專利名稱：基于光聲造影劑的有源超聲成像的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及施加電磁能量以用于成像，并且更具體而言，涉及激勵用作超聲造影劑的物質(zhì)。
背景技術(shù)：
光聲(PA)成像是可以在醫(yī)學環(huán)境中使用例如尤其用于探測脈管疾病、皮膚異常和一些類型的癌癥的非侵入性成像技術(shù)。PA成像通常涉及將具有近紅外波長的低能量的激光閃射到目標范圍或區(qū)域上。紅外光相對深地穿透到身體中。這產(chǎn)生了用于更詳細圖像的大的照射范圍。激光能量的快速吸收使組織(由微小吸收體組成的)由于瞬時熱彈性膨脹而膨脹。脈動的膨脹產(chǎn)生能夠被具有適當靈敏度的超聲探測器(例如超聲換能器)探測到 的超聲波?？梢允褂貌煌臄?shù)學方程/算法來處理和解譯換能器讀數(shù)以生成目標范圍的二維或三維圖像，經(jīng)由微小吸收體的空間分布或者承載該吸收體的血流的流動來示出組織結(jié)構(gòu)?；谄洫毺氐脑煊皺C制，PA成像在解剖應(yīng)用中是很有效的。通常，每個組織或目標區(qū)域吸收不同量的激光能量，使得每個不同目標區(qū)域或組織從PA成像的角度而言是潛在唯一的。出于血管相關(guān)成像的目的，當應(yīng)用近紅外波長時血色素通常呈現(xiàn)高的光學對比度。這有助于利用PA技術(shù)的血管成像的靈敏度，使得醫(yī)生/健康護理提供者能夠看到皮膚中的異常、脈管疾病和癌癥，然后能夠直接處置這些異常、脈管疾病和癌癥?？梢詫A圖像與來自其他模態(tài)(例如，超聲)的那些圖像相組合以生成目標范圍的具有補充對比度的十分詳細的描繪。例如，所生成的圖像可以便于有價值的診斷，例如，允許臨床醫(yī)師識別使用其他技術(shù)/科技難以發(fā)現(xiàn)的小病灶。最近，已經(jīng)開發(fā)出了 PA造影劑，其組成微粒的尺寸小至納米水平并且遠遠小于在超聲成像中所使用的微泡。已經(jīng)將基于納米比例的微粒的能夠穿過血管擴散的PA造影劑用于脈管系統(tǒng)外部的吞噬細胞。參見Oraevsky等人的公開號為2008/0160090 (在下文中稱為“ ’ 090公開”)的題為“Laser-Activated Nanothermolysis of Cells”的美國專利,通過引用將其全部公開內(nèi)容并入本文。然而，當前可獲得的以及正在開發(fā)的這種PA造影劑和基于納米尺寸的微粒的其他PA造影劑受限于低的靈敏度，這是由于歸因于它們的小微粒尺寸的低的聲發(fā)射。此外，入射的光脈沖通常在超聲儀器的接收帶寬之外，并且因此，光能量不足以被轉(zhuǎn)變?yōu)槌曅盘??！啊?90公開”中的足夠能量的激光照射，納米微粒足夠大，或者接合成足夠大的簇，能夠產(chǎn)生將增強聲發(fā)射的圍繞微泡，但是根據(jù)該技術(shù)的腫瘤消融功能，微泡的出現(xiàn)需要激勵至熱機械對局部組織造成損傷的水平?；谖⑴莸某曉煊皠┰谠鰪娨?guī)律的背散射信號以及在超聲接收通帶之內(nèi)生成不同的背散射信號(例如，入射超聲波的超諧波和次諧波)中提供了某些公認的優(yōu)點(參見，例如，Shi WT>Forsberg F、Liu JB、Merritt CRB、Goldberg BB:' New US media boostsimaging quality " , Diagnostic Imaging Global Special Supplement, Nov. 2000,第8-12 頁)。然而，微泡的相對大的尺寸使得已知的基于微泡的造影劑不可用于測量脈管參數(shù)，諸如滲透性。納米氣泡(nano-bubble)-其將潛在地克服與已知的基于微泡的造影劑相關(guān)的限制-在超聲背散射成像中的使用出于若干原因尚未實現(xiàn)。例如，納米氣泡的壽命太短而不能用于靜脈內(nèi)注射和隨后的人體循環(huán)，主要是因為在這一尺寸范圍中有對殼體材料的巨大表面張力。此外，這種納米氣泡的背散射橫截面非常小。由于背散射橫截面是散射體尺寸的6次冪，因此氣泡直徑減小10倍可能導(dǎo)致背散射功率IO6倍(60dB)的減小，這是收益遞減(diminishing return)
發(fā)明內(nèi)容

