuò)散是由于聚合物與水分子之間的滲透和相互作用，以便在將聚合物引入含水環(huán)境(即，在體內(nèi)從組 織液)時(shí)，降低該系統(tǒng)的吉布斯自由能。當(dāng)用于聚合物種類與溶劑之間混合的驅(qū)動(dòng)力通過該網(wǎng)絡(luò)中的鏈的回復(fù)力(由于聚合物網(wǎng)絡(luò)的彈性)平衡時(shí)，該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)接近其平衡狀態(tài)。壓縮可以通過將熱和壓力應(yīng)用于各向同性聚合物網(wǎng)絡(luò)而引入。這通常被應(yīng)用于一個(gè)方向或平面以主要在壓縮方向上提供隨后的各向異性擴(kuò)張。在聚合物玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)附近或在該溫度以上的熱和壓力的組合導(dǎo)致分子鏈重排。顯然加熱應(yīng)低于聚合物的降解溫度。溶脹壓力由聚合物網(wǎng)絡(luò)(例如干凝膠)的水合作用提供，以形成完全溶脹的聚合物網(wǎng)絡(luò)(例如水凝膠)，該形成在體內(nèi)發(fā)生。自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選為干凝膠/水凝膠，即，當(dāng)該網(wǎng)絡(luò)在體內(nèi)吸收水時(shí)，它從干凝膠變?yōu)樗z。該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選產(chǎn)生溶脹壓力為l-50kPa/cm2，并更優(yōu)選為2_20kPa/cm2。絕對(duì)溶脹壓力可能達(dá)到lOOkPa。自膨脹聚合物的體外溶脹壓力可以使用根據(jù)由K. G. Wiese,Osmotically inducedtissue expansion with hydrogels a new dimension in tissue expansion Apreliminary report. Journal of Craniomaxillofacial Surgery 1993 ；21 (7) :309-313所描述設(shè)計(jì)的儀器(參見圖I)來測(cè)量。

圖1(a)顯示該裝置的照片，且圖1(b)顯示圖示。該裝置包含貯油器O、貯液器F、在擴(kuò)張室內(nèi)的聚合物P、壓縮室C和壓力傳感器T。將各向異性干凝膠圓柱體(壓縮比=3，參見下文)密封在鋁的擴(kuò)張室內(nèi)，該擴(kuò)張室通過乳膠隔膜從填充油的壓縮室中分離。然后允許來自貯液器的哈特曼氏溶液通過分離多孔板填充擴(kuò)張室。當(dāng)水凝膠吸收來自該貯液器的液體時(shí)，生成的溶脹使乳膠隔膜轉(zhuǎn)向，因此壓縮在壓縮室內(nèi)含有的油。壓縮室內(nèi)增加的壓力通過壓力傳感器檢測(cè)，來自該壓力傳感器的電輸出可以由市售數(shù)據(jù)采集軟件記錄。該組織擴(kuò)張器的擴(kuò)張可以是均勻的(各向同性擴(kuò)張)或可以是在給定方向或平面上的(各向異性擴(kuò)張)?？梢愿淖儔嚎s比以操控該組織擴(kuò)張器的特征。所述壓縮比是未壓縮聚合物網(wǎng)絡(luò)的厚度對(duì)壓縮網(wǎng)絡(luò)厚度的比率。例如，如果共聚合物的量壓縮為原始量的三分之一，壓縮比就是3 I。壓縮比改變了全面擴(kuò)張最終的程度。壓縮比越大，全面擴(kuò)張?jiān)酱蟆?yōu)選的比率可以包括從2 : 1、3 : 1、4 : I或5 : I直到20 I并且更優(yōu)選地直到15 I。優(yōu)選的壓縮應(yīng)變速率是按每秒10_5至10—1的順序。水合的聚合物網(wǎng)絡(luò)的壓縮模量?jī)?yōu)選為 0. 01-0. 5MPa，優(yōu)選 0. 03-0. 2MPa。
水凝膠廣義劃分為兩種結(jié)構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的凝膠是共價(jià)交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，并稱其為“持久”或“化學(xué)”凝膠，然而易于降解的那些則稱為“可逆”或“物理”凝膠，而且其通過分子纏結(jié)或例如離子相互作用、范德華相互作用或氫鍵的非共價(jià)鍵來鍵合。交聯(lián)的水凝膠的平衡溶脹狀態(tài)部分受到聚合物交聯(lián)密度的控制，該狀態(tài)可以由交聯(lián)間的分子量(Mc)估計(jì)?；瘜W(xué)和物理凝膠由于親水結(jié)構(gòu)域的可變簇或高的交聯(lián)密度而顯示結(jié)構(gòu)多相性。持久水凝膠可以在存在一個(gè)或多個(gè)雙功能單體的情況下使用例如熱聚合反應(yīng)、Y輻照或光聚合反應(yīng)的方法通過原位單體聚合反應(yīng)或通過交聯(lián)預(yù)聚物或共聚物來合成。該聚合物可以通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)聚合反應(yīng)技術(shù)成形。例如,所述聚合反應(yīng)技術(shù)可以包括鏈增長(zhǎng)聚合反應(yīng)。該方法涉及3個(gè)階段，其包括引發(fā)、增長(zhǎng)和終止(參見，例如，George Ordian, Principles of Polymerization 第 4 版，Wiley-Interscience, 2004 的第I和3章)。共聚物可以由將兩個(gè)或更多個(gè)單體共聚到一起來制備。引發(fā)劑可以用于引發(fā)聚合反應(yīng)，且使用交聯(lián)劑交聯(lián)聚合物。所得聚合物通常具有在1，000至500，000g/mol范圍之內(nèi)的交聯(lián)(cross-links)(Mc)之間的重均分子量。該聚合物可以是熱塑性的或熱固性的，但優(yōu)選為熱塑性的。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上可以是無定形或半晶體。該聚合物也可以是非離子的、離子的或兩性的。離子聚合物提供聚合物網(wǎng)絡(luò)滲透勢(shì)的增加，并因此增加溶脹度，增加溶脹度在某些應(yīng)用中可能是有益的。甲基丙烯酸是可以用于在聚合反應(yīng)過程期間部分離子化聚合物的試劑的實(shí)例。該聚合物網(wǎng)絡(luò)可以是具有至少一種親水成分的共聚物。該共聚物可以是無規(guī)、交替、嵌段或接枝共聚物。第一和第二或其它單體在共聚物或混合物中的比率可以根據(jù)該組織擴(kuò)張器所需的規(guī)格而改變，而所需的規(guī)格反過來將取決于臨床應(yīng)用。