專利名稱：用于治療免疫相關(guān)病癥的去鐵胺-金屬絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及DFO-金屬絡(luò)合物在治療或預(yù)防免疫相關(guān)病癥中的方法和用途。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀(inflammatory-related skin pathologic condition)、呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病的鋅-去鐵胺(Si-DFO)、鎵-去鐵胺 (Ga-DFO)絡(luò)合物及其任意組合。
背景技術(shù)：
本申請所提及的所有出版物(包括其中引用的所有參考文獻(xiàn))均整體援引加入本文。鋅-去鐵胺(Si-DFO)和鎵-去鐵胺(fe-DFO)是金屬絡(luò)合物，本發(fā)明的發(fā)明人之前證明其抑制鐵(和銅)在自由基形成過程中的催化作用。通過與DFO組分螯合，“拉出” 負(fù)責(zé)羥基自由基生成的可用的氧化還原活性鐵，可觀察到它們的保護(hù)活性。同時，在離子交換過程中從絡(luò)合物中釋放出來的相對惰性的鋅(或鎵)離子通過將額外的鐵離子從結(jié)合位點(diǎn)“推出”以進(jìn)一步作為第二抗氧化劑[Chevion，M. (1988) Free Radic Biol Med 5，27-37 ； Chevion，M. (1991)Free Radic Res Commun 12-13，691-6]。這些絡(luò)合物的空間結(jié)構(gòu)顯著不同于單獨(dú)的DF0，其增強(qiáng)向細(xì)胞和組織中的浸潤[Chevion等人(1991)，出處同上]。已有報(bào)道稱高劑量的DFO在BN大鼠中可抑制淋巴細(xì)胞增殖、IgE生成和HgCl2-誘導(dǎo)的自身免疫中的 IL-4 基因表達(dá)[Zu 等人(2004)，Clin. Exp. Immunol 135,194-199]。此外，有報(bào)道稱 DFO減輕急性肝功能衰竭手術(shù)后的次要肺部損傷(minor lung injury) [Kostopanagiotou 等人，(2009)Eur. Respir. J. 33 :1429-1436]。在先前的研究中，本發(fā)明的發(fā)明人已證明使用Si-DFO和(ia-DFO的全身治療減小由缺血和再灌注導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷，這是由于它們通過血-視網(wǎng)膜屏障的浸潤增強(qiáng)[Ophir, A.等人(1994) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, 1212-22 ；Banin, Ε.等人 Q000)Free Radic Biol. Med.沘，315-23]。類似地，局部施用 Si-DFO減輕堿燒傷后的角膜損傷[Siganos，C.等人(1998)Cornea 17，191-5]。本發(fā)明的發(fā)明人先前的國際公開WO 2004/060490涉及局部施用Si-DFO和fei-DFO在減輕暴露于氮和其它芥子氣以及通過不同的機(jī)制造成損傷的其它戰(zhàn)劑(例如沙林)后的眼部損傷的用途。 在本發(fā)明中，發(fā)明人令人驚訝地證實(shí)了 Si-DFO和fe-DFO在治療不同免疫相關(guān)病癥(包括哮喘、II型和I型糖尿病以及銀屑病)中的有利效果。哮喘哮喘是肺部的慢性炎癥，其中氣道(支氣管)可逆性狹窄。哮喘影響約7%的人群，全世界約3億人。在發(fā)作(惡化)時，支氣管中的平滑肌細(xì)胞收縮，氣道變得發(fā)炎并腫脹，導(dǎo)致呼吸困難。急性哮喘發(fā)作的頻率取決于哮喘的嚴(yán)重性。在美國，急性哮喘惡化1年引起4000人死亡?？赏ㄟ^避免引發(fā)因素并通過藥物治療來預(yù)防發(fā)作。用于急性發(fā)作的藥物通常為吸入式β-2激動劑。在更嚴(yán)重的情況下，使用藥物進(jìn)行長期預(yù)防，開始時用吸入式皮質(zhì)類固醇，隨后視需要使用長效β 2-激動劑。白三烯拮抗劑效果不如皮質(zhì)類固醇，但沒有副作用。單克隆抗體例如美泊珠單抗和奧馬珠單抗有時是有效的。根據(jù)一些報(bào)道，哮喘發(fā)作與活性氧類(reactiveoxygen-derived species, R0S) 產(chǎn)生的顯著提高和炎癥的惡化有關(guān)。目前，哮喘治療基于長期控制療法，因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇或白三烯修飾因子通常引起嚴(yán)重的副作用且價格昂貴。本發(fā)明現(xiàn)在證實(shí)，使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物及其組合進(jìn)行治療減少鐵蛋白結(jié)合的不穩(wěn)定鐵在哮喘相關(guān)的炎性組織中的積聚、組織鐵蛋白的積聚和鐵蛋白結(jié)合的鐵的總量。 本發(fā)明還證實(shí)了在支氣管周和肺泡區(qū)域中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少、氣道上皮損傷和粘液過量產(chǎn)生的減少、支氣管肺泡液中嗜中性粒細(xì)胞的減少、粘液含量評分的下降、 支氣管周浸潤值的下降、上皮細(xì)胞化生的減少、纖維結(jié)締組織的減少、肺鐵蛋白含量及其與鐵飽和度的下調(diào)。糖尿病糖尿病是以胰島的β細(xì)胞中的胰島素反饋和分泌衰竭為特征的疾病，是所有年齡段和人群中最常見的內(nèi)分泌疾病之一。糖尿病最明顯的對代謝的影響是血糖水平的慢性不規(guī)律升高，其與血管的進(jìn)行性損傷有關(guān)。其可導(dǎo)致心臟病發(fā)作、中風(fēng)、失明、外周神經(jīng)障礙和腎功能衰竭。目前美國有1820萬人、世界范圍內(nèi)有1. 71億人患有糖尿病。除了臨床發(fā)病率和死亡率，糖尿病的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)也是巨大的，僅在美國就每年超過900億美元，而預(yù)期到2030年糖尿病的患病率增加超過2倍。糖尿病有兩種主要形式占所有病例的5-10%的胰島素依賴性糖尿病(I型)和占所有病例的約90-95%的非胰島素依賴性糖尿病(II型)。I型糖尿病是自身免疫疾病， 其特征在于胰β細(xì)胞的進(jìn)行性破壞，最常發(fā)生于兒童和年輕人中。盡管可用胰島素替代療法(通常一天通過注射給藥1-4次)，該疾病仍然與嚴(yán)重不可逆并發(fā)癥的高發(fā)生率有關(guān)。治療或預(yù)防I型糖尿病的最常用的治療方法涉及自身免疫應(yīng)答的抑制，以防止β 細(xì)胞的破壞。因此，各種免疫抑制劑(例如糖皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素Α、雷怕霉素、 H(S06和靈菌紅素)已被認(rèn)為用于預(yù)防胰β細(xì)胞的破壞，并已進(jìn)行了嘗試。然而，使用這樣的免疫抑制劑可能引起嚴(yán)重的副作用，例如藥物相關(guān)的肝毒性或腎毒性以及感染性并發(fā)癥的發(fā)病率增加，特別是在對感染易感的糖尿病患者中。II型糖尿病是由反映不能適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素的胰島素生成缺乏(compromised insulin production)和胰島素抗藥性導(dǎo)致的。II型通常與年齡增長有關(guān)。這些糖尿病患者通常通過遵循最適飲食方案、體重減輕和鍛煉開始治療。當(dāng)這些措施不再能夠提供充分的代謝控制時開始藥物治療。最初的藥物治療包括磺脲類(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲和格列本脲)、雙胍類(例如二甲雙胍和丁雙胍)、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動劑(例如匹格列酮和羅格列酮)和α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡玻糖和伏格列波糖)。 然而，超過50%的用現(xiàn)有藥物治療的糖尿病患者表示升胰島素控制不良，并且在6年內(nèi)不得不需要胰島素替代療法。盡管糖尿病的許多癥狀可通過胰島素治療進(jìn)行控制，但I(xiàn)型和II型糖尿病二者的長期并發(fā)癥是嚴(yán)重的，并可能減少達(dá)三分之一的預(yù)期壽命。隨著時間的過去，升高的血糖水平損傷血管、心臟、眼、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、結(jié)締組織以及白細(xì)胞功能。此外，胰島素治療可導(dǎo)致胰島素過敏、胰島素抗藥性、胰島素注射部位皮下脂肪萎縮(即脂肪萎縮)、由高局部濃度的胰島素的脂肪生成作用導(dǎo)致的皮下脂肪沉著體擴(kuò)大(即脂肥大)以及胰島素性水腫。本發(fā)明令人驚訝的表明，使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物治療預(yù)防II型糖尿病的關(guān)鍵病狀(包括高血糖癥、蛋白質(zhì)氧化和降解增加、蛋白活性下降以及白內(nèi)障的形成)的產(chǎn)生。 此外，盡管本發(fā)明的金屬絡(luò)合物不能恢復(fù)由I型糖尿病導(dǎo)致的破壞的胰β細(xì)胞損失，但該絡(luò)合物似乎改善疾病的生理表現(xiàn)。銀屑病根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院百科全書(網(wǎng)址http://WWW. nlm. nm. gov/medlmeplus/ ency/article/000434. htm)，銀屑病影響全世界約2. 7%的人口。在美國，約3百萬人在任意給定時間表現(xiàn)出銀屑病的癥狀。銀屑病可影響皮膚的任何部分或所有部分，但更常見于軀干、肘部、膝部和/或頭皮的皮膚上、皮膚皺襞上或指甲和/或腳趾甲內(nèi)。銀屑病可通過損傷或刺激(例如切割、燒傷、疹或蟲咬)惡化。其在免疫抑制的人群(例如AIDS患者或正接受癌癥化療的患者)和患有其它自身免疫疾病的人群(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中尤其嚴(yán)重。在銀屑病性關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)和皮膚均受到影響。當(dāng)皮膚是健康狀態(tài)時，新的皮膚細(xì)胞需要約1個月的時間從下層上移到皮膚表面。在銀屑病中，該過程僅需數(shù)天，其導(dǎo)致死皮細(xì)胞的積累和厚鱗屑的形成。角質(zhì)化細(xì)胞增殖是銀屑病的特點(diǎn)。銀屑病的癥狀包括皮膚斑，其可以是(a)干的和/或紅色的；和/或(b)被銀色鱗屑覆蓋；和/或(c)隆起的；和/或(d)具有紅色的邊界；和/或(e)開裂和/或變得疼痛的；和/或(f)不連續(xù)和/或分開的。其它癥狀可包括例如(a)皮膚病損，例如膿皰；和/或(b)皮膚開裂；和/或(c)皮膚發(fā)紅和/或炎癥；和 /或(d)搔癢；和/或(e)皮膚上的小規(guī)模小點(diǎn)，尤其是在兒童中；和/或(f)關(guān)節(jié)痛或疼痛，其可能與銀屑病性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。銀屑病的其它異常包括例如指甲異常、男性生殖器病變和灼燒、搔癢、眼分泌物或眼淚增加(increased tearing of the eye)。銀屑病被認(rèn)為是免疫疾病。許多近期的出版物將其歸類為自身免疫疾病(一類免疫系統(tǒng)靶向身體自身細(xì)胞的疾病)。出版物表明銀屑病是由例如Y干擾素(IFN)和/或其它炎癥細(xì)胞因子和/或由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的I型自身免疫疾病。例如，產(chǎn)生Y-IFN的 CD4+Thl淋巴細(xì)胞被認(rèn)為在銀屑病的病理學(xué)中起重要作用，因?yàn)樗鼈冇绊懣乖蔬f細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的分化和功能。炎性級聯(lián)刺激真皮中的新生血管發(fā)生和角化細(xì)胞的增殖。Lowes等人最近報(bào)道稱具有樹突細(xì)胞標(biāo)記物的CDllc+細(xì)胞是銀屑病皮膚病損中的主要細(xì)胞類型。這些⑶Ilc+細(xì)胞在表皮和真皮二者中均明顯存在，是病變皮膚中兩種炎癥介導(dǎo)因子誘生型一氧化氮合酶(iNOQ和TNF-α表達(dá)的位點(diǎn)。這些細(xì)胞還表達(dá) HLA-DR、⑶40和⑶86以及樹突細(xì)胞成熟標(biāo)記物DCLAMP和⑶83。目前使用非留體抗炎藥物(NSAID)治療輕度銀屑病，例如局部施用的水楊酸及其口服衍生物、阿司匹林(已知其抑制NF-k.B)；局部施用的煤焦油、口服維生素D衍生物例如卡泊三醇；UV-B光療法；和局部施用的糖皮質(zhì)類固醇例如倍他米松，已知其下調(diào) CCL27。通常使用這些療法的組合。嚴(yán)重銀屑病的傳統(tǒng)治療包括全身性口服改善疾病的抗風(fēng)濕免疫抑制藥物(DMARD)，例如甲氨喋呤、環(huán)孢菌素、補(bǔ)骨脂素加UVA(PUVA)、口服類視黃醇和富馬酸酯、金鹽和來氟米特。最近，引入生物藥來治療嚴(yán)重的銀屑病。這些生物藥包括(a)降低T細(xì)胞數(shù)的AMEMTVE. RTM(阿來法塞)，其為一種在記憶效應(yīng)器T淋巴細(xì)胞上與 CD2結(jié)合，抑制它們的活化并減少這些細(xì)胞數(shù)量的重組蛋白。它是包含與白細(xì)胞功能相關(guān)的抗原-3(LFA-3)蛋白質(zhì)和人IgGl Fc結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，通過肌內(nèi)注射全身給藥。(b) RAPTIVA. RTM.(依法珠單抗)，其為針對與白細(xì)胞功能相關(guān)的抗原(LFA-I)的⑶Ila亞單位的人化單克隆抗體。CDlla是T細(xì)胞表面分子，在T細(xì)胞活化、T細(xì)胞向皮膚中的遷移和細(xì)胞毒T細(xì)胞功能中非常重要。RAPTIVA. RTM.(依法珠單抗)與T細(xì)胞上的⑶Ila結(jié)合， 并可逆地阻斷LFA-I及其粘附分子伴侶ICAM-I間的相互作用。RAPTIVA. RTM.(依法珠單抗)的每周全身注射必須不確定地持續(xù)以維持改善。(c)ENBREL. RTM.(依那西普)，其為人 TNF-α受體，通過融合兩種天然TNF受體而制備。其對于TNF-α的親和性高于天然的免疫系統(tǒng)單體TNF-α受體。ENBREL.RTM.(依那西普)是全身給藥的，并在結(jié)合后滅活TNF-α。 (d)HUMIRA. RTM.(阿達(dá)木單抗)，其為人IgG 1單克隆TNF-α結(jié)合和滅活抗體，被用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎。不同于其它TNF-a抑制劑，其是局部注射的。(e)REMICADE.RTM.(英夫利昔單抗)，其為嵌合(鼠-人)IgG 1單克隆抗體，與TNF-α結(jié)合并將其滅活，并通過全身注射給藥。需要安全、便宜、局部施用的藥物以治療銀屑病。生物藥改善但并非治愈銀屑病的癥狀。所有上述5種生物藥都是注射的，并且注射必須不確定地持續(xù)。需要局部施用的組合物，因?yàn)槠浔茸⑸浠蚱渌?例如口服)給藥的藥物更為安全，注射和其它全身給藥的藥物也更容易影響除靶向銀屑病皮膚外的其它器官。還需要減輕與治療銀屑病有關(guān)的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在美國使用上述5種生物藥治療銀屑病的年度花費(fèi)介于約$15，000和約$20，000 至$30，000之間，幾乎為許多美國人年收入的一半。環(huán)孢菌素的價格同樣昂貴，該藥物年花費(fèi)約 $10，000。盡管非生物藥環(huán)孢菌素和生物藥在其皮膚病學(xué)劑量上一般是安全的，但也報(bào)道過其副作用。環(huán)孢菌素增加皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。阿達(dá)木單抗使嚴(yán)重感染的發(fā)生率提高2 倍，其最顯著的并發(fā)癥是肺結(jié)核的再活化以及抑郁綜合征。在使用英夫利昔單抗治療的患者中，少數(shù)報(bào)道有肺炎、結(jié)核病、淋巴瘤、藥物性狼瘡和肝毒性。約5%的使用依法珠單抗治療的個體中產(chǎn)生抗依法珠單抗抗體。在0. 3%的用依法珠單抗治療的患者中觀察到免疫介導(dǎo)的血小板減少(癥)，血小板計(jì)數(shù)為或低于52，000個細(xì)胞/微升，4名個體發(fā)生溶血性貧血。用依法珠單抗治療的患者中因感染的總體住院率為每100個患者每年1. 6，與之相比， 用安慰劑治療的患者為每100個患者每年1. 2。本發(fā)明證實(shí)，使用本發(fā)明的絡(luò)合物治療是無皮膚毒性的，并且顯著減少銀屑病綜合征和其它皮膚炎性病癥。因此，本發(fā)明的一個目的是提供使用不同的去鐵胺-金屬絡(luò)合物特別是Si-DFO和 Ga-DFO中的至少一種來預(yù)防和治療免疫相關(guān)病癥(例如慢性或急性免疫相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病)的方法。本發(fā)明的另一目的涉及用于治療免疫相關(guān)病癥的包含Si-DFO和(ia-DFO絡(luò)合物的聯(lián)合組合物。另一方面，本發(fā)明提供用于治療慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病的結(jié)合DFO與金屬(特別是Si和( 中的至少一種)的藥盒。隨下述說明會清楚本發(fā)明的這些方面和其它方面。發(fā)明_既述第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥特別是炎性病癥(特別是銀屑病、哮喘、糖尿病和任意免疫相關(guān)病癥)的方法。本發(fā)明的方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其任意組合或包含其的任意藥物組合物的步驟。
第二方面，本發(fā)明涉及治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其任意組合在制備用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥特別是銀屑病、哮喘、糖尿病和任意免疫相關(guān)病癥的組合物中的用途。第三方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的至少兩種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)的組合的組合物，所述組合物任選地還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。本發(fā)明涉及聯(lián)合組合物的具體實(shí)施方案包括&1-DF0絡(luò)合物和 Ga-DFO絡(luò)合物的組合。另一方面，本發(fā)明提供用于在有此需要的個體特別是患有免疫相關(guān)病癥(例如銀屑病、哮喘、糖尿病和任意免疫相關(guān)病癥)的個體中實(shí)現(xiàn)療效的藥盒。本發(fā)明的藥盒包含以下至少之一(I)用于形成Si-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第一單位劑型的以其鹽、酰胺或酯中的任一形式存在的鋅離子 (Zn(II))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第二單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；和/或延長制劑的保質(zhì)期所需的化合物；(II)用于形成(ia-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第三單位劑型的以其鹽、酰胺或酯中的任一形式存在的鎵離子 (Ga(II))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第四單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成和/或延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(III)用于形成Mn-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第五單位劑型的以其鹽、酰胺或酯中的任一形式存在的任意價態(tài)的錳離子或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，所述錳離子包括但不限于 Mn(II)、Mn (III)禾P Mn(IV)；(ii)任選地為第六單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成和/或延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(IV)用于容納所述單位劑型的容器。借助于以下附圖會清楚本發(fā)明的這些方面和其它方面。附圖簡述圖 1A-1B人個體鼻息肉和鼻甲中的鐵蛋白濃度和總鐵蛋白結(jié)合離子

圖1A.收集對照組患者的下鼻甲組織樣品(n = 11)，以及非哮喘(n = 15)或哮喘 (η = 10)患者的鼻息肉，并通過ELISA量化鐵蛋白濃度。
圖1B.通過分光光度分析溶解的免疫沉淀鐵蛋白測量鐵蛋白的鐵飽和度。顯示平均值士S. Ε. M值，*表示相對于對照ρ < 0. 05 ；#表示息肉亞組間ρ < 0. 05。縮寫Asth. NP.(哮喘和鼻息肉)；NP (鼻息肉)；prot.(蛋白質(zhì))；Cont.(對照)。圖 2用S1-DFCVGa-DFO(3 1)混合物治療哮喘小鼠減少BAL嗜中性白細(xì)胞浸潤支氣管肺泡灌洗(BAL)嗜中性白細(xì)胞的計(jì)算密度。顯示平均值士S. EM值。*表示相對于對照ρ < 0. 05 ；#表示相對于哮喘非治療組P < 0. 05?？s寫Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；neut.(嗜中性白細(xì)胞)。圖 3A-3C用S1-DFCVGa-DFO (3 1)混合物治療哮喘小鼠改善組織炎癥評分圖3A.通過蘇木精-曙紅染色的組織切片評價的支氣管周浸潤的平均分。圖3B.支氣管上皮細(xì)胞化生的PAS染色平均分。圖3C.纖維結(jié)締組織的Mason三色染色法評分。顯示平均值士S. EM值。*表示相對于對照ρ < 0. 05 ；#表示相對于哮喘非治療組P < 0. 05?？s寫Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；PI Ind.(支氣管周浸潤指數(shù))；PAS Sc.(過碘酸-希夫評分)；Ma. Tr. Sc. (Mason三色染色法評分)。圖 4A-4B用S1-DFCVGa-DFO(3 1)的混合物治療哮喘小鼠抑制肺中的鐵蛋白積聚和鐵積
聚圖4A.組織鐵蛋白濃度。圖4B.鐵蛋白結(jié)合鐵。顯示平均值士 S.EM值。#表示相對于哮喘非治療組ρ
<0. 05?？s寫=Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；prot.(蛋白質(zhì))。圖 5A-5B通過鼻內(nèi)給藥用ai-DF0/Ga-DF0(3 1)混合物治療哮喘小鼠減少肺中的BAL嗜中性白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤圖5A. BAL嗜酸性粒細(xì)胞的計(jì)算密度。圖5B. BAL嗜中性白細(xì)胞的計(jì)算密度。顯示平均值士S. E值。*表示相對于對照ρ
<0. 05 ；#表示相對于哮喘非治療組ρ < 0. 05?？s寫Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；Neut.(嗜中性白細(xì)胞)；Eosin.(嗜酸性粒細(xì)胞)。圖 6A-6C通過鼻內(nèi)給藥用ai-DF0/Ga-DF0(3 1)混合物治療哮喘小鼠改善肺部炎癥評分圖6A.支氣管周浸潤平均分。圖6B.上皮細(xì)胞化生的PAS染色平均分。圖6C.纖維結(jié)締組織的Mason三色染色法評分。顯示平均值士S. E。*表示相對于對照ρ < 0. 05 ；#表示相對于哮喘非治療組ρ < 0. 05?？s寫=Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；PI Ind.(支氣管周浸潤指數(shù))；PAS Sc.(過碘酸-希夫評分)；Ma. Tr. Sc. (Mason三色染色法評分)。
圖 7A-7B通過鼻內(nèi)給藥用ai-DF0/Ga-DF0(3 1)混合物治療哮喘小鼠抑制肺中的鐵蛋白積聚和鐵積聚圖7A.組織鐵蛋白濃度。圖7B.鐵蛋白結(jié)合鐵濃度。顯示平均值士SE值。*表示相對于對照ρ < 0. 05 ；# 表示相對于哮喘非治療組ρ < 0. 05?？s寫Asth.(哮喘)；Cont.(對照)；prot.(蛋白質(zhì))，Ato.(原子)；molec.(分子)。圖 8使用加2+、Ga2+或其各自的DFO絡(luò)合物治療糖尿病沙鼠預(yù)防其血糖水平的升高顯示對每IOOg體重口服給藥200mg葡萄糖劑量的累積的(整合的)3小時應(yīng)答。 標(biāo)準(zhǔn)飲食組I (對照；非糖尿病患者)的結(jié)果被視作基線(零)水平?？s寫Diab.(糖尿病)；GTT (葡萄糖耐量試驗(yàn))。圖 9用S1-DFCVGa-DFO(3 1)混合物治療減少高能飲食飼喂的沙鼠的體重增長用Si-DFO/Ga-DFO治療的和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠的體重。顯示平均值士S. EM 值。縮寫=Bod.Wei.(體重)；D. Exp.(試驗(yàn)天數(shù))；Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)； g(克)°圖 IOA-IOB用S1-DFCVGa-DFO (3 1)混合物治療高能飲食飼喂的沙鼠減少血糖水平升高并
改善其葡萄糖耐量圖10A.用Si-DFO/Ga-DFO治療的和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠的血糖水平。顯示平均值。圖10B.在3小時葡萄糖耐量試驗(yàn)過程中的整合的(累積的)總血糖水平。顯示平均值士 S.E.M值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；t表示與糖尿病患者(高能飲食，用無絡(luò)合物的載體治療)相比差異顯著?？s寫:D.Exp.(試驗(yàn)天數(shù))；Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Bi. Gl. Lev.(血糖水平)Tot. Gl.(整合的總葡萄糖)。圖 11Zn-DFO抑制2，3-DHBA在高能飲食飼喂的沙鼠中的積聚用Si-DFO治療的或非治療的高能飲食飼喂的沙鼠的血2，3-DHBA水平。顯示平均值士 S.E.M值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；t表示與糖尿病患者(高能飲食，用載體治療)相比差異顯著?？s寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)。圖 12Zn-DFO抑制高能飲食飼喂的沙鼠中的白內(nèi)障形成治療或非治療的高能飲食飼喂的沙鼠的平均白內(nèi)障評分。顯示平均值士S. EM值。 *表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；t表示與糖尿病患者(高能飲食，用無絡(luò)合物的載體治療)相比差異顯著?？s寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Cat. Sc.(白內(nèi)障評分)；Sc.(評分)。圖 13Zn-DFO緩和高能飲食飼喂的沙鼠中的晶狀體蛋白質(zhì)量降解治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠中的平均晶狀體總蛋白水平。顯示平均值士 S.EM值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；1"表示與糖尿病患者 (高能飲食，用載體治療)相比差異顯著?？s寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Tot. Len. Prot.(總晶狀體蛋白)。圖 14A-14BSi-DFO預(yù)防高能飲食飼喂的沙鼠中硫氧還蛋白還原酶的下降圖14A.治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠中的平均晶狀體硫氧還蛋白還原酶水平。圖14B.治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠中的平均晶狀體硫氧還蛋白還原酶濃度。顯示平均值士 S.EM值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；t 表示與糖尿病患者(高能飲食，用載體治療)相比差異顯著。縮寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Len. Thio. Red. Cont.