首先，本發(fā)明人注意到現(xiàn)有的PA造影劑最初是針對光學目的而開發(fā)的，并且僅依賴于增加的光學吸收來實施和操作。迄今為止，沒有足夠重視改善了被吸收光學能量到帶內(nèi)超聲信號的轉(zhuǎn)換的PA造影劑。對有效轉(zhuǎn)換功能的這種缺乏是PA造影劑和PA成像技術(shù)的全面有效和適用性的阻礙。在本發(fā)明人的題為“Photoacoustic Imaging Contrast Agent and System forConverting Optical Energy to In-Band Acoustic Emission,，，的共同受讓國際專利公開No. 2009/057021(在下文中稱為“’ 021公開”)中解決了以上關(guān)心問題和現(xiàn)有技術(shù)缺點中的一個或多個，通過引用將其全部公開內(nèi)容并入本文?！啊?021公開”揭示了將PA造影劑最佳地調(diào)整至PA換能器的超聲接收通帶以提供更有效的成像系統(tǒng)。另外，本文所公開的造影劑組成足夠小以滲透毛細血管壁和類似的解剖結(jié)構(gòu)。這允許PA成像/測量應(yīng)用例如擴展至諸如滲透性的脈管參數(shù)。這些造影劑足夠穩(wěn)定以有利地用于臨床使用，例如，通過靜脈內(nèi)注射和循環(huán)轉(zhuǎn)移至預(yù)期的位置/區(qū)域。本文提出利用在“’021公開”中公開的PA造影劑，并且描述對系統(tǒng)和方法的改進。本發(fā)明人已經(jīng)認識到，在超聲無源接收之外，可以提供更大的靈敏度并且因此提供更精確的成像。可以利用來自超聲發(fā)射的回波，例如，以更好地區(qū)分血流信息和關(guān)于諸如脈管壁的周邊組織的信息。還可以將其用于更可靠地識別諸如器官的歸因于心跳或呼吸的運動。本文所提出的超聲脈沖方法有利地迎合根據(jù)當前公開內(nèi)容而產(chǎn)生的納米氣泡和微泡的相對小的聲返回。在本發(fā)明的一個方面中，施加電磁能量以從而振蕩區(qū)域中的氣泡。該振蕩氣泡被聲穿透以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供該區(qū)域的成像。在另一方面中，該施加引起微粒的相變以從而從其微粒產(chǎn)生氣泡。在不同的方面中，該微粒包括彈性覆層(coating)。在進一步的方面中，該相變響應(yīng)于微粒對能量的吸收而發(fā)生。在又一方面中，該施加包括將能量施加至基于足夠小以穿過脈管壁的納米微粒的超聲造影介質(zhì)，從而在各個納米微粒中產(chǎn)生氣泡。在相關(guān)方案中，該施加需要施加能量以振蕩包括該氣泡的多個氣泡。以低機械指數(shù)來執(zhí)行聲穿透。在又一方面中，在進入脈管系統(tǒng)的氣泡的流入的一部分已經(jīng)滲透到脈管系統(tǒng)的外部的時刻啟動該施加，并執(zhí)行成像。在一些子方案中，利用持續(xù)性處理來執(zhí)行在那一時刻的成像。在一些子方案中，根據(jù)脈沖反轉(zhuǎn)成像來執(zhí)行聲穿透。在一些子方案中，根據(jù)功率調(diào)制成像來執(zhí)行聲穿透。在一些子方案中，根據(jù)造影脈沖序列成像來執(zhí)行聲穿透。在具體方面中，調(diào)整造影劑的參數(shù)以允許氣泡振蕩的功率譜與超聲換能器的接收譜靈敏度曲線相一致。 在另一相關(guān)方面中，探測進入到脈管系統(tǒng)中的微泡的流入，并響應(yīng)于該探測來啟動該施加。在具體實施例中，該方法還包括接收回波，并分析所接收的回波以提供成像。在一些實施例中，該聲穿透包括在共同的方向上發(fā)射多個超聲脈沖，并且該分析需要將從該脈沖回波返回的數(shù)據(jù)相干地組合。在其他實施例中，該聲穿透產(chǎn)生被接收的多個回波，并且該分析包括將基于該回波的信號組合并分析經(jīng)組合的信號。在另一備選方面中，一種超聲設(shè)備的特征在于(包括)發(fā)射激活器，所述發(fā)射激活器被配置成遞送電磁能量以激發(fā)區(qū)域中的物質(zhì)，從而增強該物質(zhì)作為超聲造影劑的效用，并且所述發(fā)射激活器被配置成向該被激發(fā)的物質(zhì)遞送超聲以提供該區(qū)域的成像。在相關(guān)的備選方面中，電磁能量的遞送包括發(fā)出傳播至該區(qū)域的分隔的電磁脈沖猝發(fā)，以及，根據(jù)該物質(zhì)的可調(diào)整參數(shù)，將該物質(zhì)的所得的能量吸收的頻率與在該區(qū)域中通過該能量的氣泡振蕩的目標頻率相匹配。在其他進一步方面中，該物質(zhì)包括包含納米微粒的基于納米微粒的造影介質(zhì)。遞送電磁能量將該納米微粒膨脹為包括被該能量振蕩的氣泡的微粒，該氣泡用作針對該成像的詢問目標。根據(jù)其他不同的方面，該超聲設(shè)備還包括具有譜靈敏度曲線的超聲換能器，諸如將由其本身引起的不需要遞送超聲地激發(fā)聲信號的發(fā)射，該聲信號的功率譜被該曲線以區(qū)域方式覆蓋了大于一半。