本發(fā)明的自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)也可以基于在WO 2007/080391中提出的壓縮共聚物，在這種情況下該網(wǎng)絡(luò)包含吸濕性的第一成分和為該網(wǎng)絡(luò)提供骨架(主鏈)的第二成分。第二成分也可以具有吸濕性。第一成分優(yōu)選地包括-C00H、> C = O、-OH或-NH2基團(tuán)，例如乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、乙烯醇、N-環(huán)丙基丙烯酰胺、N-正-丙基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酸、環(huán)氧乙烷或甲基丙烯酸。第二成分可以基于上文所述的第一成分或優(yōu)選地基于丙烯酸酯。具體的是，第二成分可以選自下列單體甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸三甲基環(huán)己酯、甲基丙烯酸異十三烷基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸酐、馬來酸、丙烯酸異冰片酯、氨基甲酸乙酯和(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)。優(yōu)選的聚合物是N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的二嵌段共聚物以及甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA)。在存在交聯(lián)劑(例如二甲基丙烯酸乙二醇酯，EDMA)的情況下通過NVP與HEMA或MMA共聚反應(yīng)而形成聚(HEMA-共聚-NVP)或聚(MMA-共聚-NVP)共聚物，以便制備水凝膠，該水凝膠一旦水合將具有保持不溶解的優(yōu)勢(shì)。增加NVP在共聚物內(nèi)的比率導(dǎo)致增加的溶脹率。已顯示聚(MMA-共聚-NVP)共聚物在體、外約31. 3kPa(235mmHg)等滲鹽水中產(chǎn)生溶脹壓力，并且另外的擴(kuò)張可以通過在處理期間離子化該凝膠來實(shí)現(xiàn)。甲基丙烯酸可以用于將甲基部分轉(zhuǎn)化為羧基，其在水合時(shí)能夠解離為羧酸根陰離子和氫離子，因此增加聚合物的滲透勢(shì)并因此增加溶脹率。更多的細(xì)節(jié)參見K. G. Wiese, Osmotically induced tissue expansion with hydrogels a new dimensionin tissue expansion A preliminary report. Journal of CraniomaxillofacialSurgery 1993 ；21(7) :309_31其它適宜的交聯(lián)劑包括N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、二甘醇二丙烯酸酯(DEGDA)、二亞乙基二丙烯酸酯(DEDA)、甲基丙烯酸烯丙酯或1，4_ 丁二醇二丙烯酸酯。該交聯(lián)劑優(yōu)選使用基于該反應(yīng)成分總重量的0. 005至I. Owt%。反應(yīng)可以使用選自2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化苯甲酰(BPO)、過硫酸銨/四甲基乙二胺(APS/TMEDA)或過硫酸鉀(KPS)/TEMDA的引發(fā)劑。該引發(fā)劑優(yōu)選使用基于該反應(yīng)成分總重量的0. 01至I. Owt % o水凝膠的楊氏模量增加為所用交聯(lián)劑濃度的函數(shù)。該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選包含至少兩種單體，所述兩種單體優(yōu)選構(gòu)成如上文所述的共聚物或交聯(lián)的兩種不同均聚物，但也可以是采用并沒有共價(jià)交聯(lián)而形成網(wǎng)絡(luò)的上文所述的第一和第二聚合物的聚合物混合物。各成分通常保留其固有的化學(xué)和物理性質(zhì)，并且其全部的功能性通過改變成分的相對(duì)濃度來控制。優(yōu)選地所述聚合物網(wǎng)絡(luò)包含至少兩種類型的單體，并因此優(yōu)選地是共聚物或兩種聚合物的混合物。第一和第二或其它單體在共聚物或混合物中的比率可以根據(jù)該組織擴(kuò)張器所需的規(guī)格而改變，而所需的規(guī)格反過來將取決于臨床應(yīng)用?；蛘撸鼍酆衔锞W(wǎng)絡(luò)可以基于均聚物。適宜的材料包括聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)(PHEMA)或聚(甲基丙烯酸甘油酯)(PGMA)。羰基和末端輕基賦予單體親水性,然而a -甲基和主鏈卻給予一定程度的疏水性和水解穩(wěn)定性。因此，這些聚合物可以用作自擴(kuò)張網(wǎng)絡(luò)唯一的聚合物。但是，某些聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)水凝膠的限制是它們?cè)诟赡z狀態(tài)下的有限溶脹和弱的機(jī)械強(qiáng)度。本發(fā)明的組織擴(kuò)張器也包含生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物為本領(lǐng)域已知。這類聚合物最初為非降解狀態(tài)。一旦引入體內(nèi)，在該生物可降解聚合物中的共價(jià)鍵就會(huì)斷裂，那么該聚合物就降解成了較小的片段。所述降解通常是通過水解或通過酶促降解或其組合而進(jìn)行。隨時(shí)間，該生物可降解的聚合物被還原為降解狀態(tài)。在移植之前，該生物可降解的聚合物處于非降解狀態(tài)，并且在這種狀態(tài)下限制了自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)通過物理方式膨脹。這可能是，例如，通過形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)或通過包衣自膨脹聚合物，如下文更詳細(xì)討論的。在移植后，生物可降解的聚合鏈在某一時(shí)期后開始降解，該時(shí)期取決于生物可降解的聚合物的性質(zhì)。當(dāng)生物可降解的聚合物降解時(shí)，降解片段變得越來越不能限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)生物可降解的聚合物完全降解時(shí)，自擴(kuò)張聚合物網(wǎng)絡(luò)的溶脹平衡度可能就是組織擴(kuò)張器的最終溶脹平衡度。生物可降解的聚合物降解的時(shí)間和速率將取決于所用聚合物的性質(zhì)、由自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)提供的擴(kuò)張壓力、以及移植的局部環(huán)境條件和患者的狀況。