(晶狀體硫氧還蛋白還原酶含量)；Len. Thio. Cont.(晶狀體硫氧還蛋白含量)；OD (光學(xué)密度)。圖 15A-15BSi-DFO在高能飲食飼喂的沙鼠中預(yù)防肌動蛋白降解并維持Msr活性圖15A.治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠中的平均晶狀體肌動蛋白濃度。圖15B.治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠中的平均晶狀體蛋氨酸亞砜還原酶 A(Msr)活性。顯示平均值士 S.E.M值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；t表示與糖尿病患者(高能飲食，用載體治療)相比差異顯著?？s寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Len. Act. Cont.(晶狀體肌動蛋白含量)； prot.(蛋白質(zhì))。圖 16 Zn-DFO抑制高能飲食飼喂的沙鼠中的鐵蛋白積聚治療和非治療的高能飲食飼喂的沙鼠的平均晶狀體鐵蛋白濃度。顯示平均值士 S.EM值。*表示與對照(正常飲食；非糖尿病患者)相比差異顯著；1"表示與糖尿病患者 (高能飲食，用載體治療)相比差異顯著?？s寫Diab.(糖尿病)；Cont.(對照)；Len. Fer. Conc.(晶狀體鐵蛋白濃度)； tot. prot.(總蛋白質(zhì))。發(fā)明詳述本發(fā)明的發(fā)明人之前已經(jīng)研究了由腐蝕性燒傷引起的損傷和局部施用&1/DF0對角膜的保護(hù)[Siganos，C.等人(1998)Cornea 17，191-5]。發(fā)明人之前還進(jìn)一步確立了這樣的DFO-金屬絡(luò)合物作為減輕暴露于芥子氣和其它機(jī)制與芥子氣類似的化學(xué)戰(zhàn)藥物(例如氯、光氣肟(phosgene oximine)、路易劑、塔崩、沙林或索曼)導(dǎo)致的癥狀的局部藥劑的用途。不受任何理論的束縛，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明使用的絡(luò)合物的保護(hù)效應(yīng)是抑制ROS (活性氧)形成的結(jié)果。DFO-金屬絡(luò)合物通過聯(lián)合的“推-拉”機(jī)制作用以實(shí)現(xiàn)這樣的自由基形成減少的能力得到理論和之前報(bào)道的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的支持。在i^enton反應(yīng)或金屬介導(dǎo)的Haber-Weiss機(jī)制中，低活性基團(tuán)向高活性羥基自由基的轉(zhuǎn)化明顯依賴于作為必要催化劑的痕量的具體氧化還原活性的不穩(wěn)定鐵或銅離子[Chevion，Μ. (1988)出處同上； Chevion,Μ.等人(1993)Proc Natl Acad Sci USA 90,1102-6 ；Chevion,Μ.等人Reactive Oxygen Species in Biological Systems, Colton, G. A.(編輯)(1998) Plenum Press, New York,第103-131頁]。假定所述絡(luò)合物特別是Si-DFO或(ia-DFO通過干預(yù)該羥基自由基形成的關(guān)鍵步驟來進(jìn)行其保護(hù)效應(yīng)。當(dāng)這些絡(luò)合物(也可能是Μη-DFO)各自的兩種組分存在于受傷部位附近時，其會通過“推拉”機(jī)制降低氧化還原金屬離子的有效性和催化活性 [Chevion, Μ. (1991)出處同上]。本發(fā)明現(xiàn)在證實(shí)了使用Si-DFO和(ia-DFO治療在改善或預(yù)防免疫相關(guān)病癥中的有益效果。更具體地，本發(fā)明證實(shí)使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物治療顯著減少銀屑病的癥狀和其它皮膚炎性病癥。經(jīng)本發(fā)明證明的炎性病癥的另一個實(shí)例是哮喘。本發(fā)明證明，使用本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物及其組合進(jìn)行治療減少哮喘相關(guān)的炎性組織中鐵蛋白的組織水平和鐵蛋白結(jié)合鐵的總量。本發(fā)明進(jìn)一步證實(shí)了支氣管周和肺泡區(qū)域嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少、氣道上皮損傷和粘液過量產(chǎn)生的減少、支氣管肺泡液中嗜中性粒細(xì)胞的減少、粘液含量評分的下降、支氣管周浸潤值的下降、上皮細(xì)胞化生的減少、纖維結(jié)締組織的減少。 本發(fā)明進(jìn)一步證實(shí)了 DFO-金屬絡(luò)合物及其組合在治療糖尿病(其為免疫相關(guān)病癥特別是具有可能的自身免疫背景的炎性病癥的實(shí)例)中的有益效果。更具體地，本發(fā)明證實(shí)，使用本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物及其組合進(jìn)行治療預(yù)防II型糖尿病的關(guān)鍵病狀(包括高血糖癥、蛋白質(zhì)氧化和降解增加、蛋白質(zhì)活性下降以及白內(nèi)障的形成)的產(chǎn)生。此外，盡管本發(fā)明的金屬絡(luò)合物不能恢復(fù)由I型糖尿病導(dǎo)致的破壞的胰β細(xì)胞損失，但該絡(luò)合物似乎改善疾病的生理表現(xiàn)。因此，第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥特別是炎性病癥的方法。本發(fā)明的方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其任意組合或包含其的任意藥物組合物。應(yīng)當(dāng)理解，通過DFO作為螯合劑的作用實(shí)現(xiàn)其在抑制ROS形成中所產(chǎn)生的某些有用效應(yīng)。螯合是多齒(多鍵合)配體與單個中心原子間的兩個或更多個單獨(dú)的鍵的形成或存在。這些配體被稱為螯合劑或掩蔽劑。配體與基質(zhì)形成螯形絡(luò)合物。螯形絡(luò)合物對應(yīng)于具有單齒配體的配位絡(luò)合物，后者僅與中心原子形成一個鍵。螯合劑是與特定的金屬離子形成可溶的絡(luò)合物分子的化學(xué)物質(zhì)，其滅活所述離子使其不能與其它元素或離子正常反應(yīng)。這些螯合物通常具有與單獨(dú)的螯合劑和單獨(dú)的金屬離子顯著不同的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)。去鐵胺是呈面條狀結(jié)構(gòu)的分子，且?guī)缀醪荒芙櫟郊?xì)胞內(nèi)。相反，其螯合物例如鎵或鐵或鋅螯合物呈球狀結(jié)構(gòu)且通過例如血-視網(wǎng)膜屏障浸潤到細(xì)胞內(nèi)[Banin and Chevion, 2000, FRBM]。同樣，高鐵螯合物(鐵氧胺)是其中鐵不能氧化還原循環(huán)的惰性絡(luò)合物。本文所用的術(shù)語“DF0”、“去鐵胺”、“得斯芬”、“去鐵胺B”、“去鐵敏B”、“DF0-B”、 “0卩(^”或“0 8”是指式& -{5-[乙?；?羥基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羥基)氨基]-4-氧代丁?；鶀氨基)戊基]-N-羥基-琥珀酰胺的鐵螯合化合物。去鐵胺(也被稱為去鐵胺B、去鐵敏B、DF0_B、DF0A、DFB或得斯芬)是由放線菌(actinobacter) 鏈球菌(Sti^ptomyces pilosus)產(chǎn)生的細(xì)菌鐵載體。其具有作為用來除去體內(nèi)過量的鐵的螯合劑的醫(yī)療用途。DFO-B的甲磺酸鹽可商購獲得。更具體地，去鐵胺分子由六個基本單位構(gòu)成。在這樣的形式下，當(dāng)未與金屬結(jié)合時，其是不能輕易穿透大部分細(xì)胞的線性分子。 在與金屬結(jié)合后(例如鐵胺)，其形成球形絡(luò)合物。除鐵外，去鐵胺還與鋅形成緊密絡(luò)合物。 基于一方面的鐵或銅與另一方面的鋅在配體化學(xué)的相似性，可以合理推斷鋅-去鐵胺結(jié)構(gòu)同樣是球形的(而非線性)。此外，金屬與負(fù)電荷的去鐵胺結(jié)合導(dǎo)致該分子極性變小。這些因素可以解釋為何該絡(luò)合物更易穿透細(xì)胞膜和生物屏障，并且更有效地結(jié)合胞內(nèi)的具有氧化還原活性且介導(dǎo)組織損傷的金屬。在該過程中，兩個步驟提供抗氧化保護(hù)a)通過螯合除去具有氧化還原活性的鐵和銅，以及b)本身具有抗氧化活性的“游離”鋅的控制釋放。去鐵胺與!^(111)、01(11)、211(11)和(^(111)絡(luò)合物的相對穩(wěn)定常數(shù)分別為1031、 1014、IO11和1028。因此，基于這些熱力學(xué)因素，在穿透到細(xì)胞內(nèi)后，在高濃度的低分子量和具有氧化還原活性的鐵或銅絡(luò)合物的存在下，該鋅去鐵胺絡(luò)合物使得鋅與鐵或銅交換。除了鋅與銅或鐵的交換外，新釋放的鋅可具有額外的有益的抗氧化效應(yīng)。所述DFO-金屬-絡(luò)合物包括鋅、鎵、錳、銀、金、鈷、銦和鑭系元素絡(luò)合物(特別是銪(Eu) -DFO絡(luò)合物)和/或其組合，優(yōu)選鋅-DFO和鎵-DFO。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及本發(fā)明的方法，其中所述金屬選自鋅、鎵、錳、 銦、銀、金、鈷和鑭系元素中的任一種及其任意組合。具體的DFO-金屬絡(luò)合物包括例如DFO-Su DFO-Ga, DFO-Mn等。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的金屬絡(luò)合物特別是DFO-金屬絡(luò)合物可用作金屬元素、鑭系元素。本文所用的鑭系元素包括原子數(shù)為58-71的14種元素，包括鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、 釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿和镥。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所用的絡(luò)合物可以是銪-DFO及其任意組合。更具體地，在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，其中所述方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的鋅-去鐵胺絡(luò)合物(&1-DF0)、鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fei-DFO) 中的至少一種、其任意組合或任意組合物，或包含其的聯(lián)合組合物。應(yīng)當(dāng)理解，下文中會描述的本發(fā)明的方法和本發(fā)明的聯(lián)合組合物和藥盒中使用的金屬-DFO絡(luò)合物可以是任意DFO-金屬，特別是以對DFO的任意比率(特別為化學(xué)計(jì)量比) 的Si或( 絡(luò)合物。更特別地，所述比率為1 1-0.01 100，更特別為0.1 10，甚至更特別為0.1 1。下文描述了不同比率的金屬(特別是Si或Ga)與DFO的絡(luò)合物的某些示例性和非限制性實(shí)例。更具體地，根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法以及(下文中描述的)本發(fā)明的組合物和藥盒中使用的絡(luò)合物可按照試驗(yàn)操作中的描述進(jìn)行制備。或者，這樣的絡(luò)合物可通過以下方法制備混合IOmM DFO溶液與等體積的IOmM ZnCl2溶液，滴定至pH約5. 3-5. 5 但不超過6. 1。將混合物加熱30分鐘，至45°C，并冷卻形成Si DFO比率為1.0 1. 0的 Zn-DFO絡(luò)合物。或者，用于本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒的這樣的1.0 LOSi-DFO絡(luò)合物可通過以下方法制備通過加入168mg干燥的無水乙酸鋅(0. 76mmole)來干燥1瓶(500mg，0.76mmole)得斯芬 。加入雙蒸水直到內(nèi)容物完全溶解(約IOml)。將溶液溫?zé)嶂?0°C，持續(xù)45分鐘，冷卻，絡(luò)合物Si-DFO (1.0 1.0)已可以使用。根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒使用的絡(luò)合物可通過以下方法制備混合IOmM DFO溶液與等體積的6mM ZnCl2溶液，滴定至pH為約5. 3-5. 5但不超過6. 1。將混合物加熱30分鐘，至45°C，并冷卻形成Si DFO化學(xué)計(jì)量比為0. 6 1. 0的 Zn-DFO絡(luò)合物。本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒使用的絡(luò)合物也可通過以下方法制備混合 IOmM DFO溶液與等體積的12. 5mM ZnCl2溶液以及IOml的5. 5mM組氨酸，滴定至pH為約5. 3-5. 5但不超過6. 1。將混合物加熱30分鐘，至45°C，并冷卻形成Si DFO比率為