在一些進一步的方案中，一種用于醫(yī)學分析的計算機軟件產(chǎn)品集成了計算機可讀存儲介質(zhì)，該計算機可讀存儲介質(zhì)包含包括指令的計算機程序，該指令可以由處理器運行以至少執(zhí)行如下動作施加電磁能量以從而振蕩區(qū)域中的氣泡；并且聲穿透該振蕩氣泡以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供該區(qū)域的成像。在其他又進一步的方案中，一種制品包括機器可訪問存儲介質(zhì)，其上具有用于使得處理器能夠通過執(zhí)行如下動作來實施醫(yī)學分析的經(jīng)編碼的指令，所述動作包括施加電磁能量以從而振蕩區(qū)域中的氣泡；并聲穿透該振蕩氣泡以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供該區(qū)域的成像。在一個另外的方面中，本公開的特征在于基于納米微粒的造影劑與基于微泡的超聲造影劑的混合物。在下文中在未按照比例繪制的附圖的輔助下進一步闡述基于新穎的光聲造影劑的有源超聲成像的細節(jié)。


圖I是通過范例展示用于基于光聲造影劑的有源超聲成像系統(tǒng)的設(shè)計的示意圖；圖2是在結(jié)構(gòu)上和概念上描繪響應(yīng)于對混合造影劑進入脈管系統(tǒng)的流入的探測的激光照射的實例的范例的示意圖；圖3圖示了根據(jù)本公開的示例性造影劑小顆粒；圖4圖示了用于在本公開的PA成像系統(tǒng)中使用的示例性激光脈沖串，該脈沖串包括50ns激光照射，該激光照射包括10個個體激光脈沖；圖5圖示了用于在本公開的PA成像中使用的示例性激光照射波形，其表示50ns的連續(xù)激光照射； 圖6圖示了激光照射波形的示例性實施例，其有利地匹配造影劑響應(yīng)與PA換能器的帶寬(或者“通帶形狀”);圖7圖示了作為范例通過激光照射，諸如將由其本身引起的不需要遞送超聲地激發(fā)聲信號的發(fā)射，該聲信號的功率譜被超聲換能器譜靈敏度曲線覆蓋了大于一半；圖8圖示了根據(jù)本公開的包括雙層納米微粒的示例性造影劑，該雙層納米微粒具有吸收和蒸發(fā)材料的核以及彈性覆層材料的外部殼體，其中，備選地，該可以僅核是蒸發(fā)材料，而彈性殼體可以是光學吸收材料；圖9圖示了包括兩種液態(tài)乳劑的納米小顆粒的示例性造影劑，其中，在較大的小顆粒內(nèi)部嵌有較小的蒸發(fā)小顆粒；圖10a、10b分別圖示了根據(jù)本公開的示例性造影劑，其由覆蓋了蒸發(fā)材料的覆層(圖IOa)或者小顆粒(IOb)的光學吸收微粒制成；圖IlaUlb圖示了包括蒸發(fā)小顆粒和光學吸收微粒的復(fù)合物的示例性造影劑，其中，圖Ila的蒸發(fā)小顆粒被吸收微粒覆蓋，而在圖Ilb中，在每個小顆粒的內(nèi)部嵌有多個吸收微粒；以及圖12是圖示了基于新穎的光聲造影劑的有源超聲成像的示例性過程的流程圖。
具體實施例方式圖I通過說明性和非限制性范例的方式提供了用于基于光聲(PA)造影劑的有源超聲成像系統(tǒng)100的設(shè)計。成像系統(tǒng)100特征在于(包括)處理模塊104、造影介質(zhì)注射器108、Q-開關(guān)激光器112、激光二極管型激光器116、換能器120和顯示器124，這些部件有線或無線地通信連接。處理模塊104，其例如可以利用一個或多個集成電路和/或計算機軟件來實現(xiàn)，包括發(fā)射激活器128 ;多脈沖處理器130，所述多脈沖處理器130包括但不限于如下中的一個或多個脈沖反轉(zhuǎn)(PI)處理器132、功率調(diào)制(PW)處理器136和造影脈沖序列(CPS)處理器140 ;持續(xù)性處理器144 ;以及包括工作存儲器和控制存儲器的存儲器148。由發(fā)射激活器128在適當時間啟動激光器112、116的照射以在原位激活基于納米微粒的造影劑。在這一時刻，激活器128可以進一步激活換能器120以詢問振蕩氣泡，該振蕩氣泡的起源和振蕩是脈沖激光照射的結(jié)果?；蛘?，超聲詢問220可以在激光照射的開始時已經(jīng)正在進行中。
圖2在結(jié)構(gòu)上和概念上描繪了 Q開關(guān)激光器112響應(yīng)于對混合造影劑212進入到脈管系統(tǒng)216中的流入208的探測的紅外(IR)或近紅外激光照射204的實例的范例。進一步描繪的是借助于換能器120與照射同時發(fā)生的超聲詢問220。初始被體內(nèi)地、間接體內(nèi)地或體外地注射到例如人或動物的受試者體內(nèi)的混合造影劑212，是鹽溶液中的如在“’ 021公開”中所描繪的基于納米微粒的PA造影劑224與任意，即典型的基于微泡的超聲造影劑228的混合物。與基于微泡的超聲造影劑228的混合使得對流入208的探測更簡單，因為對激活納米微粒232的照射204被延遲直到該納米微粒已經(jīng)有機會滲透穿過脈管結(jié)構(gòu)的壁236。一旦流入208可探測，那么滲 透已經(jīng)發(fā)生或者正在進行中。