不同的臨床應(yīng)用也將需要不同的擴(kuò)張速率。聚合物也可以設(shè)計(jì)為一旦開始擴(kuò)張便延遲自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)張和/或降低擴(kuò)張速率。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物可降解的聚合物在12小時(shí)至6個(gè)月的時(shí)期內(nèi)從非降解狀態(tài)降解至降解狀態(tài)，更優(yōu)選地在至少2天內(nèi)，更優(yōu)選地在至少7天內(nèi)，并且最優(yōu)選地在2至12周內(nèi)。這主要是在擴(kuò)張之前允許傷口愈合，并且允許控制隨后的擴(kuò)張速率。相反的是，目前的擴(kuò)張器卻早在移植后24-48小時(shí)以不受控的方式溶脹。所述生物可降解 的聚合物優(yōu)選地基于選自以下的大分子單體乙醇酸和/或乳酸的聚合物或共聚物(例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚(乙交酯-共聚-碳酸三亞甲基酯)(PGA-TMC)、或聚(丙交酯-共聚己內(nèi)酯)(PLCL))、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮(dioxanone)) (F1DO)、聚(碳酸三亞甲基酯)(PTMC)、聚(e -己內(nèi)酯)(PCL)、聚酸酐(例如聚(癸二酸-共聚-十六烷二酸酐)(聚(SA-共聚-HA))、聚羥基丁酸酯(PHV)、聚原酸酯、聚縮酮(例如聚(亞苯基丙酮二亞甲基縮酮)(PPADK)、聚(環(huán)己烷-1，4-二基丙酮二亞甲基縮酮)(PCADK))、聚縮醛、聚磷嗪、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHV)、聚氰基丙烯酸酯、聚(氨基酸)、聚(富馬酸丙烯酯)、纖維蛋白、膠原、明膠、透明質(zhì)素、軟骨膠、淀粉、糖原、纖維素和殼聚糖，以及兩個(gè)或更多個(gè)這些聚合物的聚合物混合物和共聚物。形成生物可降解聚合物的大分子單體可以使用一個(gè)或多個(gè)的下列交聯(lián)劑交聯(lián)N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、二甘醇二丙烯酸酯(DEGDA)、二亞乙基二丙烯酸酯(DEDA)、甲基丙烯酸烯丙酯或1，4-丁二醇二丙烯酸酯。該交聯(lián)劑優(yōu)選地使用基于大分子單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑量的0.005至I. 0wt%。反應(yīng)可以使用選自2，2'-偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化苯甲酰(BPO)、過硫酸銨/四甲基乙二胺(APS/TMEDA)或過硫酸鉀(KPS)/TEMDA的引發(fā)劑。該引發(fā)劑優(yōu)選地使用基于大分子單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑量的0.01至I. Owt % o所得生物可降解的聚合物具有在1，000至500，000g/mol范圍之內(nèi)通常在交聯(lián)(Mc)之間的重均分子量。該生物可降解的聚合物優(yōu)選地具有與自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度類似的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。選擇聚合物(例如上述聚合物的衍生物)的分子量和性質(zhì)以實(shí)現(xiàn)所需的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。所謂“類似”意指生物可降解聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度在自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度±20°C之內(nèi)。該生物可降解的聚合物當(dāng)它處于非降解狀態(tài)時(shí)(即在移植之前)物理上限制了自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的膨脹，并因此而需要具有足夠的力來限制該擴(kuò)張。優(yōu)選地生物可降解的聚合物的模量為0. 01至IOGPa(處于其干凝膠狀態(tài))。該模量可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)測(cè)量，例如使用動(dòng)態(tài)機(jī)械分析儀(DMA)。在不存在自膨脹聚合物的情況下對(duì)生物可降解的聚合物實(shí)施該測(cè)量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物可降解的聚合物限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)。因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和生物可降解的聚合物形成IPN。在IPN中，該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)可以稱為主網(wǎng)絡(luò)，而生物可降解的聚合物可以稱為次網(wǎng)絡(luò)。IPN可以定義為包含兩個(gè)或更多個(gè)網(wǎng)絡(luò)的聚合物，所述網(wǎng)絡(luò)在分子標(biāo)度上至少部分交織，而不是彼此共價(jià)鍵合，并且在沒有斷裂共價(jià)鍵的前提下不能分離(參見IUPACCompendium of Chemical Terminology,第2版1997)。自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和生物可降解的聚合物的互穿防止了自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)通過機(jī)械聯(lián)鎖而擴(kuò)張。因?yàn)樵跊]有斷裂共價(jià)鍵的前提下IPN無法斷裂，該組織擴(kuò)張器可以保持這種非擴(kuò)張狀態(tài)一段時(shí)間。但是，降解該生物可降解的聚合物會(huì)導(dǎo)致IPN斷裂，從而允許自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)張。在另一實(shí)施方案中，生物可降解的聚合物限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)形成半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(SIPN)。在這種情況下，該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)與生物可降解的聚合物形成SIPN。SIPN是包含網(wǎng)絡(luò)和直鏈或支鏈聚合物的聚合物，表征為在該網(wǎng)絡(luò)分子標(biāo)度上通過直鏈或支鏈聚合物的穿透(參見IUPAC Compendium of Chemical Terminology,第2版1997)。SIPN不同于IPN，因?yàn)闃?gòu)成的直鏈或支鏈聚合物原則上可以在沒有斷裂化學(xué)鍵的前提下從構(gòu)成的聚合物網(wǎng)絡(luò)中分離。