1.25 1. 0 的 Zn-DFO 絡(luò)合物。在其它這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒使用的絡(luò)合物的可通過以下方法制備混合50mM DFO溶液與1/5體積的50mM ZnSO4溶液。將混合物加熱45 分鐘，至40°C，并冷卻形成Si DFO比率為0.2 1. 0的Si-DFO (5nM)絡(luò)合物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒也可使用具有其它Si DFO比率的絡(luò)合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒使用的絡(luò)合物可通過以下方法制備混合IOmM DFO溶液與等體積的IOmM GaCl3溶液，用HCl滴定至pH 5. 0，隨后用NaOH(IM)滴定至pH為約5. 4至5. 6但不超過5. 6，形成( DFO比率為1.0 1. 0的 Ga-DFO絡(luò)合物。其它實(shí)施方案中涉及的本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒使用的絡(luò)合物可通過以下方法制備混合5mM DFO溶液與等體積的3mM GaCl3溶液，滴定至pH為約5. 4至5. 6但不超過5. 6，形成Ga DFO比率為0. 6 1. 0的Ga-DFO絡(luò)合物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒可使用具有任意其它( DFO比率的絡(luò)合物。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可任選地包括給藥至少一種其它治療劑的步驟，所述其它治療劑包括劑量減小的現(xiàn)用藥物、吸收增強(qiáng)劑以及其它本文所述的治療劑。這些其它治療劑(特別是任意免疫調(diào)節(jié)劑或已知藥物)可與至少一種本發(fā)明所用的金屬-DFO絡(luò)合物組合或可在具有任選的不同給藥模式的額外的單獨(dú)步驟中單獨(dú)給藥。在更具體的實(shí)施方案中，所述方法任選地包括給藥至少一種其它治療劑的步驟， 所述其它治療劑包括現(xiàn)有的藥物，例如孟魯司特和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、omazulimab和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、沙美特羅和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、氟替卡松和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、奈多羅米和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、腎上腺素和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、異丙托銨和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、甲苯磺丁脲和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、格列吡嗪和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、 氯茴苯酸和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、羅格列酮和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、二甲雙胍和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、米格列醇和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、依澤那太和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、維格列汀和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、普蘭林肽和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、阿格列扎和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、imeglimin和 /或具有類似作用方式的任意其它治療劑、胰島素和胰島素類似物和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、醋酸氫化可的松(analpram)和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、clobex和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、去氫可的松和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、卡泊三醇(dovonex)和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、 依那西普和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、humira和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、新體睦和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑；改善藥物活性的藥劑，例如水楊酸酯、阿司匹林、維生素C、硫辛酸、維生素B12 ；和/或經(jīng)皮透入促進(jìn)劑，例如氮酮和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、苯扎氯銨和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、聚乙二醇和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、薄荷醇和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、酮洛芬和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、4-癸基噁唑烷-2-酮和/或具有類似作用方式的任意其它治療劑、S，S- 二甲基-N- (5-硝基-2-吡啶基)亞氨基硫烷(S, S-dimethyl-N- (5-nitro-2-pyridyl) iminosulfurane)和 / 或具有類似作用方式的任意其它治療劑。本發(fā)明的方法公開了 DFO-金屬絡(luò)合物特別是Si-DFO、fe-DFO及其任意組合或前文所述的任意DFO-金屬絡(luò)合物在預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥中的用途。在更具體的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明治療方法的免疫相關(guān)病癥是炎癥和自身免疫疾病中的任一種。本文的發(fā)現(xiàn)表明Si-DFO和(ia-DFO的低毒性在銀屑病、哮喘、糖尿病和任意免疫相關(guān)病癥的治療中具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法特別適用于治療免疫相關(guān)病癥(例如炎性疾病，例如慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀或呼吸系統(tǒng)疾病)以及具有自身免疫背景的免疫相關(guān)病癥(例如糖尿病，特別是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥)。更具體地，本發(fā)明涉及ai-DF0、fei-DF0及其任意組合在治療這樣的免疫相關(guān)病癥中的用途。如實(shí)施例9-12所示，當(dāng)局部施用于銀屑病患者的皮膚時，本發(fā)明的絡(luò)合物表現(xiàn)出有益效果。在銀屑病中，一個或多個免疫系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子引發(fā)導(dǎo)致自由基和其它活性氧類及氮類的局部過量的事件。具有氧化還原活性且不穩(wěn)定的鐵催化過量活性物質(zhì)特別是高度有害的羥基自由基的產(chǎn)生。被這些活性細(xì)胞毒性物質(zhì)改變或損傷的皮膚細(xì)胞釋放的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是引起銀屑病的致病因子。因此，在銀屑病中，可能產(chǎn)生放大的改變或損傷皮膚細(xì)胞的反饋循環(huán)。在銀屑病中，增殖的銀屑病性角化細(xì)胞需要鐵。限制不穩(wěn)定鐵的供應(yīng)會抑制皮膚細(xì)胞的快速增殖，并限制銀屑病性炎癥。因此，在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使用金屬-DFO絡(luò)合物及其任意組合、組合物、聯(lián)合組合物和藥盒治療慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀特別是銀屑病的方法。更具體地，銀屑病是常見的皮膚病癥，其特征在于斑片的、隆起的、鱗狀的紅色皮膚炎癥區(qū)域。銀屑病通常影響肘尖和膝部尖、頭皮、肚臍以及生殖器或肛門周圍區(qū)域。當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)出加速皮膚細(xì)胞生長周期的錯誤信號時發(fā)生銀屑病。通常由銀屑病引起的鱗狀斑被稱為銀屑病斑塊，其為發(fā)炎和過量皮膚產(chǎn)生的區(qū)域。皮膚在這些部位快速積聚，產(chǎn)生銀白色的外觀。斑塊通常出現(xiàn)在肘部和膝部的皮膚上，但也可影響包括頭皮、手掌和足底以及生殖器在內(nèi)的的任意區(qū)域。不同于濕疹，銀屑病更易出現(xiàn)于關(guān)節(jié)外側(cè)。該病癥是慢性復(fù)發(fā)病，其嚴(yán)重性從較小的局部斑塊到全身覆蓋不等。指甲和腳趾甲常受到影響(銀屑病性甲營養(yǎng)不良)，并可被視作獨(dú)立的癥狀。銀屑病還可引起關(guān)節(jié)炎，其被稱為銀屑病性關(guān)節(jié)炎。 10-15%的銀屑病患者具有銀屑病性關(guān)節(jié)炎?，F(xiàn)有很多療法，但鑒于其慢性復(fù)發(fā)性，銀屑病是難以治療的。銀屑病的癥狀可以多種形式表現(xiàn)。其變種包括斑塊狀銀屑病、膿皰性銀屑病、滴狀銀屑病和屈側(cè)銀屑病。銀屑病可分成非膿皰型和膿皰型。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的方法包括非膿皰型和膿皰型銀屑病的治療。更具體地，非膿皰型銀屑病包括尋常性銀屑病和銀屑病性紅皮病。尋常性銀屑病 (也被稱為慢性穩(wěn)定性銀屑病或斑塊狀銀屑病)是銀屑病的最常見形式。其影響80-90% 的銀屑病患者。斑塊狀銀屑病通常在覆蓋有銀白色肌膚甲錯的發(fā)炎皮膚的隆起區(qū)域出現(xiàn)。 這些區(qū)域被稱為斑塊。銀屑病性紅皮病(紅皮性銀屑病)涉及泛發(fā)的炎癥和大部分體表皮膚的脫落。其可伴有嚴(yán)重的搔癢、腫脹和疼痛。其通常是不穩(wěn)定斑塊狀銀屑病惡化的結(jié)果，尤其是在系統(tǒng)性治療突然停止之后。這種形式的銀屑病可以是致命的，因?yàn)闃O端炎癥和脫落破壞身體調(diào)節(jié)溫度的能力和皮膚的屏障功能。在另一具體實(shí)施方案中，本方法的方法可用于治療膿皰性銀屑病。膿皰性銀屑病表現(xiàn)為充滿非傳染性膿的隆起的腫塊(膿皰)。膿皰下面和周圍的皮膚是紅色且敏感的。 膿皰性銀屑病可以是局部的，通常位于四肢(掌跖膿皰病)，或可以是泛發(fā)的，具有隨機(jī)出現(xiàn)于身體任何部分的斑塊。膿皰性銀屑病亞型包括泛發(fā)性膿皰性銀屑病(聰布施膿皰型銀屑病(Pustular psoriasis of von Zumbusch))、掌跖膿皰病(永久性掌跖膿皰病、Barber 型膿皰性銀屑病、四肢膿皰性銀屑病)、膿皰性環(huán)狀銀屑病、持續(xù)性肢皮炎和皰疹性膿皰病。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法也可用于治療任意其它類型的銀屑病，例如藥物造成的銀屑病、皮褶牛皮癬或屈側(cè)銀屑病，表現(xiàn)為皮膚的平滑的發(fā)炎斑塊。其發(fā)生在皮膚皺襞中， 尤其在生殖器周圍(大腿和腹股溝之間)、腋窩、過重的胃下面(血管翳)以及乳房下面(乳房下褶)。摩擦和出汗會造成其惡化，并且其易受真菌感染的影響。此外，本發(fā)明的方法可用于治療滴狀銀屑病。該類銀屑病的特征在于許多小的鱗狀的紅色或粉紅色淚珠狀病損。這些大量的銀屑病斑點(diǎn)出現(xiàn)在身體(主要是軀干)的大片區(qū)域，也出現(xiàn)于四肢和頭皮。滴狀銀屑病通常在鏈球菌感染(通常是鏈球菌性咽炎)后出現(xiàn)。指甲銀屑病也可使用本發(fā)明的方法治療，其產(chǎn)生指甲和腳趾甲的多種外觀變化。 這些變化包括指甲板下脫色、指甲凹陷性病斑、穿過指甲的線、指甲下皮膚變厚以及指甲松弛(甲剝離)和剝落。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎。銀屑病性關(guān)節(jié)炎涉及關(guān)節(jié)和結(jié)締組織炎癥。銀屑病性關(guān)節(jié)炎可影響任意關(guān)節(jié)，但最常見于手指和腳趾關(guān)節(jié)。 其可以導(dǎo)致被稱為指(趾)炎的手指和腳趾的臘腸形腫脹。銀屑病性關(guān)節(jié)炎還可影響臀部、 膝部和脊柱(脊椎炎)。約10-15%的銀屑病患者患有銀屑病性關(guān)節(jié)炎。在某些實(shí)施方案中，對患有銀屑病的個體的治療可改善該個體的生理狀態(tài)，例如平滑由于疾病而變得粗糙的皮膚。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的局部施用并不刺激皮膚和促進(jìn)炎癥。在一具體實(shí)施方案中，有效治療銀屑病和其它炎性皮膚病癥的一種或多種絡(luò)合物在水中的示例性濃度(例如示例性fei-DFO或Si-DFO的濃度)通?？蔀榧s0. 01 %重量/體積至約5. 0%重量/體積，更特別為約0. 10%重量/體積至約2. 5%、約0. 10%重量/體積至約 1. 0%重量 / 體積，更特別為 0. 1%,0. 2%,0. 3%,0. 4%,0. 5%,0. 6%,0. 7%,0. 8%, 0. 9%和1. 0%。在一具體實(shí)施方案中，這樣的濃度可以是約0. 2%重量/體積至約0. 6%重量/體積。在有機(jī)基質(zhì)中，一種或多種絡(luò)合物的濃度通常高于約0. 03%重量/體積且低于約5. 0%重量/體積；優(yōu)選的濃度為高于約0. 05重量％、更特別為高于0. 09重量％且低于 0. 45重量％，如實(shí)施例9中所示。應(yīng)當(dāng)理解，其它慢性或急性炎性相關(guān)病狀也可用本發(fā)明的方法治療。這樣的其它病癥包括皮炎、痤瘡、冷咬傷(cold bite)、機(jī)械性損傷、蟲咬、炎性皮膚損傷、炎性相關(guān)皮膚色素沉著障礙，例如白癜風(fēng)和濕疹。更具體地，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療皮炎的方法，術(shù)語“皮炎”通常是指皮膚的炎癥。通常不同種類皮炎的共性是對特定變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)。該術(shù)語也用于指濕疹， 其也被稱為皮炎性濕疹或濕疹性皮炎。濕疹的診斷通常意味著特應(yīng)性皮炎(兒童濕疹)，但在沒有適當(dāng)背景的情況下，其僅表示“疹”，即暫時性皮膚炎癥。在某些語言中，“皮炎”和濕疹是同義的，而另一些語言中“皮炎”表示急性病癥而“濕疹”表示慢性病癥。這兩種病癥通常分在一類。痤瘡是可用本發(fā)明的方法治療的皮膚炎性病癥的另一非限制性實(shí)例。