如在“’ 021公開”中所提及的，選定的基于納米微粒的PA造影劑224可以與常規(guī)的微泡生成介質(zhì)228組合使用以便實現(xiàn)兩種造影劑224、228的益處?？梢越柚煊敖橘|(zhì)注射器108來注射混合物212。例如出于量化脈管滲透性的目的，延遲基于納米微粒的造影劑224的激活以提供穿過組織和血管壁236的滲透。該滲透也可以用于遞送與納米微粒232結(jié)合的靶分子的分子成像/診斷目的。在沒有超聲詢問220的情況下，以及關(guān)于背景方面并如“’ 021公開”中所論述的，有利地將由于納米微粒的近紅外照射204而產(chǎn)生的納米氣泡(和/或微泡)240的共振調(diào)整為用作有效的聲照射體，即，用于PA成像系統(tǒng)目的的超聲源。(盡管在圖2中未示出其納米微粒，但將振蕩氣泡240示出為具有表現(xiàn)振蕩的鄰近輪廓，也即歸因于正在進行的、納米微粒的斷續(xù)的能量吸收。應(yīng)當注意的是，其自身不具有吸收部分的基于微泡的介質(zhì)228的微泡244不振蕩)“’021公開”中的新穎的系統(tǒng)、設(shè)備和技術(shù)通過當前建議而得到增強，其中，振蕩氣泡240用作良好的散射體，使用通過處理模塊104提供的兼容的超聲脈沖/成像技術(shù)來魯棒地處理該散射體的回波。此外，如圖2中可見，在紅外照射204的影響下，流入208的已經(jīng)擴散到脈管系統(tǒng)216外部的部分248已經(jīng)被激活，以產(chǎn)生可借助詢問超聲220來探測的振蕩氣泡。如在“’ 021公開”中所提及的，納米微粒232的吸收部分吸收激光照射204，并且因此通常僅被加熱一些攝氏度，以使得該納米微粒的一部分經(jīng)受相變，即，蒸發(fā)。這導(dǎo)致氣泡240，以及因而導(dǎo)致其納米微粒的空間膨脹。激光器112、116的脈沖應(yīng)用，以及因而造成的能量吸收，使得形成的氣泡240振蕩?；诩{米微粒的造影劑/造影介質(zhì)224可以由納米微粒232限定，例如，金納米球體、納米棒等，其被覆層材料封裝和/或覆蓋。該覆層材料可以是具有低沸點的碳氟化合物材料/合成物，并且通常是光學透明的，同時呈現(xiàn)出機械彈性，從而允許小顆粒在相變期間有利地膨脹。出于遞送的目的，基于納米微粒的造影劑/造影介質(zhì)224可以單獨地或者與基于微泡的造影介質(zhì)228混合地懸浮在載體溶液中，以相對于目標組織區(qū)域252進行注射。該載體溶液可以是基于鹽的溶液，諸如磷酸鹽緩沖液(PBS)。歸因于相對小的尺寸，例如，在大約50nm和500nm之間的微粒直徑，介質(zhì)224可以自由地滲透穿過毛細血管壁236等。歸因于氣泡振蕩而生成的聲信號由頻率表征，能夠通過改變與造影劑224相關(guān)的參數(shù)，例如，小顆粒尺寸、制造材料、覆層/封裝材料/厚度、多層小顆粒的特性等，來調(diào)整該頻率。所生成的聲信號通常由目標頻率或者頻率范圍來表征。氣泡(例如，納米氣泡和/或微泡)232在有利地匹配(或者基本匹配)接收超聲換能器120的譜靈敏度曲線的頻率處共振。更具體而言，納米氣泡和/或微泡的形成導(dǎo)致與造影介質(zhì)224的(一個或多個)小顆粒尺寸相對應(yīng)的簽名PA信號的生成。如上文結(jié)合當前建議所提及的，通過設(shè)計成探測以及魯棒地處理小幅度振蕩的超聲脈沖技術(shù)來主動地詢問振蕩的氣泡。參照圖3并且如在“’ 021公開”中所公開的，描繪了基于納米微粒的造影劑224的第一示例性實施例。造影劑224由光學吸收材料的基于納米微粒的小顆粒310形成。基于納米微粒的小顆粒310進一步被配置成在吸收必須的光學能量(例如與激光器112、116相關(guān)的激光能量)時經(jīng)受相變，即，蒸發(fā)。在同一造影劑224中或者在不同造影劑之間 ，小顆粒的尺寸可能發(fā)生變化，盡管在50nm和500nm之間的范圍或者包括這一范圍的分布是典型的。(全部或者部分)限定了圖3的示例性小顆粒310的納米微粒232可采取納米球體、納米棒等形式。納米微粒232通?？杀患す饽芰抗鈱W激發(fā)，從而生成局部加熱，該局部加熱繼而誘發(fā)小顆粒310的相變，即，將造影介質(zhì)224從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)。這種相變轉(zhuǎn)變產(chǎn)生了納米氣泡和/或微泡。因而，進一步參照圖3，一旦吸收了足夠的光，在球形小顆粒310的內(nèi)部發(fā)生蒸發(fā)。因此，第一實施例的小顆粒310包括吸收和蒸發(fā)材料320。在一個范例中，金納米微粒232 (例如，直徑40nm的納米球體，或者直徑25nm，長度IOOnm的納米棒)的吸收橫截面在10_n到10_9cm2的范圍中。