制備水凝膠和生物可降解聚合物的IPN的圖示顯示在圖2中。將干凝膠1，例如聚(MMA-共聚-NVP)，引入例如水的溶脹介質(zhì)2中。干凝膠水合以形成完全溶脹的水凝膠3。水凝膠3由聚合物網(wǎng)絡(luò)4和水分子5組成。然后從水凝膠3中移除水4，例如通過干燥或冷凍干燥以形成干凝膠6。以這種方式干燥保持了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)4，但移除了水。通常將完全溶脹的水凝膠3冷凍干燥3-4天。移除溶劑(例如水)允許生物相容聚合物的成分(即，在具有交聯(lián)劑的溶液中的大分子單體)有效穿透。隨后制備包含生物可降解聚合物成分部分的大分子單體溶液7。大分子單體溶液7包含生物可降解的大分子單體8和交聯(lián)劑9，連同溶劑。該生物可降解的大分子單體通過用不飽和基團(tuán)封端來功能化。封端的程度可以通過X射線光電子光譜法(XPS)、紅外(IR)光譜法和/或核磁共振光譜法(NMR)測(cè)定。冷凍干燥凝膠7與大分子單體溶液組合，并且允許該成分?jǐn)U散入該凝膠網(wǎng)絡(luò)中。然后加入引發(fā)劑引發(fā)大分子單體和交聯(lián)劑的反應(yīng)，以形成生物可降解的網(wǎng)絡(luò)。允許該混合物在適當(dāng)?shù)臏囟?、壓力和時(shí)間下反應(yīng)，例如在60-70°C和67KPa(500mmHg)下反應(yīng)6_12h以形成濕的IPN凝膠10。然后將濕的IPN凝膠10純化并干燥，以提供由自擴(kuò)張聚合物的IPN 4和生物可降解的聚合物網(wǎng)絡(luò)12組成的干燥IPN 11。得到的IPN可以通過示差掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、傅里葉變換紅外(FTIR)光譜法、掃描電子顯微術(shù)(SEM)、機(jī)械性能測(cè)試、生物相容測(cè)試和溶脹測(cè)量來表征。當(dāng)用生物可降解的聚合物溶液代替大分子單體溶液時(shí)，并在通過引發(fā)劑引發(fā)反應(yīng)之后，得到SIPN凝膠。生物可降解的聚合物代替生物可降解的網(wǎng)絡(luò)互穿透SIPN結(jié)構(gòu)中的主網(wǎng)絡(luò)。或者，如圖3中所示，可以將例如聚(MMA-共聚-NVP)的干凝膠引入例如PLGA的大分子單體溶液中，變成完全溶脹的水凝膠。然后加入引發(fā)劑，例如N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)，來引發(fā)反應(yīng)以便形成IPN凝膠。當(dāng)用生物可降解的聚合物溶液代替大分子單體溶液時(shí)，并在通過引發(fā)劑引發(fā)反應(yīng)之后，得到SIPN凝膠。生物可降解的聚合物代替生物可降解的網(wǎng)絡(luò)互穿SIPN結(jié)構(gòu)中的主網(wǎng)絡(luò)。也可以調(diào)節(jié)干凝膠在大分子單體溶液中的浸潰時(shí)間，以影響待形成的IPN凝膠的容量和形態(tài)結(jié)構(gòu)。如果需要各向異性溶脹，可以壓縮干燥IPN(或SIPN)材料。所述壓縮通過在等于或接近于(例如在20°C優(yōu)選5°C之內(nèi))或超過其玻璃轉(zhuǎn)化溫度下加熱該材料、壓縮該組合物、然后冷卻該組合物來實(shí)施。壓縮步驟可以朝一個(gè)方向。所述壓縮可以使用本領(lǐng)域已知的任何壓縮技術(shù)進(jìn)行，例如具有恒溫控制加熱板的手工或機(jī)械操作的液壓機(jī)，其是市售的，例如來自Specac Ltd, Orpington, Kent。需要的壓力取決于待實(shí)現(xiàn)的壓縮水平,但通常在IkPa至500MPa范圍內(nèi)。優(yōu)選地，將該材料在至少30分鐘內(nèi)加熱至共聚物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度上下。溫度將，當(dāng)然會(huì)，取決于聚合物的性質(zhì)，但是通常是約35-250°C。優(yōu)選的是保持壓縮期間的溫度在該材料玻璃轉(zhuǎn)化溫度上下。然后使材料冷卻至玻璃轉(zhuǎn)化溫度以下，優(yōu)選同時(shí)保持壓縮。然后將所得的壓縮干凝膠從該保持或限制裝置(the holding or constrainingdevice)中移除。當(dāng)使用時(shí)上述操作允許隨后擴(kuò)張。最終，可以考察IPN(或SIPN)水凝膠的溶脹行為和降解速率。 圖4顯示本發(fā)明組織擴(kuò)張器13的另一實(shí)施方案。自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)形成芯14，且生物可降解的聚合物形成包圍所述芯的包衣15。所述生物可降解的聚合物可以部分地或完全地包圍所述芯。通過以這種方式包圍該芯，也可以限制自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)張。該芯的包衣可以用作唯一的限制，或該芯也可以包括如上文所述的自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的IPN和生物可降解的聚合物。組合兩種方法提供了對(duì)擴(kuò)張之前時(shí)間延遲和生物可降解的聚合物降解開始后擴(kuò)張速率的進(jìn)一步控制。壓縮可以在引入生物可降解的聚合物層之前或之后實(shí)現(xiàn)。 如圖5中所示，組織擴(kuò)張器16可以進(jìn)一步包含包衣層17 (或附加的包衣層)，并且可以操控該包衣層17的性質(zhì)以改變向組織擴(kuò)張器中擴(kuò)散的速率。具體的是，下列因素影響擴(kuò)散速率包衣的厚度；包衣的彈性和機(jī)械強(qiáng)度；以及通透性。該包衣可以由惰性材料組成，例如硅酮、聚乙烯醇、醋酸纖維素，聚丁二烯或其組合。該包衣層可以是多孔的或半透性的。