痤瘡是用于皮膚發(fā)疹性疾病的一般術(shù)語。其有時用作尋常性痤瘡的同義詞。然而，存在若干不同類型的痤瘡。其包括尋常性痤瘡、聚合性痤瘡、栗粒壞死性痤瘡、熱帶痤瘡、幼兒痤瘡/新生兒痤瘡、表皮脫落性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、藥物造成的痤瘡/藥物性痤瘡(類固醇性痤瘡)、鹵素痤瘡(碘疹、溴疹、氯痤瘡)、油脂性粉刺、焦油痤瘡、美容劑痤瘡、職業(yè)性痤瘡、夏令痤瘡、項(xiàng)部疤痕疙瘩性痤瘡、機(jī)械性痤瘡、面目浮腫型痤瘡、香膏劑痤瘡、壞死性痤瘡、黑頭和面部播散性粟粒狀狼瘡?？赏ㄟ^本發(fā)明的方法治療的炎性相關(guān)皮膚病癥還可包括蟲咬和蟲蟄。蟲咬通常發(fā)生在昆蟲受擾并企圖通過其天然防御機(jī)制保護(hù)自身的時候或當(dāng)昆蟲企圖以被咬的人為食物來源的時候。昆蟲注射甲酸，其可引起直接的皮膚反應(yīng)，通常導(dǎo)致受傷區(qū)域的變紅和腫脹?；鹣?、蜜蜂、黃蜂和大黃蜂的螫傷通常是疼痛的，并且可刺激處于危險(xiǎn)的患者出現(xiàn)危險(xiǎn)的被稱為過敏癥的變態(tài)反應(yīng)，某些黃蜂還可在螫傷的同時伴有強(qiáng)咬傷。蚊、蚤和螨的咬傷更易引起搔癢而非疼痛。皮膚對蟲咬和蟲螫的反應(yīng)通常持續(xù)至多數(shù)天。然而，在某些情況下局部反應(yīng)可持續(xù)達(dá)2年。對螫傷的反應(yīng)分成三種。正常的反應(yīng)包括被咬區(qū)域周圍的變紅、 搔癢和疼痛。當(dāng)腫脹區(qū)域大于5cm時，出現(xiàn)大的局部反應(yīng)。當(dāng)除被咬區(qū)域外還出現(xiàn)癥狀時， 為全身反應(yīng)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療白癜風(fēng)。本文中所用的白癜風(fēng)是引起皮膚斑色素脫失的慢性病癥。其在黑素細(xì)胞死亡或不能起作用時發(fā)生。白癜風(fēng)的原因是未知的，但研究表明其可能是由于自身免疫、遺傳、氧化性應(yīng)激、神經(jīng)或病毒原因引起的。世界范圍內(nèi)的發(fā)病率低于1 %，最常見的形式是非節(jié)段性白癜風(fēng)(non-segmental vitiligo)。 癥狀通常開始于10歲至30歲，包括頭發(fā)變白或變灰、口腔內(nèi)皮膚顏色損失和眼部顏色損失。最值得注意的白癜風(fēng)癥狀是發(fā)生于四肢上的皮膚斑色素脫失。在非節(jié)段性白癜風(fēng)(NSV) 中，色素脫失的斑的部位通常具有某種形式的對稱。新斑也隨時間出現(xiàn)，并且可擴(kuò)散至身體的大部分或位于特定的區(qū)域。幾乎無色素沉著的皮膚保留的白癜風(fēng)被稱為全身性白癜風(fēng)(vitiligo universalis)。不同于在青少年時代患病率更高的節(jié)段性白癜風(fēng)(segmental vitiligo)，NSV可在任意年齡段發(fā)生。非節(jié)段性白癜風(fēng)的種類包括泛發(fā)性白癜風(fēng)、全身性白癜風(fēng)、局限性白癜風(fēng)(Focal Vitiligo)、肢端性白癜風(fēng)(Acrofacial Vitiligo)和粘膜性白癜風(fēng)(Muscosal Vitiligo)。節(jié)段性白癜風(fēng)(SV)在外觀、病因和患病率方面不同于相關(guān)疾病。其治療不同于NSV。其傾向于影響與脊柱背根相關(guān)的皮膚區(qū)域。其比NSV傳播快得多，并且在未接受治療的情況下病程更為穩(wěn)定，且與自身免疫疾病無關(guān)，是對局部治療應(yīng)答良好的疾病。應(yīng)當(dāng)注意，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物、聯(lián)合組合物和藥盒可用于治療任意炎性皮膚病癥，條件是這樣的病癥不是在暴露于氮?dú)夂推渌孀託庖约捌渌鼞?zhàn)劑 (例如沙林)后誘導(dǎo)的。如上所述，本發(fā)明的方法可適用于治療炎性皮膚病癥。本發(fā)明進(jìn)一步證實(shí)所述方法還可適用于治療和預(yù)防炎性呼吸系統(tǒng)疾病。更具體地，實(shí)施例1-4明確披露了本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物在治療哮喘中的有益效果。因此，在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于預(yù)防、治療和/或改善呼吸系統(tǒng)病癥，特別是哮喘。哮喘是常見的慢性氣道炎性疾病，其特征在于可變的和復(fù)發(fā)的癥狀、氣流阻塞和支氣管痙攣。癥狀包括哮鳴、咳嗽、胸部緊迫感和呼吸急促。按照癥狀發(fā)作的頻率、一秒鐘用力呼氣量(FEVl)和峰值呼氣流速對哮喘進(jìn)行臨床分類。也可基于癥狀是否由變應(yīng)原導(dǎo)致(變應(yīng)性或非變應(yīng)性)將哮喘分成變應(yīng)性(外在的)或非變應(yīng)性(內(nèi)在的)哮喘。哮喘受到環(huán)境因素和遺傳因素的控制。這些因素影響哮喘的嚴(yán)重程度和其對于治療的應(yīng)答程度。其相互作用是復(fù)雜的，并未完全為人所知。預(yù)防哮喘的產(chǎn)生不同于預(yù)防哮喘的發(fā)作。已證明用免疫療法積極治療輕度過敏降低哮喘產(chǎn)生的可能性。在控制癥狀的過程中，第一步是建立通過避免引發(fā)因素和變應(yīng)原來預(yù)防哮喘的作用計(jì)劃，有規(guī)律地進(jìn)行肺功能測試并使用預(yù)防性藥物。用于治療哮喘的藥物分成兩個大類用于治療急性癥狀的快速舒緩 (quick-relief)藥物以及用于預(yù)防進(jìn)一步惡化的長期控制藥物?？焖僮饔盟幬锇ǘ绦нx擇性β 2-腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(沙丁胺醇USAN)、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特羅。也已使用較早使用的選擇性較差的腎上腺素受體激動劑，例如吸入性腎上腺素和麻黃素片劑；例如商標(biāo)名為I^rimatene Mist的腎上腺素。當(dāng)單獨(dú)用作舒緩藥物時，已證明吸入性腎上腺素是終止急性哮喘惡化的有效藥物。也可使用抗膽堿能藥物例如異丙托溴銨。長期控制藥物包括主要被視作預(yù)防性藥物的吸入性糖皮質(zhì)類固醇，而口服糖皮質(zhì)類固醇則常用于對突發(fā)的中度至重度發(fā)作的補(bǔ)充治療。長效Ρ2-激動劑(LABD)在結(jié)構(gòu)上類似于短效選擇性β 2-腎上腺素受體激動劑，但具有更長的側(cè)鏈，從而產(chǎn)生12小時的效應(yīng)。重要的是，本發(fā)明的金屬螯合物特別是金屬-DFO絡(luò)合物向現(xiàn)有藥物治療提供了額外的治療維度(therapeutic dimension)，因?yàn)槠洳粌H用作所述呼吸系統(tǒng)病癥的產(chǎn)生的預(yù)防措施，還減少隨之而來的組織損傷。應(yīng)當(dāng)注意，通常以與哮喘間隔物(asthma spacer)組合的定量霧化吸入器(MDI) 或干粉吸入器提供哮喘和其它呼吸相關(guān)病癥的藥物。所述間隔物是混合藥物與空氣，使全劑量藥物易于接受的塑料圓筒。也可使用噴霧器。因此本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物可使用這樣的MDI給藥，也可與任意其它哮喘藥物(尤其是上文提到的那些)組合。如前所述，本發(fā)明包括治療不同免疫相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的方法。除哮喘外，這樣的呼吸系統(tǒng)疾病還可包括氣道的任意其它急性變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)、慢性鼻及鼻竇炎(CRS)、變應(yīng)性鼻炎、C0PD、鼻息肉病(NP)、血管舒縮性鼻炎、氣道高反應(yīng)性、囊性纖維化和肺纖維化或變應(yīng)性鼻竇炎。本發(fā)明因此提供用于預(yù)防、治療、改善或抑制上述呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種的方法、聯(lián)合組合物和藥盒。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療鼻竇炎的方法、聯(lián)合組合物和藥盒。鼻竇炎是鼻竇的炎癥，其可由感染、變態(tài)反應(yīng)或自身免疫組織所導(dǎo)致。大多數(shù)病例是由于病毒感染，并在10天內(nèi)消退。其是常見的病癥，在美國每年出現(xiàn)超過MOO萬病例。所定義的慢性鼻竇炎持續(xù)3個月以上，并且可由共同癥狀為鼻竇的慢性炎癥的多種不同疾病引起。慢性鼻竇炎被細(xì)分成有息肉和無息肉的情況。當(dāng)存在息肉時，該病癥被稱為慢性增殖性鼻炎；然而，其因素了解有限，可包括變態(tài)反應(yīng)、環(huán)境因素例如粉塵或污染、 細(xì)菌感染或(過敏性的、感染性的或反應(yīng)性的)真菌。非變應(yīng)性因素例如血管舒縮性鼻炎也可引起慢性鼻竇問題?？捎帽景l(fā)明的方法治療的變應(yīng)性鼻炎、花粉病或花粉熱是鼻腔氣道的過敏性炎癥。其在具有致敏免疫系統(tǒng)的個體吸入變應(yīng)原例如花粉或粉塵時發(fā)生，引起抗體生成。這些抗體大多數(shù)與含有組胺的肥大細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)肥大細(xì)胞受到花粉和粉塵的刺激時，釋放組胺(和其它化學(xué)物質(zhì))。這導(dǎo)致搔癢、腫脹和粘液產(chǎn)生。個體間癥狀的嚴(yán)重程度不同。非常敏感的個體可能經(jīng)受蕁麻疹或其它疹。也被稱為慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性氣道阻塞性疾病(COAD)、慢性氣流通氣受限(CAL)和慢性阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病(CORD)的慢性阻塞性肺病(COPD)是指慢性支氣管炎和肺氣腫(一對通常共存的肺部疾病，其中氣道變得狹窄)。其導(dǎo)致進(jìn)出肺部的氣流受限，引起呼吸急促。與哮喘相反，氣流受限難以逆轉(zhuǎn)，并通常隨時間而漸漸惡化。COPD是由最常由吸煙產(chǎn)生的有毒顆?；驓怏w引起的，其引發(fā)異常的肺部炎癥應(yīng)答。較大氣道中的炎癥應(yīng)答被稱為慢性支氣管炎，當(dāng)人們有規(guī)律地咳痰時對其進(jìn)行臨床診斷。在肺泡中，炎癥應(yīng)答引起肺部組織的破壞(一種被稱為肺氣腫的過程)。天然的COPD病程的特征為被稱為急性惡化的偶發(fā)的癥狀突然惡化，大多數(shù)由感染或空氣污染導(dǎo)致。本發(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒適用于治療COAD和C0PD。此外，本發(fā)明的方法可用于治療鼻息肉。鼻息肉是主要由鼻粘膜和鼻竇粘膜產(chǎn)生的息肉狀團(tuán)塊。它們是粘膜過度生長的結(jié)果，通常伴隨變應(yīng)性鼻炎。其可自由去除，是無觸痛的。鼻息肉通常分成上頌竇后鼻孔息肉和篩骨息肉。上頌竇后鼻孔息肉由上頌竇產(chǎn)生， 且較不常見，篩骨息肉由篩竇產(chǎn)生。上頌竇后鼻孔息肉通常是單個且位于單側(cè)的，而篩骨息肉是多個并位于雙側(cè)的。非變應(yīng)性鼻炎是指并非由變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的流鼻水。非變應(yīng)性鼻炎可分成非炎性鼻炎或炎性鼻炎。有時與變態(tài)反應(yīng)混淆的非炎性非變應(yīng)性鼻炎的一個非常常見的類型被稱為血管舒縮性鼻炎，其中某些非過敏引發(fā)因素(例如氣味、煙塵、煙霧、灰塵和溫度變化等)引起鼻炎。這些非過敏性引發(fā)因素被認(rèn)為引起鼻襯(the lining of the nose)中的血管擴(kuò)張，導(dǎo)致腫脹和流鼻水。血管舒縮性鼻炎可與變應(yīng)性鼻炎共存，被稱為“混合型鼻炎”。血管舒縮性鼻炎似乎在女性中比男性中更為常見，因此某些研究人員認(rèn)為激素在其中起作用。 通常，血管舒縮性鼻炎發(fā)作的年齡在20歲以后，而變應(yīng)性鼻炎可在任意年齡產(chǎn)生。患有血管舒縮性鼻炎的個體通常在全年都具有癥狀，但癥狀在快速季節(jié)變化更常見的春季和秋季時可能惡化。據(jù)估計(jì)，約有1700萬美國公民患有血管舒縮性鼻炎。已證明抗組胺藥氮卓斯汀對變應(yīng)性鼻炎、混合型鼻炎和血管舒縮性鼻炎有效。氣道高反應(yīng)性(或其它與支氣管或高反應(yīng)性的組合)是以容易引發(fā)支氣管痙攣 (細(xì)支氣管和小氣道的收縮)為特征的狀態(tài)?？墒褂弥夤芗ぐl(fā)試驗(yàn)評價氣道高反應(yīng)性。 該試驗(yàn)通常使用乙酰甲膽堿或組胺之類的產(chǎn)品。這些化學(xué)物質(zhì)也引發(fā)正常個體的支氣管痙攣，但支氣管高反應(yīng)性人群具有較低的閾值。支氣管高反應(yīng)性是哮喘的標(biāo)志，但同樣常見于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。在肺心研究中，支氣管高反應(yīng)性存在于約三分之二的非嚴(yán)重 COPD患者中，這表明肺功能下降不依賴于其它因素。在哮喘中，支氣管擴(kuò)張藥治療可以逆轉(zhuǎn)，而COPD中則不行。囊性纖維化(也被稱為CF)是可用本發(fā)明的方法治療的病癥的另一實(shí)例，其是影響整個身體的常見疾病，導(dǎo)致進(jìn)行性殘疾并常常導(dǎo)致早逝。囊性纖維化的名稱是指胰臟中的特征性瘢痕形成(纖維化)和囊腫形成。呼吸困難是最嚴(yán)重的癥狀，其由抗生素和其它藥物治療但未治愈的頻繁的肺部感染導(dǎo)致。許多其它癥狀，包括鼻竇感染、發(fā)育不全、腹瀉和不育均由CF對身體其它部分的影響導(dǎo)致。CF由蛋白質(zhì)囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子 (CFTR)的基因突變導(dǎo)致，并且被認(rèn)為是常染色體隱性遺傳疾病。肺纖維化是肺中過量纖維結(jié)締組織的形成或產(chǎn)生(纖維化)。其可被描述為“肺部瘢痕化”。肺纖維化涉及正常肺實(shí)質(zhì)與纖維化組織的逐步替換。瘢痕組織加厚引起氧擴(kuò)散容量的不可逆減少。此外，順應(yīng)性減少使肺纖維化成為限制性肺疾病。其是肺實(shí)質(zhì)原有的限制性肺疾病的主要原因。