金納米微粒232具有在10_16到10_17CC范圍的體積，19. 3g/cc的密度以及0. 128J/g°C的熱容量。圖4示出了包括50ns激光照射的示例性激光脈沖串410，該50ns激光照射包括10個個體激光脈沖420。每個激光脈沖420具有3ns的持續(xù)時間(例如，在本說明書中限定為PhilipS Nd:YAG激光源)。可以控制該過程使得所生成的充氣氣泡可以在目標頻率處共振，所述目標頻率在本文中為10MHz。Q-開關(guān)激光器112發(fā)出分隔的電磁脈沖猝發(fā)410，根據(jù)PA造影介質(zhì)224的一個或多個可調(diào)整參數(shù)(例如，小顆粒尺寸、制造材料、覆層/封裝材料/厚度、多層小顆粒的特性)，將介質(zhì)的所得的能量吸收的頻率，例如10MHz，與氣泡振蕩的目標頻率相匹配。取決于選定材料的光學和熱擴散率，對造影劑224的實際熱膨脹驅(qū)動可以類似于延長的(大約50ns)沖擊，如圖5中所示，其還可以用作示例性的激光照射波形。在示例性實施例中，轉(zhuǎn)換效率可以增大至大約50%。圖5圖示了表示連續(xù)照射的單個50ns脈沖510的可能激光照射波形?？梢岳迷陔娦艖?yīng)用中普遍使用的類型的激光二極管型激光器116來更加簡單地實現(xiàn)這一激發(fā)形式。如圖6所示，可以按照IOOns的間隔重復(fù)50ns脈沖510。圖6示出了另外的激光照射波形，其進一步匹配造影劑響應(yīng)與接收換能器120的通帶形狀。圖6的照射波形包括初始50ns激光波形610以及每IOOns的一個或多個重復(fù)，其實現(xiàn)將譜向上調(diào)制至換能器120的接收譜靈敏度曲線。超聲探測器的接收譜靈敏度曲線通常類似于高斯或洛倫茲形狀(在不同的頻率處具有不同的接收器靈敏度)而不是矩形窗。與圖6相關(guān)聯(lián)的波形激發(fā)將譜質(zhì)心向上并遠離直流(DC)移動，從而在形狀上實現(xiàn)改善的耦合。圖7圖示了作為范例通過激光照射204，諸如將由其本身引起的不需要遞送超聲220地激發(fā)聲信號256的發(fā)射，聲信號256的功率譜710被超聲換能器120的接收通帶的譜靈敏度曲線720以區(qū)域方式覆蓋了大于一半。在此，在圖7中，覆蓋看起來遠遠大于一半。圖8圖示了包括雙層納米微粒810的示例性造影劑224，該雙層納米微粒810具有吸收和蒸發(fā)材料的核820以及彈性覆層材料的外部殼體830，其中，備選地，該可以僅核是蒸發(fā)材料，而彈性殼體可是光學吸收材料。外部殼體830避免了納米氣泡或微泡240由于激光照射204而破裂的可能性。借助圖8的多層/雙層納米微粒810并在其中形成的納米氣泡/微泡240的尺寸和共振特性/頻率與以上參照圖3所描述的那些類似。圖9中示意性描繪了另一示 例性實施例。替代具有光學吸收和蒸發(fā)性能兩者(例如，如圖3)的一種液體，圖9的示例性造影劑224是具有兩種液體的乳劑。該乳劑在較大的吸收納米顆粒920的內(nèi)部包括至少一種可蒸發(fā)的較小的納米顆粒910?？梢酝ㄟ^各種技術(shù)，例如，機械攪拌、超聲破碎等來制造兩種液體的乳劑小顆粒。如圖10a、IOb示例性描繪地，進一步的示例性實施包括光學吸收核1032 (例如，納米球體、納米棒等)，其被封裝或被覆層著薄的、可蒸發(fā)的覆層材料1042,諸如(一種或多種)碳氟化合物化學制劑。如圖IOb中可見，液體覆層1042可縮小為在核1032的某些表面凹處(例如，凹痕、凹陷的凹痕等)上的微小的小顆粒1052。如圖IlaUlb中所描繪地，在進一步的示例性實施例中，諸如(一種或多種)碳氟化合物化學制劑的蒸發(fā)材料的納米微粒核1132可以被光學吸收材料1142覆該，諸如納米球體、納米棒等?；蛘撸鐖DIlb中可見，光學吸收材料1142可被嵌入在蒸發(fā)材料的核1132內(nèi)部。應(yīng)當注意的是，可以基于各種化學和/或物理交互作用，例如，基于化學親和力、分子或者生物結(jié)合等來實現(xiàn)吸收微粒與蒸發(fā)小顆粒的附接。例如，可以通過被嵌入在小顆粒表面上的配體來結(jié)合微粒。對于這一類型的結(jié)合，可以使用基于親和素-生物素連接的特殊技術(shù)，因為這一結(jié)合在蛋白質(zhì)和配體之間提供了十分強的非共價交互作用，在PH5時具有 IO15M-1 的親和力，參見 Journal of Controlled Release, 2007。參照多層/雙層造影劑實施例，在實現(xiàn)相變/蒸發(fā)之后，通常產(chǎn)生具有光學透明材料的殼體的充氣納米氣泡或微泡。包含該氣泡的小顆粒的尺寸可在500nm到5000nm的數(shù)量級，但是當前的公開并不限于這些值。在示例性實施例中，納米氣泡或微泡可具有大約5到15MHz的共振頻率，但是本公開并不限于這些圖。