可以操控孔眼的存在以及數(shù)量以改變向組織擴(kuò)張器中的擴(kuò)散速率。硅酮包衣厚度和擴(kuò)張器溶脹率之間存在相反關(guān)系，即包衣越厚，擴(kuò)散速率越低，溶脹速率也因此降低。包衣層厚度優(yōu)選地為250微米或更小。減薄硅酮包衣將會(huì)增加擴(kuò)散和溶脹速率；但是，包衣不必如此薄以致?lián)p害該包衣的機(jī)械強(qiáng)度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包衣層17包含水溶性填料顆粒。所述填料顆粒分散于包衣層中，并有助于控制包衣層的通透性。填料顆粒的存在允許包衣層在保留通透性的同時(shí)又較厚。所謂“水溶性”意指所述填料顆粒在25°C水中是可溶的，并且“可溶的”采用了英國(guó)藥典中給定的定義，即Ig溶質(zhì)溶解于30mL或更少溶劑中。測(cè)定填料作為整體的溶解度，并且混合的填料因此可以與對(duì)該填料總?cè)芙舛忍峁┎煌饔玫母鞒煞忠黄鹗褂?。適宜的實(shí)例包括鹽和糖，例如氯化鈉(在水中的溶解度36g/100g 25°C的水)、氯化鉀(在水中的溶解度36g/100g 25°C的水)、葡萄糖(在水中的溶解度100g/100g 25°C的水)、麥芽糖(溶解于水中)，或其組合。該顆粒優(yōu)選具有100微米或更小的篩分的顆粒尺寸，更優(yōu)選地為40微米或更小，且最優(yōu)選為20微米或更小。最小尺寸不太重要，但是通常是I微米或以上。該水溶性填料顆粒的體積分?jǐn)?shù)優(yōu)選地為0. 1-20%，更優(yōu)選地為0. 1-5%。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，包衣層包括5個(gè)體積百分比的20微米或更小的氯化鈉，所述的氯化鈉在沒有顯著影響組織擴(kuò)張器最終尺寸的前提下使溶脹率從7. 4降至5. 8。該包衣也可以含有允許用于X射線檢測(cè)的輻射-遮光劑(例如硫酸鋇或硫酸銀，其是不透射線且抗微生物的)。本發(fā)明也提供用于制備組織擴(kuò)張器的方法，其包括以下步驟(i)提供自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)，(ii)任選地壓縮所述聚合物網(wǎng)絡(luò)和(iii)施用具有非降解狀態(tài)和降解狀態(tài)的生物可降解的聚合物，該生物可降解的聚合物在非降解狀態(tài)限制所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，而在降解狀態(tài)允許所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，其中步驟(ii)和(iii)可以任何順序?qū)嵤?。?yōu)選地，所述方法是用于制備如上文所述的IPN、SIPN或包衣結(jié)構(gòu)。當(dāng)包括步驟(ii)時(shí)，就IPN或SIPN而言，步驟(iii)優(yōu)選先于步驟(ii)，然而對(duì)于包衣結(jié)構(gòu)，步驟(ii)優(yōu)選先于步驟(iii)。當(dāng)組織擴(kuò)張器用作手術(shù)移植物時(shí)，有益的是該組合物是無菌的。滅菌可以采用Y輻照或采用不會(huì)引起該組織擴(kuò)張器吸收水和過早擴(kuò)張的另一滅菌方法，例如電子束滅菌、用環(huán)氧乙烷處理或使用蒸汽高壓釜。該組織擴(kuò)張器是手術(shù)上可移植入人或動(dòng)物體內(nèi)的，優(yōu)選地在局部、部位或全身麻醉下。該組織擴(kuò)張器也可以包括附加的成分，例如藥學(xué)活性成分(即藥物)，例如抗生素、鎮(zhèn)痛藥或抗炎劑，和/或輻射-遮光劑。該組織擴(kuò)張器是生物相容的且具有光滑的表面以使擠出的風(fēng)險(xiǎn)最小化。它通常尺 寸為1_至30cm以適合各種各樣的手術(shù)應(yīng)用。該組織擴(kuò)張器可以機(jī)械加工或成形為任何所需的構(gòu)型，并因此為任何應(yīng)用可在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修改。該組織擴(kuò)張器也可以由外科醫(yī)生在移植期間成形，具體地在該組織擴(kuò)張器不具有包衣的情況下。這是以IPN或SIPN形式的組織擴(kuò)張器的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。形狀可以是，例如，線狀、桿狀或板狀。一個(gè)或多個(gè)組織擴(kuò)張器也可以安裝至骨架上。在作為手術(shù)移植物用于彎曲的身體部位(例如用于腭裂修復(fù))的具體實(shí)施方案中，該裝置可能是以“項(xiàng)鏈”的形式，該形式包含位于且間隔位于骨架上的兩個(gè)或更多個(gè)不同的組織擴(kuò)張器(作為亞單位)。該骨架可以由手術(shù)級(jí)的銀絲或硫酸鋇線做成。所述“項(xiàng)鏈”實(shí)施方案進(jìn)一步允許外科醫(yī)生為特定的手術(shù)部位而修改該裝置的長(zhǎng)度，通過簡(jiǎn)單移除必要數(shù)量的“多余”亞單位直到該“項(xiàng)鏈”具有所需的長(zhǎng)度。本發(fā)明的組織擴(kuò)張器可以另外含有用于將該擴(kuò)張器連接至另一組件或身體部分的連接部位。連接手段可以是螺絲、螺栓、粘接材料或縫線。本發(fā)明的組織擴(kuò)張器適宜對(duì)人或動(dòng)物身體用于治療身體畸形或用于進(jìn)行美容改善。本發(fā)明也提供了對(duì)人或動(dòng)物身體進(jìn)行身體畸形治療或用于進(jìn)行美容改善的方法，其包括以下步驟(i)手術(shù)移植如在任何前述權(quán)利要求中所要求保護(hù)的組織擴(kuò)張器，(ii)允許所述組織擴(kuò)張器擴(kuò)張和新組織隨后產(chǎn)生，以及，任選地，(iii)手術(shù)移除所述組織擴(kuò)張器。所述用途/方法優(yōu)選針對(duì)人類，但也可以用于伴侶動(dòng)物和觀賞動(dòng)物，例如貓和狗，以及運(yùn)動(dòng)動(dòng)物，例如馬。美容或再造治療可以涉及先天異?；蚝筇旖M織缺陷。先天異常包括顱面或腭的裂縫、并指癥(先天合并的手指或腳趾)和先天巨痣。后天組織缺陷包括燒傷和對(duì)皮膚的其它創(chuàng)傷性損傷(包括腿潰瘍)以及由良性、惡性或其它損傷的手術(shù)切除術(shù)(例如在乳腺切除術(shù)后乳房再造術(shù)中)造成的軟組織缺陷。該技術(shù)在其中將是特別有益的解剖區(qū)域包括耳、鼻、眼瞼、唇、頭皮(例如頭皮的燒瘢痕脫發(fā))、四肢。該組織擴(kuò)張器也可以用于腸、輸尿管、膽管或包括血管和淋巴系統(tǒng)(例如對(duì)于由動(dòng)脈粥樣硬化疾病引起的動(dòng)脈閉塞)的任何其它解剖上管腔的良性或惡性狹窄。此處，將該組織擴(kuò)張器操控為基本上中央空的芯，以便提供管腔內(nèi)容物的通道，并因此在擴(kuò)張過程發(fā)生的同時(shí)防止梗塞。一旦插入，該組織擴(kuò)張器就逐漸擴(kuò)張并恢復(fù)內(nèi)臟或血管的管腔為所需的開度，因此減輕身體梗塞。此外該組織擴(kuò)張器可以用于內(nèi)部牽拉骨切開術(shù)。即骨(例如下頜骨)的延長(zhǎng)術(shù)。由外科醫(yī)生將骨切開(“骨切開的”)，應(yīng)用該組織擴(kuò)張器，并緩慢牽拉(即拉伸/延長(zhǎng))骨一段時(shí)間，直到它具有適當(dāng)?shù)谋壤?在該點(diǎn)，移除擴(kuò)張器且允許骨愈合，盡管可能需要堅(jiān)硬的內(nèi)或外固定)。