在一些具體實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的方法治療呼吸系統(tǒng)免疫相關(guān)病癥在改善患病個體癥狀的許多參數(shù)中產(chǎn)生有益效果。在某些實(shí)施方案中，這樣的改善可通過以下至少一種情況得以證實(shí)在患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的個體中的組織鐵蛋白濃度下降、鼻息肉和/或肺中總鐵蛋白結(jié)合鐵減少、支氣管周和肺泡區(qū)域嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)減少、氣道上皮損傷和粘液過量產(chǎn)生減少、支氣管肺泡液中嗜中性粒細(xì)胞減少、粘液含量評分下降、支氣管周浸潤值下降、上皮細(xì)胞化生減少、纖維結(jié)締組織減少。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物特別是Si-DFO和/或 (ia-DFO治療患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的個體，其中所述治療使呼吸系統(tǒng)疾病誘導(dǎo)的組織鐵蛋白增加被抑制約5 %至約99. 9 %，特別是約5 %至約10 %、約10 %至約15 %、約15 % 至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約 45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、 約80 %至約85 %、約85 %至約90 %、約90 %至約95 %、約95 %至約99. 9 %，特別是約30 % 至約50%，更特別是約；35%至約45%，例如；35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、 43%、44%和45%中的任一個，如實(shí)施例4所述。本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘的個體，其中所述治療使呼吸系統(tǒng)疾病誘導(dǎo)的鼻息肉和/或肺中總鐵蛋白結(jié)合鐵的增加被抑制約5%至約100%，特別為約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80% 至約85 %、約85 %至約90 %、約90 %至約95 %、約95 %至約99. 9 %，更特別為約98 %至約 100%，如實(shí)施例4所述。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的個體，其中所述治療使呼吸系統(tǒng)疾病誘導(dǎo)的支氣管周和肺泡區(qū)域嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)增加和支氣管肺泡液中的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)增加被抑制約5%至約 100%，特別為約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約 25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約 55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、 約90%至約95%、約95%至約99. 9%，更特別為約98%至約100%，如實(shí)施例4所述。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘的個體，其中所述治療使炎癥細(xì)胞向肺部的浸潤下降(通過整數(shù)級組織切片評價判定)約5%至約99. 9%，特別為約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、 約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約 50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約99. 9%。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的個體，其中所述治療使對氣道上皮和杯狀細(xì)胞化生和增生的結(jié)構(gòu)性損傷下降(通過整數(shù)級組織切片評價判定)約5%至約99.9%，特別為約5%至約10%、約10% 至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約 40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、 約75 %至約80 %、約80 %至約85 %、約85 %至約90 %、約90 %至約95 %或約95 %至約 99. 9%。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘的個體，其中所述治療使粘液過度產(chǎn)生下降(通過整數(shù)級組織切片評價判定) 約5%至約99. 9%，特別為約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50% 至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約 85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約99. 9%。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是全身或肺百草枯中毒的個體，其中所述治療使氣道瘢痕形成下降約5%至約 99. 9%，特別為約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約 25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約 55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、 約90%至約95%或約95%至約99. 9%。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘的個體，其中所述治療使氣道瘢痕形成下降約5%至約99. 9%，特別為約5% 至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、 約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95% 或約95%至約99. 9%。應(yīng)當(dāng)注意，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物、聯(lián)合組合物和藥盒可用于治療任意炎性呼吸系統(tǒng)病癥，條件是這樣的病癥不是在暴露于氮?dú)夂推渌孀託庖约捌渌鼞?zhàn)劑例如沙林后誘導(dǎo)的。本發(fā)明的作用機(jī)制影響許多病癥，因?yàn)槠湟种圃诿庖呦嚓P(guān)病癥中起重要作用的 ROS的產(chǎn)生。本發(fā)明在實(shí)施例5-8中首次清楚地證明，本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物同樣適用于治療其它免疫相關(guān)病癥，例如自身免疫疾病如糖尿病。因此，在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還涉及對II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥的預(yù)防、治療和/或改善。糖尿病是以代謝紊亂和異常高的血糖(高血糖癥)為特征的綜合征，其是由激素胰島素的低水平或由對胰島素效應(yīng)的異?？剐约耙葝u素分泌水平不足以補(bǔ)償引起的。特征性癥狀包括產(chǎn)生過量的尿(多尿癥)、過度口渴和液體攝取增加(多飲)以及視力模糊，如果血糖僅輕微升高，這些癥狀可能不會出現(xiàn)。有三種主要形式的糖尿病1型代謝、II型代謝和妊娠糖尿病(在懷孕期間出現(xiàn))。I型糖尿病的特征為胰腺中胰島的生成胰島素的β細(xì)胞缺失，導(dǎo)致胰島素缺乏。該 β細(xì)胞缺失的主要原因在于T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊。沒有可用來對抗I型糖尿病的已知預(yù)防措施。大部分受感染的人在發(fā)病開始時是健康的，具有健康的體重。對胰島素的敏感性和應(yīng)答性通常是正常的，尤其是在早期階段。I型糖尿病能夠影響兒童或成年人，并通常稱為“青少年糖尿病”，因?yàn)槠浯泶蟛糠钟绊憙和奶悄虿〉那闆r。即使是最早階段，I型糖尿病的主要治療仍是胰島素替代結(jié)合使用血液測試監(jiān)測儀小心地監(jiān)測血糖水平。在無胰島素的情況下可能引起糖尿病酮癥酸中毒，并可能導(dǎo)致昏迷或死亡。生活方式的調(diào)節(jié)(飲食和鍛煉)同樣重要，但其不能逆轉(zhuǎn)損失。除通常的皮下注射外，也可通過泵遞送胰島素，其使得能夠以預(yù)定的水平連續(xù)輸液胰島素一天M小時， 并且使得能夠在進(jìn)餐時間視需要給藥多劑量(推注)的胰島素。如實(shí)施例8所示，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物及其組合治療患有I型糖尿病的動物改善了被治療個體的一般健康狀況。因此，根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明的方法適用于預(yù)防、治療、改善或抑制I型糖尿病。在某些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有I型糖尿病的個體抑制皮膚斑點(diǎn)(skin blemish)和局部色素沉著改變的發(fā)生。在其它實(shí)施方案中，所述治療改善由I型糖尿病導(dǎo)致的典型的尿頻、出汗增加和酮異味中的至少一種。本文所用術(shù)語“抑制”、“緩和，，或“減緩，，是指使某過程被延遲、遏制或減輕約1 % 至99. 9%的任一值，特別是約至約5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、 約 20% 至 25%、約 25% 至 30%、約 30% 至；35%、約至 40%、約 40% 至 45%、約 45% 至 50%、約 50%至 55%、約 55%至 60%、約 60%至 65%、約 65%至 70%、約 75%至 80%、約 80%至 85%、約 85%至 90%、約 90%至 95%、約 95%至 99%或約 99%至 99. 9%。關(guān)于上文應(yīng)理解，當(dāng)涉及百分比值例如10%、50%、120%、500%等時，其可與“倍數(shù)變化”值互換，即分別為0. 1、0. 5、1. 2、5等。
II型糖尿病之前被稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病，是以在胰島素抗藥性和相對胰島素缺乏情況下的高血糖為特征的代謝性疾病。胰島素抗藥性表示體細(xì)胞不能在胰島素存在時做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)答。不同于I型糖尿病，胰島素抗藥性通常是“受體后”的，表示其是關(guān)于對胰島素應(yīng)答的細(xì)胞的問題而非胰島素生成的問題。其比I型的問題更為復(fù)雜，但有時更容易治療，尤其是在通常仍然體內(nèi)生成胰島素的早期。不恰當(dāng)治療的II型糖尿病可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括腎功能衰竭、勃起機(jī)能障礙、失明、傷口愈合(包括外殼切口)緩慢以及動脈病(包括冠狀動脈病)。II型的發(fā)作最常見于中老年中，但由于兒童肥胖和不活動的增加在青少年和年輕人中有抬頭的趨勢。糖尿病最初通常通過增加鍛煉和飲食調(diào)節(jié)進(jìn)行治療。隨著病癥的發(fā)展，可能需要藥物。不同于I型糖尿病，酮酸中毒的可能性很低，但原因未知?？赡艹霈F(xiàn)的一個影響是非酮癥性高血糖。高血糖導(dǎo)致的長期并發(fā)癥包括心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加、中風(fēng)、截肢術(shù)和腎功能衰竭。有多種因素可導(dǎo)致II型糖尿病或使其惡化。這些因素包括肥胖、高血壓、膽固醇升高(合并高脂血癥)以及通常稱為代謝綜合征的病癥(也被稱為X綜合征、Reavan綜合征或CHAOQ。其它原因包括肢端肥大癥、柯興綜合征、甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、慢性胰腺炎、癌癥和藥物。增加II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的其它因素包括衰老、高脂肪飲食和活動較少的生活方式。II型糖尿病也有強(qiáng)的遺傳關(guān)系。據(jù)估算，美國有2360萬人(人口的7. 8%)患有糖尿病，其中1790萬人經(jīng)診斷， 90%為II型。在流行率在1990-2005年間增加了一倍的情況下，⑶C已認(rèn)定該增加具有流行特征。通常被認(rèn)為是成年疾病的II型糖尿病在兒童中的診斷隨著其由于飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變而導(dǎo)致的肥胖率的增加而增加。所有北美糖尿病案例的約90-95%為II型的，并且約20%的65歲以上的人群患有II型糖尿病。世界其它地方II型糖尿病所占比率基本上幾乎必然由于環(huán)境因素和生活方式因素而變化，但這些未經(jīng)詳細(xì)調(diào)查。糖尿病在世界范圍內(nèi)影響約1. 5億人，并且該數(shù)字在2025年有望翻番。已有一些藥物用于治療II型糖尿病，其被分成若干類，各不相當(dāng)且不能簡單替換。所有這些藥物均為處方藥。目前II型糖尿病最廣泛使用的藥物之一是二甲雙胍。該藥物主要通過減少血糖從糖原儲備中的肝釋放、其次通過刺激身體組織中一些葡萄糖的細(xì)胞攝取增加進(jìn)行治療。如實(shí)施例5-7所示，本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物特別是Si-DFO和fet-DFO絡(luò)合物及其組合明確地表現(xiàn)出如在II型糖尿病動物模型中檢查的不同參數(shù)中得到證實(shí)的有益效果。因此，根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法適于預(yù)防、治療、改善或抑制II型糖尿病。