圖12示出了基于新穎的光聲造影劑的有源超聲成像的示例性過程1200。調(diào)整PA造影劑224的參數(shù)以允許氣泡振蕩的功率譜710與超聲換能器的接收譜靈敏度曲線720相一致(步驟S1210)。在例如鹽溶液中將PA造影劑224與基于微泡的超聲造影劑228混合以便于探測進入目標脈管系統(tǒng)216的流入208。這一事件指示PA造影劑224滲透至脈管系統(tǒng)外部的發(fā)生(步驟S1220)。定位超聲探頭120和激光器112、116以對目標區(qū)域252成像(步驟S1230)。將混合造影介質(zhì)212注射到醫(yī)學受試者體內(nèi)(步驟S1240)。當探測到混合造影介質(zhì)212的流入208時(步驟S1250)，啟動電磁能量、即近紅外激光的施加。(可以在受試者的四肢，諸如手臂或者腿處，而不是僅僅在感興趣區(qū)域252處，執(zhí)行PA造影介質(zhì)224的激光激發(fā)，以量化脈管滲透性。該激光不需要是外部的，并且可以是借助血管內(nèi)施用器或者從脈管系統(tǒng)的外部引入到身體內(nèi)的)。與激光照射204同時地開始目標區(qū)域216的超聲詢問220，以例如量化脈管滲透性。低機械指數(shù)(MI)成像處于低功率從而避免了氣泡破壞，并且可以使用對于從納米氣泡和微泡振蕩的低聲學返回尤其靈敏的非線性成像技術(shù)。除了低MI之外，根據(jù)當前建議，可以用于超聲詢問204的多脈沖處理技術(shù)是脈沖反轉(zhuǎn)(PI)成像。在共同受讓的Hwang等人的題為“Ultrasonic Diagnostic Imaging withHarmonic ContrastAgents”的美國專利No. 5706819中描述了這種方法，其在下文中被稱為“’ 819專利”。PI成像避免了當基波和諧波重疊時將氣泡回波260的基波成分從諧波中分離的問題。其還減少了對帶寬限制濾波器的需要。Burns等人的題為“Pulse InversionDoppler Ultrasonic Diagnostic Imaging” 的美國專利 No. 6095980 專注于解釋 PI 成像中的組織運動，并且進一步論述了功率調(diào)制(PM)成像和造影脈沖序列(CPS)成像的備選非線性方法。后者的方法在Thomas等人的題為“Medical Diagnostic Ultrasound SystemUsing Contrast Pulse Sequence Imaging” 的美國專利 No. 6494841 中進行了更全面的描述。在共同擁有的 Burns 等人的題為 “Ultrasonic Harmonic Image Segmentation” 的美國專利No. 6508767中可以獲得減小了偽影并且改善了靈敏度的PI成像方法。所有這些非線性技術(shù)在共同的方向上發(fā)射超聲詢問脈沖264并且與回波返回數(shù)據(jù)260相干地組合。如圖2中可見，詢問脈沖264處于一致、或者鄰近并且平行的路徑上。從不同的發(fā)射脈沖264中加上或者減去回波返回數(shù)據(jù)220的線性組合是相干地組合的范例。非線性成像方法利用持續(xù)性處理來補充，該持續(xù)性處理具有延遲實時圖像中變化的作用。在“’ 819專利”中論述了快速發(fā)射、緩慢延遲持續(xù)技術(shù)(步驟S1260)。由于超聲詢問220和由非線性的、低MI成像技術(shù)處理的響應(yīng)260，可以量化脈管壁的滲透性(步驟S1270)。此時，或者在步·驟S1240之后的任意時刻，憑借預(yù)激活納米微粒232的小尺寸以及所得的穿過脈管壁和組織而擴散的能力，并且憑借將靶分子與納米微粒結(jié)合的能力，可以提供分子成像或者診斷(步驟S1280)。靶分子成像和診斷可以用于，例如，乳腺癌的HerII選擇性靶向，皇見“’090公開”，與心血管疾病和風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的內(nèi)皮炎癥的a 3選擇性靶向，參見Lanza等人的題為 “Site Specific Binding System, Imaging Compositions and Method” 的美國專利No. 6548046,以及內(nèi)皮轉(zhuǎn)導(dǎo)的熱休克蛋白質(zhì)革巴向，參見Syud等人的題為“Heat ShockProtein as a Targeting Agent for Endothelium-Specific In Vivo Transduction，，的美國專利No. 7575738。以上在這一段落中引證的所有專利通過引用將其全部并入。