組織擴(kuò)張，且具體地是各向異性組織擴(kuò)張，在牙科領(lǐng)域具有特定的應(yīng)用。牙缺失是最常見的牙科問題之一，并且通常會(huì)引起牙槽骨再吸收。作為結(jié)果，使用牙移植物或牙科假體的牙復(fù)位在功能上和美容上是理想的。對(duì)于待穩(wěn)定的牙移植物或假體，它需要良好的骨質(zhì)與量，而良好的骨質(zhì)與量反過來可能需要在移植手術(shù)之前進(jìn)行骨移植(或骨替代物移植)。但是，骨移植(或例如羥磷灰石的骨替代物移植)操作的成功部分地取決于軟組織黏膜的活力和量，該軟組織黏膜覆蓋了移植材料，因此本發(fā)明的組織擴(kuò)張器可以通過產(chǎn)生用于該移植材料的足夠的軟組織包膜而用以方便這些操作。由于常在一個(gè)特定的維度上有更多骨丟失的牙槽骨的再吸收模式，優(yōu)選各向異性組織擴(kuò)張。在牙科學(xué)中另一個(gè)常見問題是牙周和齒齦疾病。這些通常會(huì)引起牙乳頭(即在牙齒之間的軟組織)丟失。這種情況通常稱為“黑三角”，并從美容角度而言認(rèn)為是不美。對(duì)于牙科醫(yī)生而言，修補(bǔ)這種三角是具有挑戰(zhàn)性的。目前治療之一是試圖用牙色充填材料消除間隙，但是從美學(xué)觀點(diǎn)而言結(jié)果常是欠佳的。齒齦乳頭的組織擴(kuò)張可以導(dǎo)致牙乳頭延長(zhǎng)。在有或沒有使用骨移植物或骨替代物的前提下，這可以隨后用于消除間隙。在此情況下，該齒齦組織需要各向異性擴(kuò)張。在牙科領(lǐng)域中關(guān)于組織擴(kuò)張的更多細(xì)節(jié)可以在A. R. M. Wittkampf, Short termexperience with the subperiostel tissue expander in reconstruction of themandibular alveolar ridge, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 1989,47,469-474 ；D. Lew 等人，An open procedure for placement of tissue expanderover the atrophic alveolar ridge, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery1988，46，161-166 ；D. Lew 等人，The use of a subperiosteal tissue expander in ribreconstruction of an atrophic mandible， Journal of Oral and MaxillofacialSurgery 1988，48，229-232 ;和D. Lew等人，Use of subperiosteal implants with distalimplants with distal fillings ports in the correction of the atrophic alveolarridge，International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 1991，20，15-17 中找到?，F(xiàn)在將參考無意限制的下列實(shí)施例描述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I聚(VP-共聚-MMA)和PLGA IPN 水凝膠在惰性氮環(huán)境下，將重均分子量為1，500g/mol和具有酸性末端基團(tuán)的2mmol聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)連同5mmol的三乙胺一起溶于500mL圓底燒瓶中的300mL無水苯中。將5mmol的丙烯酰氯滴加入PLGA溶液中，并將混合物在80°C下攪拌3小時(shí)，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物以移除鹽酸三乙胺，并將濾液傾注至正己烷中以沉淀和純化大分子單體。隨后將大分子單體沉淀物在室溫下真空干燥24小時(shí)。單獨(dú)地，將聚(VP-共聚-MMA) (90 10或99 IPVP PMMA)凝膠在蒸餾水中完全溶脹。該凝膠購(gòu)自 Polymeric Sciences Ltd (New Ash Green, Longf ield, Kent, UK),且由藥物級(jí)(ISO 13488)的聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(乙烯吡咯烷酮)組成，交聯(lián)密度為0.2% ;在加成聚合反應(yīng)中使用甲基丙烯酸烷基酯(0. 2wt% )作交聯(lián)劑并使用偶氮二異丁、腈(AIBN) (0. 2wt% )作引發(fā)劑。定期更換蒸餾水，以移除未反應(yīng)的單體或不加入所述網(wǎng)絡(luò)的聚合物。將完全溶脹的VP/MMA水凝膠冷凍干燥48小時(shí)。將干燥的VP/MMA凝膠放入具有0. 02被％的交聯(lián)劑N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)的40mL小瓶中的在二氯甲烷中的合成丙烯酸酯封端的PLGA大分子單體溶液中12小時(shí)。將0. 2wt%的引發(fā)劑AIBN加入到PLGA大分子單體溶液中，引發(fā)該大分子單體與交聯(lián)劑聚合反應(yīng)以形成PLGA網(wǎng)絡(luò)。該混合物在65°C下保持3小時(shí)，以形成聚(VP-共聚-MMA)和PLGA IPN水凝膠。然后IPN凝膠用過量的二氯甲烷純化過夜，并在50°C真空下干燥24小時(shí)以形成各向同性組織擴(kuò)張器。實(shí)施例2各向異性組織擴(kuò)張器通過在壓力下使用改良的以便含有恒溫控制加熱元件的手動(dòng)液壓機(jī)(Specac Ltd, Orpington, Kent, UK)退火從實(shí)施例I得到的IPN圓片而 獲得。