應(yīng)當(dāng)理解，在給藥本發(fā)明的&1-DF0和fei-DFO絡(luò)合物后，本發(fā)明的方法在患有II型糖尿病的個體中導(dǎo)致晶狀體鐵蛋白濃度下降、糖尿病誘導(dǎo)的白內(nèi)障形成減少、血糖水平下降或2， 3-DHBA和兒茶酚的血中濃度下降中的至少一種。因此應(yīng)當(dāng)注意，在具體實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將血糖水平的升高(高于正常水平)抑制至少約5%至約99. 9%，特別是至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、 至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80 %、至少約85%、至少約90%或至少約95%，最優(yōu)選約98 %， 如實(shí)施例6中所示。此外，在其它實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將葡萄糖耐量試驗(yàn)(即對每IOOg體重口服給藥200mg葡萄糖劑量的3小時應(yīng)答) 后的血糖水平升高抑制至少約5%至約99. 9%，更特別為至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50 %、至少約55 %、至少約60 %、至少約65 %、至少約70 %、至少約75 %、至少約80 %、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約95%、97%、98%、99%和100%。更具體地， 本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物將葡萄糖耐量試驗(yàn)后的血糖水平升高抑制至少約75%、至少約 76%、至少約77%，更特別為約78%，如實(shí)施例7、圖IOA所示。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物將葡萄糖耐量試驗(yàn)后的血糖水平升高抑制至少約80% -95%。更特別為 80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94% ^P 95%,如實(shí)施例6、圖8中所示。在其它實(shí)施方案中，在終末期II型糖尿病發(fā)生之前使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有胰島素抗藥性的個體(在正常營養(yǎng)下，雖然體重增加)將血糖水平的升高抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約 35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50 %、至少約55 %、至少約60 %、至少約65 %、至少約70 %、至少約75 %、至少約80 %、至少約85 %，最優(yōu)選約80 %，如實(shí)施例5-表4所示。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法、藥盒和絡(luò)合物組合可用于治療糖尿病相關(guān)病癥。應(yīng)理解當(dāng)涉及本文的疾病時，可互換使用的術(shù)語“有關(guān)的”和“相關(guān)的”表示疾病、病癥、病況或任意具有以下特征的任一種的病狀共有因果性、以高于巧合的頻率共存，或者其中至少一種疾病、病癥、病況或病狀引起第二疾病、病癥、病況或病狀。這樣的病癥可包括例如眼相關(guān)的并發(fā)癥(白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病變)、神經(jīng)病、腎病、心肌病、中風(fēng)、高血壓、外周動脈疾病和潰瘍。根據(jù)本發(fā)明，治療或預(yù)防的不良副作用優(yōu)選是涉及眼和/或視覺的不良副作用，例如白內(nèi)障。更具體地，在具體實(shí)施方案中闡述了通過使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物以及特定組合治療患有II型糖尿病的個體預(yù)防的一種這樣的糖尿病誘導(dǎo)的組織損傷，其中所述治療使個體發(fā)生糖尿病誘導(dǎo)的白內(nèi)障的可能性減少至少約5%至約99. 9%，特別為至少約 5%至約10%、至少約10%至約15%、至少約15%至約20%、至少約20%至約25%、至少約 25%至約30%、至少約35%至約40%、至少約40%至約45%、至少約45%至約50%、至少約50 %至約55 %、至少約55 %至約60 %、至少約65 %至約70 %、至少約75 %至約80 %、至少約80 %至約85 %、至少約85 %至約90 %、至少約90 %至約95 %、至少約95 %至約99 %， 優(yōu)選約67%至約83%，如實(shí)施例6所示。根據(jù)某些實(shí)施方案，實(shí)施例7證明了當(dāng)使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物及其組合治療時的其它組織損傷改善的標(biāo)志物。這樣的參數(shù)特別包括包含硫氧還蛋白還原酶、硫氧還蛋白和肌動蛋白的組織蛋白降解減少或增加、組織酶活性(例如Msr活性)下降以及特定蛋白質(zhì)(例如鐵蛋白)的組織濃度增加。因此，在具體實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將糖尿病誘導(dǎo)的組織硫氧還蛋白還原酶減少抑制至少約5%至約99. 9%，特別是至少約5%至約10%、至少約10%至約15%、至少約15%至約20%、至少約20%至約25%、至少約25 %至約30 %、至少約35 %至約40 %、至少約40 %至約45 %、至少約45 %至約50 %、 至少約50%至約55%、至少約55%至約60%、至少約65%至約70%、至少約75%至約 80%、至少約80%至約85%、至少約85%至約90%、至少約90%至約95%、至少約95%至約99. 9 %，優(yōu)選約75 %至80 %，最優(yōu)選約75 %至77 %，如實(shí)施例7，圖14A所示。在另一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將糖尿病誘導(dǎo)的組織硫氧還蛋白減少抑制至少約5%至約99. 9%，特別是至少約5%至約10%、至少約10%至約15%、至少約15%至約20%、至少約20%至約25%、至少約25% 至約30%、至少約35%至約40%、至少約40%至約45%、至少約45%至約50%、至少約 50%至約55%、至少約55%至約60%、至少約65%至約70%、至少約75%至約80%、至少約80%至約85%、至少約85%至約90%、至少約90%至約95%、至少約95%至約99. 9%， 優(yōu)選約95%至99. 9%，最優(yōu)選約98%至99. 9%，如實(shí)施例7，圖14B所示。在某些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將如血液2，3-DHBA所指示的糖尿病誘導(dǎo)的水楊酸酯向其自由基代謝物轉(zhuǎn)化的增加抑制至少約5%至約99. 9%，特別是至少約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約 20%至約25%、約25%至約30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約 50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、 約85 %至約90 %、約90 %至約95 %、約95 %至約99. 9 %，優(yōu)選約95 %至約9. 9 %，最優(yōu)選約97%至約99.9%，如實(shí)施例7 (圖11)所示。在其它實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體將糖尿病誘導(dǎo)的組織蛋氨酸亞砜還原酶(Msr)活性下降抑制至少約5%至約99.9%，特別是至少約5 %至約10 %、約10 %至約15 %、約15 %至約20 %、約20 %至約25 %、約25 %至約 30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90% 至約95 %、約95 %至約99. 9 %，優(yōu)選約90 %至約95 %，最優(yōu)選約91 %至約93 %，如實(shí)施例 7，圖15B所示。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物治療患有II型糖尿病的個體，其中所述治療將糖尿病誘導(dǎo)的組織鐵蛋白增加抑制約5%至約99.9%，特別是至少約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約 30%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約65%至約70%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90% 至約95 %、約95 %至約99. 9 %，優(yōu)選約75 %至約80 %，最優(yōu)選約76 %至約78 %，如實(shí)施例 7，圖16所示。本發(fā)明的治療方法和用途還可用于使患有糖尿病有關(guān)或相關(guān)疾病或病癥的個體受益，其包括超高胰島素血癥、血脂異常、高膽固醇血癥、葡萄糖耐量降低、高血壓、心血管疾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性心臟節(jié)律障礙、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓腎硬化、終末期腎疾病、微量白蛋白尿和白蛋白尿。本文中所用的高胰島素血癥或超高胰島素血癥是血中具有過量水平的循環(huán)胰島素的病癥。也被稱為前驅(qū)糖尿病、胰島素抗藥性和X綜合征，其通常與女性的PCOS(多囊卵巢綜合征)有關(guān)。高胰島素血癥通常與糖尿病或低血糖誤診，這兩者都是不同的病癥。若不進(jìn)行監(jiān)測和治療，高胰島素血癥可發(fā)展成糖尿病，并且當(dāng)糖尿病發(fā)生時仍然存在。通常認(rèn)為其并非由糖尿病引起。高胰島素血癥在某些患者中可能引起低血糖。本文中所用的血脂異常是血中脂質(zhì)量的破壞。在發(fā)達(dá)國家社會，大多數(shù)血脂異常是高脂血癥，即血液中脂質(zhì)升高，這通常由于飲食和生活方式。水平胰島素的持續(xù)升高可能導(dǎo)致血脂異常。已知Ο-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)水平升高引起血脂異常。根據(jù)本發(fā)明，高膽固醇血癥是血液中存在高水平的膽固醇。其不是疾病，而是可繼發(fā)于許多疾病且可導(dǎo)致多種形式的疾病(最常見的是心血管疾病)的代謝紊亂。其與術(shù)語 “高脂血癥”(脂質(zhì)水平升高)和“高脂蛋白血癥”(脂蛋白水平升高)很接近。血液中的膽固醇升高是由于脂蛋白、血流中攜帶膽固醇的顆粒水平的異常。其與飲食、遺傳因素(例如家族性高膽固醇血癥中的LDL受體突變)和存在其它疾病例如糖尿病的存在以及甲狀腺活性不足等因素有關(guān)。高膽固醇血癥的類型取決于過量存在的顆粒的類型(例如低密度脂蛋白)。葡萄糖耐量降低(IGT)是血糖代謝障礙的糖尿病前期，其與胰島素抗藥性和心血管病變風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。IGT可能在II型糖尿病之前多年。本文中所用的高血壓(HTN)是一種動脈中的血壓升高的慢性醫(yī)學(xué)病癥。其與低血壓相反。其被分成原發(fā)性或繼發(fā)性。約90-95%的情況被稱為“原發(fā)性高血壓”，其是指未能發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)原因的高血壓。其余的5-10%的情況(繼發(fā)性高血壓)由其它影響腎、動脈、心臟或內(nèi)分泌系統(tǒng)的病癥引起。持續(xù)的高血壓是中風(fēng)、心臟病發(fā)作、心力衰竭和動脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，并且是慢性腎功能衰竭的主要原因。本文中所用的心肌病是心肌功能衰退，例如當(dāng)糖尿病患者在無冠狀動脈粥樣硬化和高血壓的情況下發(fā)生心室功能障礙時診斷的臨床或亞臨床病癥。其功能特征為心室舒張、肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化以及在舒張期功能障礙情況下的收縮功能下降或保留。動脈粥樣硬化(也被稱為動脈硬化性血管病或ASVD)是由于脂肪物質(zhì)(例如膽固醇)堆積導(dǎo)致動脈壁加厚的病癥。其是影響動脈血管的綜合征，是動脈壁上的慢性炎癥應(yīng)答，很大程度上是由于巨噬細(xì)胞白細(xì)胞的積累引起的，并且在未通過功能性高密度脂蛋白 (HDL)從該巨噬細(xì)胞中適當(dāng)去除脂肪和膽固醇的情況下被低密度脂蛋白(攜帶膽固醇和甘油三酯的血漿蛋白質(zhì))促進(jìn)。其通常被稱為動脈硬化。其是由動脈內(nèi)的多個斑塊的形成導(dǎo)致的。糖尿病性腎病(腎病糖尿病)也被稱為基-威綜合征或結(jié)節(jié)型糖尿病腎小球硬化和毛細(xì)管間腎小球腎炎，是由腎小球的毛細(xì)血管的血管病引起的進(jìn)行性腎病。其特征在于腎病綜合征和分散的腎小球硬化癥(diffuse glomerulosclerosis)。其是由長期糖尿病導(dǎo)致的，并且在許多西方國家是透析的主要適應(yīng)癥。腎小球腎炎也被稱為腎小球性腎炎(GN)，是以腎小球或腎小血管炎癥為特征的腎臟疾病。其可能伴發(fā)孤立性血尿和/或蛋白尿(尿中血和/或蛋白質(zhì)的存在)；或作為腎病綜合征、腎炎綜合征、急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。其被分為若干不同的病理學(xué)模式，所述病理學(xué)模式被寬泛地分為非增殖性或增殖性類型。原發(fā)性原因是與腎臟本身有關(guān)的原因，而繼發(fā)性原因則與某些感染(細(xì)菌、病毒或寄生性病原體)、藥物、全身病癥(SLE、 血管炎)或糖尿病有關(guān)。