施加電磁能量以從而振蕩氣泡，然后該氣泡被聲穿透以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供氣泡區(qū)域的成像。為了產(chǎn)生氣泡，可將能量施加于造影劑微粒，其所得的內(nèi)部納米或微米氣泡在新穎的脈沖技術(shù)下提供了更高的靈敏度，并且該造影劑微?？梢栽诒患钪皾B透到脈管系統(tǒng)的外部，從而提供脈管滲透性的量化和靶分子的遞送。該微?？梢园ㄎ蘸驼舭l(fā)部分，如通過近紅外激光器的照射使得氣泡發(fā)生相變。可以響應(yīng)于被激活造影劑的超聲詢問而發(fā)生回波，并伴隨著具有持續(xù)性處理的脈沖反轉(zhuǎn)、功率調(diào)制或造影脈沖序列成像。可以將造影劑與基于微泡的超聲造影劑混合以便于氣泡激活的定時。應(yīng)當注意的是，上文提及的實施例舉例說明而非限制本發(fā)明，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠設(shè)計很多變型實施例而不脫離權(quán)利要求的范圍。例如，作為基于將新穎的PA造影劑與基于微泡的超聲造影劑相混合以輔助對進入脈管系統(tǒng)的流入的探測的另一備選，可基于經(jīng)驗數(shù)據(jù)來估計流入的定時。在權(quán)利要求書中，放在圓括號之間的任何附圖標記不應(yīng)被解釋為限制權(quán)利要求。動詞“包括”及其變形的使用不排除除了在權(quán)利要求中所陳述的那些之外的元件和步驟的存在。在元件之前的冠詞“一”或“一個”不排除多個這種元件的存在。可以借助包括若干不同元件的硬件，以及借助具有計算機可讀存儲介質(zhì)的經(jīng)適當編程的計算機和/或借助具有機器可訪問存儲介質(zhì)的集成電路來實施本發(fā)明。 在相互不同的從屬權(quán)利要求中陳述某些措施的僅有事實，并不表示不能將這些措施的進行組合以獲得益處。
權(quán)利要求
1.一種成像方法，包括 施加電磁能量(204)以從而振蕩區(qū)域中的氣泡；以及 聲穿透振蕩氣泡(240)以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供所述區(qū)域的成像。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述施加引起微粒(232)的相變以從而從其微粒產(chǎn)生所述氣泡。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述微粒包括彈性覆層(830)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述相變(232、240)響應(yīng)于由所述微粒對所述能量的吸收而發(fā)生。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述施加包括施加所述能量至基于足夠小以穿過脈管壁的納米微粒的超聲造影介質(zhì)(224)，從而在各個所述納米微粒中產(chǎn)生所述氣泡。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中，所述施加包括施加所述能量(204)以振蕩多個氣泡，所述多個氣泡包括所述氣泡，以低機械指數(shù)來執(zhí)行所述聲穿透。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，在進入到脈管系統(tǒng)(216)中的所述多個氣泡的流入(208)的一部分已經(jīng)滲透到所述脈管系統(tǒng)外部的時刻，啟動所述施加，并執(zhí)行所述成像。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，利用持續(xù)性處理(144)來執(zhí)行在所述時刻的所述成像。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，根據(jù)脈沖反轉(zhuǎn)成像(132)來執(zhí)行所述聲穿透。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，根據(jù)功率調(diào)制成像(136)來執(zhí)行所述聲穿透。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，根據(jù)造影脈沖序列成像(140)來執(zhí)行所述聲穿透。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，還包括調(diào)整造影劑的參數(shù)以允許氣泡振蕩的功率譜(710)與超聲換能器的接收譜靈敏度曲線(720)相一致。