將該IPN放置在預(yù)先加熱至約161 °C (±3°C )的平板之間60分鐘，然后以約0. 0003s 1的壓縮速率在約300MPa下再壓縮60分鐘。然后結(jié)束加熱周期，并在保持始終相同的負(fù)荷壓縮的同時(shí)使IPN冷卻至室溫。冷卻耗費(fèi)約4小時(shí)。未壓縮的水凝膠與壓縮的IPN厚度之比(壓縮比)由預(yù)定義厚度的黃銅模具控制。壓縮后，得到直徑為IOmm和厚度為2mm的圓片型IPN，并且其質(zhì)量為約0. 2g。將壓縮的IPN儲(chǔ)存在用氮?dú)獯祾叩拿芊馊萜髦兄敝潦褂谩?shí)施例3聚(VP-共聚-MMA)和聚縮酮IPN水凝膠在10CTC下,將溶于20mL乙酸乙酯中的7. 2mmol 1,4-苯二甲醇和7. 2mmol帶有酯基的側(cè)基不飽和二醇*加入具有短程蒸餾頭的IOOmL圓底燒瓶中的30mL苯中。然后加入溶于I. ImL乙酸乙酯中的0. 06mmol重結(jié)晶對(duì)甲苯磺酸。乙酸乙酯懼出后，加入14. 4mmol蒸餾的2，2- 二甲氧基丙烷引發(fā)反應(yīng)。以30分鐘為間隔，分10次在30分鐘內(nèi)加入溶于2mL苯中的3.6mmol 2，2_ 二甲氧基丙烷。在100°C下約7小時(shí)后，通過加入200 y L三乙胺來停止反應(yīng)并將該混合物傾注至0°C下的正己烷中以沉淀聚縮酮大分子單體。過濾大分子單體，并用乙醚和己烷洗滌。然后將洗滌的大分子單體在真空下干燥24小時(shí)。單獨(dú)地，將用于實(shí)施例I的VP/MMA凝膠在蒸餾水中完全溶脹。定期更換蒸餾水以移除未反應(yīng)的單體或不加入所述網(wǎng)絡(luò)的聚合物。將完全溶脹的VP/MMA水凝膠冷凍干燥48小時(shí)。將干燥的VP/MMA凝膠放入具有0. 02被％的交聯(lián)劑BIS的40mL小瓶中的在苯中的合成丙烯酸酯封端的聚縮酮大分子單體溶液中12小時(shí)。將0.2wt%的引發(fā)劑AIBN加入大分子單體溶液中，引發(fā)該大分子單體與交聯(lián)劑聚合反應(yīng)以形成聚縮酮網(wǎng)絡(luò)。該混合物在65°C下保持6-12小時(shí)，以形成聚(VP-共聚-MMA)和PLGA IPN水凝膠。然后將IPN凝膠用過量的二氯甲烷純化過夜，并在50°C真空下干燥24小時(shí)。*所述二醇是
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J、、OH
O 實(shí)施例4
如實(shí)施例2中所列，通過壓縮實(shí)施例3中制備的IPN獲得各向異性組織擴(kuò)張器。實(shí)施例5聚(VP-共聚-MMA)和PLGA IPN 凝膠將圓片形VP/MMA凝膠放入具有0. 02mmol的交聯(lián)劑BIS的小瓶中的在DCM中的合成丙烯酸酯封端的PLGA大分子單體溶液中。使用3個(gè)不同溶液濃度(0. 025,0. 05和0. Ig/mL)。將含有凝膠和交聯(lián)劑的多種溶液的小瓶在37°C水浴中以50rpm振搖3天，以引起單體分子和交聯(lián)劑分子的穿透直至凝膠達(dá)到溶脹狀態(tài)。然后將0.04mmol引發(fā)劑AIBN加入至PLGA大分子單體溶液中，引發(fā)大分子單體和交聯(lián)劑的聚合反應(yīng)，以形成在IPN凝膠中將變?yōu)榇尉W(wǎng)絡(luò)的PLGA網(wǎng)絡(luò)。使該混合物在37°C下反應(yīng)3天，并在40°C下反應(yīng)2天，以形成聚(VP-共聚-MMA)和PLGA IPN凝膠。然后將這些IPN凝膠用過量DCM純化過夜，并在50°C真空下干燥48小時(shí)，以移除殘留溶劑。這種方法示意性顯示在圖3中。實(shí)施例6分層結(jié)構(gòu)如在實(shí)施例I中所列的，未改性的(各向同性)聚(VP-共聚-MMA)水凝膠購(gòu)自Polymeric Sciences Ltd (New Ash Green, Longf ield, Kent, UK)。將直徑約 14mm 和長(zhǎng)度約30cm的桿機(jī)械加工/車床加工為5. 77mm。將桿分割成高度各約6mm的多個(gè)圓柱體。然后將圓柱體打磨成6±0. Imm的精確高度和5. 77±0. Imm的直徑。各向異性通過在壓力下使用配備恒溫控制加熱板的手動(dòng)液壓機(jī)(Specac Ltd,Orpington, Kent, UK)退火各向同性圓柱體而獲得。將干凝膠加熱至玻璃轉(zhuǎn)化溫度(161±3°C用于90 10共聚物，并且165±3°C用于99 I共聚物。將該圓柱體在I小時(shí)內(nèi)(以每分鐘約0.067mm的速率)逐漸壓縮至2. Omm最終高度(得到最終壓縮比為3 I)。將該圓柱體在300MPa 161°C下壓縮60分鐘(用于90 10共聚物；或165°C用于99 I共聚物)。將水凝膠圓柱體冷卻至37°C，保持300MPa壓縮負(fù)荷。水凝膠冷卻至室溫耗費(fèi)約4小時(shí)。在壓縮后,水凝膠圓柱體現(xiàn)在高度為約2mm而直徑為10_。將各個(gè)各向異性圓柱體儲(chǔ)存在用氮?dú)獯祾叩拿芊馊萜髦小９柰獜椥泽w通過將堿試劑與催化劑或固化劑混合來合成。將干凝膠圓片浸涂于硅酮溶液中。隨后機(jī)械地旋轉(zhuǎn)圓片，以允許硅酮均勻涂覆該水凝膠。這制備了薄的甚至是薄膜的包衣。然后將浸涂的水凝膠置于脫氣真空容器中。如果需要更厚的硅酮包衣，浸涂方法可以重復(fù)若干次。生物可降解的層通過將生物可降解的材料浸涂至包含各向異性水凝膠的硅酮包膜上來制備。將聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)用作生物可降解的包衣并溶于二氯甲烷中。然后將硅酮涂覆的水凝膠浸泡入5wt% PLGA溶液中，并將所得的圓片以約100-500rpm旋轉(zhuǎn)10分鐘，并使其在室溫N2 (氮?dú)?環(huán)境下干燥約12小時(shí)。實(shí)施例I分層結(jié)構(gòu)如實(shí)施例6中所列的得到含有各向異性水凝膠的硅酮包膜。生物可降解的層通過 將生物可降解的材料噴涂至硅酮涂覆的水凝膠上來制備。將PLGA溶入二氯甲烷中以制備用于在通風(fēng)櫥中噴涂該裝置的5wt%溶液。允許該裝置在室溫N2(氮?dú)?環(huán)境下干燥約12小時(shí)。
實(shí)施例8溶脹行為基于具有生物可降解聚合物的SIPN凝膠和具有生物可降解聚合凝膠的IPN凝膠的VP/MMA制備為圓柱形。表I顯示了在基于(S-) IPN凝膠的VP/MMA中PLGA的命名、類型和重量％以及用于制備凝膠的PLGA濃度。表I. (S-) IPN凝膠的命名和類型、使用的PLGA含量和PLGA濃度
權(quán)利要求