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，還包括 探測進入到脈管系統(tǒng)中的微泡的流入，響應(yīng)于所述探測來啟動所述施加(S1260)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，還包括 接收所述回波，以及 分析(130)所接收的回波以提供所述成像。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述聲穿透包括在共同的方向上發(fā)射多個超聲脈沖(264)，并且所述分析包括將從所述多個脈沖回波返回的數(shù)據(jù)相干地組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述聲穿透產(chǎn)生被接收的多個回波，所述多個回波包括所述回波，并且所述分析包括將基于所述多個回波的信號相組合并分析(130)經(jīng)組合的信號。
17.—種超聲設(shè)備,包括 發(fā)射激活器(128)，所述發(fā)射激活器被配置成遞送電磁能量以激發(fā)區(qū)域中的物質(zhì)，從而增強所述物質(zhì)作為超聲造影劑的效用，并且所述發(fā)射激活器被配置成向被激發(fā)的物質(zhì)遞送超聲以提供所述區(qū)域的成像。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，所述遞送電磁能量包括發(fā)出傳播至所述區(qū)域的分隔的電磁脈沖(420)猝發(fā)，以及，根據(jù)所述物質(zhì)的可調(diào)整參數(shù)，將所得的由所述物質(zhì)的能量吸收頻率與在所述區(qū)域中通過所述能量進行的氣泡振蕩的目標頻率相匹配。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，所述物質(zhì)包括基于納米微粒的造影介質(zhì)，所述造影介質(zhì)包括納米微粒，所述遞送電磁能量將所述納米微粒膨脹成包括被所述能量振蕩的氣泡(240)的微粒，所述氣泡用作針對所述成像的詢問目標。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，還包括具有譜靈敏度曲線的超聲換能器，諸如將由其本身引起的不需要遞送超聲地來激發(fā)聲信號的發(fā)射，所述聲信號的功率譜(710)被所述曲線以區(qū)域方式覆蓋了大于一半。
21.一種用于醫(yī)學分析的計算機軟件產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括計算機可讀存儲介質(zhì)(148)，所述計算機可讀存儲介質(zhì)包含包括指令的計算機程序，所述指令能夠由處理器運行以執(zhí)行多個動作，所述多個動作包括如下動作 施加電磁能量以從而振蕩區(qū)域中的氣泡；以及 聲穿透振蕩氣泡以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供所述區(qū)域的成像。
22.一種包括機器可訪問存儲介質(zhì)的制品，在所述機器可訪問存儲介質(zhì)上具有用于使得處理器(104)能夠通過執(zhí)行動作來進行醫(yī)學分析的經(jīng)編碼的指令，所述動作包括 施加電磁能量以從而振蕩區(qū)域中的氣泡；以及 聲穿透振蕩氣泡以產(chǎn)生用于接收和分析的回波以提供所述區(qū)域的成像。
23.一種基于納米微粒的造影劑和基于微泡的超聲造影劑的混合物(212)。
全文摘要
施加電磁能量以從而振蕩氣泡，然后聲穿透該氣泡以產(chǎn)生用于接收和分析的回波(260)以提供氣泡區(qū)域的成像。為了產(chǎn)生氣泡，可以將能量施加于造影劑的納米微粒(232)，其所得的內(nèi)部納米或微米氣泡在新穎的脈沖技術(shù)下提供了更高的靈敏度，并且該納米微?？梢栽诒患钪皾B透到脈管系統(tǒng)(216)外部，從而提供脈管滲透性的量化和靶分子的遞送。該微?？梢园ㄎ蘸驼舭l(fā)部分，如通過近紅外激光器的照射(204)使得氣泡發(fā)生相變。可以響應(yīng)于被激活造影劑的超聲詢問(220)而發(fā)生回波，并伴隨著具有持續(xù)性處理的脈沖反轉(zhuǎn)、功率調(diào)制或造影脈沖序列成像?？梢詫⒃煊皠┡c基于微泡的超聲造影劑混合以便于氣泡激活的定時。
文檔編號A61B5/00GK102724911SQ201080046243
公開日2012年10月10日 申請日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
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