1.一種組織擴(kuò)張器，其包含自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和具有非降解狀態(tài)和降解狀態(tài)的生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物在所述非降解狀態(tài)限制所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，而在所述降解狀態(tài)允許所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)的壓縮比為2 1-20 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的溶脹壓力為 l_50kPa/cm2。
4.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)是干凝膠/水凝膠。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)包含至少兩種不同單體。
6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)包含含有-COOH、> C = O、-OH或-NH2基團(tuán)的至少一種單體。
7.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述生物可降解的聚合物在至少2天時(shí)期內(nèi)從所述非降解狀態(tài)降解為所述降解狀態(tài)。
8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述生物可降解的聚合物基于選自以下的聚合物乙醇酸和/或乳酸的聚合物或共聚物、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮)(roo)、聚(碳酸三亞甲基酯)(PTMC)、聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯(PHV)、聚原酸酯、聚縮酮、聚縮醛、聚磷嗪、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHV)、聚氰基丙烯酸酯、聚(氨基酸)、聚(富馬酸丙烯酯)、纖維蛋白、膠原、明膠、透明質(zhì)素、軟骨膠、淀粉、糖原、纖維素和殼聚糖，以及兩個(gè)或更多個(gè)這些聚合物的聚合物混合物和共聚物。
9.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和所述生物可降解的聚合物形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)。
10.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和所述生物可降解的聚合物形成半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)。
11.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其中所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)形成芯而所述生物可降解的聚合物形成包圍所述芯的包衣。
12.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其還包含包衣層，所述包衣層任選地進(jìn)一步包含水溶性填料顆粒。
13.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，其進(jìn)一步摻入藥學(xué)活性成分和/或輻射-遮光劑。
14.根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的組織擴(kuò)張器，用于對(duì)人或動(dòng)物身體進(jìn)行身體畸形的治療或用于進(jìn)行美容改善。
15.對(duì)人或動(dòng)物身體治療身體畸形或用于進(jìn)行美容改善的方法，其包括以下步驟(i)手術(shù)移植如在任何前述權(quán)利要求中所要求保護(hù)的所述組織擴(kuò)張器，( )允許所述組織擴(kuò)張器擴(kuò)張和新組織隨后產(chǎn)生，以及，任選地，(iii)手術(shù)移除所述組織擴(kuò)張器。
16.用于制備所述組織擴(kuò)張器的方法，其包括以下步驟(i)提供自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)，(ii)任選地壓縮所述聚合物網(wǎng)絡(luò)和(iii)施用具有非降解狀態(tài)和降解狀態(tài)的生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物在非降解狀態(tài)限制所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，而在降解狀態(tài)允許所述自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，其中步驟(ii) 和(iii)可以任何順序?qū)嵤?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及用于醫(yī)藥、獸醫(yī)和牙科應(yīng)用的組織擴(kuò)張器。該組織擴(kuò)張器包含自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和具有非降解狀態(tài)和降解狀態(tài)的生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物在非降解狀態(tài)限制該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹，而在降解狀態(tài)允許該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)膨脹。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)和生物可降解的聚合物形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)或半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)?；蛘呋虼送?，該自膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)形成芯而生物可降解的聚合物形成部分或完全包圍該芯的包衣。
文檔編號(hào)A61L27/58GK102639163SQ201080048330
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者D·巴克納爾, J·李, J·茨澤努茲克, M·斯瓦恩, Z·拉德茲 申請(qǐng)人:伊希斯創(chuàng)新有限公司