腎小球硬化是指腎臟中的血管小球硬化。這是描述腎小球瘢痕形成的一般術(shù)語。 蛋白尿(尿中大量的蛋白質(zhì))是腎小球硬化癥的特征之一。糖尿病是引起腎小球硬化的常見原因。腎病綜合征是非特異性病癥，其中腎臟受損，導(dǎo)致其從血液中向尿中滲漏大量的蛋白質(zhì)(蛋白尿，至少3. 5g/天/1. 73m2體表面積)。受到腎病綜合征影響的腎臟在足細(xì)胞中具有小孔，其大小足以允許蛋白尿(以及隨后的低白蛋白血，因?yàn)槟承┌椎鞍讖难羞M(jìn)入尿液)通過，但不足以允許細(xì)胞通過(因此無血尿)。相反，在腎炎綜合征中，RBC通過小孔，引起血尿。糖尿病是腎病綜合征的潛在因素。高血壓性腎病或高血壓腎硬化或高血壓性腎疾病是涉及由于慢性高血壓導(dǎo)致的腎臟損傷的醫(yī)學(xué)病癥。在腎臟中，由于良性動脈高血壓，透明素(粉色、無定形、均一物質(zhì)) 在小動脈和微動脈壁中蓄積，使其壁加厚，并使脈腔狹窄，即透明性動脈硬化。隨后的缺血會導(dǎo)致管狀萎縮、間質(zhì)纖維化、腎小球改變(具有不同透明程度(從輕微至腎小球硬化)的更小的腎小球)和球旁纖維化。在晚期階段，會發(fā)生腎功能衰竭。功能性的腎單位具有擴(kuò)張的小管，通常在管腔中具有透明管型。通常與高血壓性腎病相關(guān)的其它并發(fā)癥包括導(dǎo)致蛋白尿和血尿的腎小球損傷。終末期腎疾病是慢性腎病(CKD)(也被稱為慢性腎疾病)的晚期階段。CKD表現(xiàn)為在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)腎功能的進(jìn)行性損失。腎功能惡化的癥狀是不確定的，并且可包括一般的感覺不適和經(jīng)受食欲下降。最近的職業(yè)指導(dǎo)原則將慢性腎疾病的嚴(yán)重性分成5個階段，其中第1階段最為輕微并且通常幾乎不引起癥狀，而第5階段則是若不治療生存預(yù)期很低的嚴(yán)重疾病。第5階段CKD也被稱為確診的慢性腎疾病，與之前的術(shù)語終末期腎疾病(ESRD)、 慢性腎衰竭(CKF)或慢性腎功能衰竭(CRF)具有同義。同樣如實(shí)施例中所示，本發(fā)明的金屬絡(luò)合物及組合可有效減輕白內(nèi)障。因此，根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于預(yù)防、治療、改善或抑制白內(nèi)障(包括與糖尿病無關(guān)的白內(nèi)障)的方法、聯(lián)合組合物和藥盒。本文中所用的白內(nèi)障是眼晶狀體或其外膜上發(fā)生的模糊化，其程度變化從輕微不透明至完全不透明并阻隔光的通過。在年齡相關(guān)的白內(nèi)障的早期階段，晶狀體的力可增加，引起近視，并且晶狀體的逐漸黃化和渾濁化可降低對藍(lán)色的感知。白內(nèi)障通常造成視覺損失的發(fā)展緩慢，并且若不治療則可能導(dǎo)致失明。該病癥通常影響雙眼，但通常一只眼睛受影響早于另一只。在老年人中發(fā)病的老年性白內(nèi)障的特征在于晶狀體開始渾濁，隨后晶狀體腫脹， 最后皺縮并伴有完全不透明。此外，在硬核液化白內(nèi)障中，白內(nèi)障皮質(zhì)隨著時間溶解以形成乳白色液體，其可在晶狀體囊破裂和滲漏的情況下引起嚴(yán)重的炎癥。若不治療，白內(nèi)障可引起閉角性青光目艮(phacomorphic glaucoma)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)，年齡相關(guān)的白內(nèi)障在世界范圍內(nèi)造成48 %的失明，其表示約1800萬人。白內(nèi)障的形成有多種原因，包括長期暴露在紫外線下、暴露在輻射下、疾病(如糖尿病、高血壓)的繼發(fā)效應(yīng)和年齡增大，或者創(chuàng)傷(可能早很多)；其通常是晶狀體蛋白質(zhì)變性的結(jié)果。遺傳因素也常常是先天性白內(nèi)障的原因，并且陽性家族史也可能是在有患病傾向的人群中發(fā)生早期白內(nèi)障(早老性內(nèi)障中“早現(xiàn)”的現(xiàn)象)的原因。白內(nèi)障可以是部分或完全的、穩(wěn)定或進(jìn)行性的、硬或軟的。某些藥物可誘導(dǎo)白內(nèi)障發(fā)生，例如皮質(zhì)類固醇和思瑞康。白內(nèi)障有多種類型，例如核、皮質(zhì)、成熟和成熟過度的白內(nèi)障。白內(nèi)障還可根據(jù)其位置分類，例如后極白內(nèi)障(posterior cataract，通常由使用留體引起)和前極白內(nèi)障 (anterior cataract，通常是年齡相關(guān)的(老年性)白內(nèi)障)。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物可適用于所有上述的白內(nèi)障類型。應(yīng)當(dāng)注意，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物、聯(lián)合組合物和藥盒可用于治療任何炎性眼部病癥，條件是這樣的病癥不是在暴露于氮?dú)夂推渌孀託庖约捌渌鼞?zhàn)劑例如沙林后誘導(dǎo)的。根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明的方法可特別適用于治療和改善免疫性炎癥和免疫相關(guān)病癥，優(yōu)選銀屑病、哮喘和糖尿病中的至少一種。應(yīng)當(dāng)注意，“免疫相關(guān)病癥”是與個體的免疫系統(tǒng)有關(guān)的病癥，其可通過激活或抑制免疫系統(tǒng)或通過靶向個體中特定的免疫應(yīng)答(例如適應(yīng)性或先天性免疫應(yīng)答)成分進(jìn)行治療、預(yù)防或診斷。這樣的病癥可以是炎性疾病或自身免疫疾病中的任一種。根據(jù)一具體實(shí)施方案，本發(fā)明的方法可特別適于治療炎性疾病或炎性相關(guān)病癥。術(shù)語“炎性疾病”或“炎性相關(guān)病癥”是指可受益于至少一種炎性參數(shù)(例如炎癥細(xì)胞因子如IFN-Y和IL-2的誘導(dǎo))的下降的任意疾病或病理狀態(tài)。所述病癥可(主要) 由炎癥引起，或炎癥可以是由另外的生理學(xué)原因引起的疾病的表現(xiàn)?？捎帽景l(fā)明的方法、聯(lián)合組合物和藥盒治療的其它免疫相關(guān)病癥的實(shí)例包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、應(yīng)激性腸疾病(IBD)、斑禿、狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、梅尼埃爾氏病、抗磷脂綜合征、混合性結(jié)締組織病、自身免疫阿狄森氏病、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、自身免疫性肝炎、尋常型天皰瘡、白塞氏病、惡性貧血、大皰性類天皰瘡、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎(Polyarthritis Nodosa)、心肌病、多軟骨炎、口炎性腹瀉 (Celiac Sprue-Dermatitis)、多腺體綜合征、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、風(fēng)濕性多肌痛、慢性炎性脫髓鞘、多肌炎和皮肌炎、慢性炎性多發(fā)性神經(jīng)病、原發(fā)性無丙種球蛋白血癥、丘斯綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、瘢痕性類天皰瘡、銀屑病、CREST綜合征、雷諾現(xiàn)象、冷凝集素疾病、萊特爾綜合征、風(fēng)濕熱、盤狀狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥 (Essential Mixed, Cryoglobulinemia)、結(jié)節(jié)病、纖維肌痛、硬皮病、格雷夫斯氏病、干燥綜合征、Guillain-Barre綜合征、僵體綜合征、橋本甲狀腺炎、大動脈炎、特發(fā)性肺纖維化、顳動脈炎/巨細(xì)胞動脈炎、特發(fā)性血小板減少性紫癲(ITP)、IgA腎病、葡萄膜炎、血管炎、扁平苔癬和白癜風(fēng)。本文所述的DFO-金屬絡(luò)合物可向個體給藥以治療或預(yù)防與上述疾病相關(guān)的異常或不必要的免疫應(yīng)答有關(guān)的疾病。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)涉及本文的病狀時，可互換使用的術(shù)語“相關(guān)的”、“聯(lián)系的”和“有關(guān)的”表示疾病、病癥、病況或任意具有以下特征的任一種的病狀共有因果性，以高于巧合的頻率共存，或者其中至少一種疾病、病癥、病況或病狀引起第二疾病、病癥、病況或病狀。本發(fā)明的方法包括給藥治療有效量的本發(fā)明DFO-金屬絡(luò)合物。本文中所用的術(shù)語“有效量”根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素確定。該量必須足以預(yù)防或改善由所治療的免疫相關(guān)病癥、炎性相關(guān)病癥和自身免疫相關(guān)病癥(特別是銀屑病、哮喘和糖尿病)弓I起的組織損傷。劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度和個體對活性藥物的應(yīng)答。專業(yè)醫(yī)師可容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復(fù)率。在任何情況下，主治醫(yī)師會在考慮個體的年齡、性別、體重和疾病狀態(tài)后確定劑量。更具體地，可將含有本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物或其任意組合、混合物或混合劑的組合物給藥用以預(yù)防性治療和/或治療性治療。在治療性應(yīng)用中，以足以治愈或至少部分阻止免疫相關(guān)病癥或炎性相關(guān)病癥(例如哮喘、糖尿病和銀屑病)及其并發(fā)癥的量向已受到所述病癥影響的患者給藥組合物。足以實(shí)現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效量”。用于該用途的有效量取決于病癥的嚴(yán)重程度和患者自身免疫系統(tǒng)的一般情況，但通常為每劑約 0. 01mg/Kg至約 100mg/Kg，特別是約 0. 01mg/Kg 至約 100mg/Kg、90mg/Kg、80mg/Kg、70mg/Kg、 60mg/Kg、50mg/Kg、40mg/Kg、30mg/Kg、20mg/Kg 和 10mg/Kg，更特別是約 20mg/Kg 本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物，劑量為每Kg體重0. Img至50mg,更特別是50mg、40mg、30mg、20mg、10mg、 9. 5mg、9mg、8. 5mg、8mg、7. 5mg、7mg、6. 5mg、6mg、5. 5mg、5mg、4. 5mg、4mg、3. 5mg、3mg、2. 5mg、 2mg, 1. 5mg和lmg。具體而言，較常使用每Kg體重約0. Olmg至約3. 5mg?？刹捎妹刻?周 /月的單或多次給藥，劑量水平和給藥模式由主治醫(yī)師選擇。更具體的實(shí)施方案涉及每周通常使用2-3劑，包含0. 25mg/kg體重但不超過2. 5mg/kg體重的日劑量。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防或降低發(fā)生免疫相關(guān)病癥(例如皮膚炎性病癥、呼吸系統(tǒng)病癥和糖尿病相關(guān)病癥，優(yōu)選銀屑病、哮喘和糖尿病)的風(fēng)險(xiǎn)的方法。這樣的方法包括向具有發(fā)生免疫相關(guān)病癥(例如皮膚炎性病癥、呼吸系統(tǒng)病癥和糖尿病相關(guān)病癥，優(yōu)選銀屑病、哮喘和糖尿病)的風(fēng)險(xiǎn)的人給藥預(yù)防有效量的本發(fā)明的金屬絡(luò)合物或多于一種金屬絡(luò)合物的組合。術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防或降低生物學(xué)事件或醫(yī)學(xué)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所述事件是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生尋求預(yù)防的組織、系統(tǒng)、動物或人中的事件，并且術(shù)語 “預(yù)防有效量”意圖指實(shí)現(xiàn)該目的所需的藥物組合物的量。術(shù)語“預(yù)防有效量”意圖表示會預(yù)防或降低生物學(xué)事件或醫(yī)學(xué)事件發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)合組合物的量，所述事件是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生尋求預(yù)防的組織、系統(tǒng)、動物或人中的事件。在預(yù)防性應(yīng)用中，向具有發(fā)生疾病狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)的患者給藥含有本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的或其任意組合、混合物或混合劑的組合物，以增強(qiáng)患者的抵抗力。 這樣的量被定義為“預(yù)防有效的量”。在該用途中，準(zhǔn)確量也取決于患者的健康狀況和一般免疫水平，但通常為每劑0. Img至lOOmg，特別是每劑每Kg體重0. Img至10mg，特別是每劑每 Kg 體重 0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、2mg、3mg、 4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg 禾口 1Omg。此外，本發(fā)明的金屬絡(luò)合物或其藥物組合物可定期給藥。例如，所述定期給藥可通過每天2次、每天3次或至少每天1次，持續(xù)至少約3天至約3個月加以實(shí)現(xiàn)。低劑量的優(yōu)點(diǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。其特別包括較低的副作用風(fēng)險(xiǎn)(尤其是在長期使用中) 以及較低的患者對治療變得脫敏的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物或其藥物組合物的治療可在治療至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、14天、30天、60天、90天后得以實(shí)現(xiàn)，并繼續(xù)治療終生。應(yīng)當(dāng)注意，不同病癥的治療可表示使用不同的劑量或不同的時間期限；這些對于本領(lǐng)域的職業(yè)醫(yī)師是顯而易見的。還應(yīng)注意，對于本發(fā)明中提供的治療方法和預(yù)防方法而言，所述治療有效量或劑量取決于待治療疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度和患者的應(yīng)答，治療過程持續(xù)數(shù)天至數(shù)月或直至實(shí)現(xiàn)疾病狀態(tài)的治愈或減輕。最佳給藥方案可通過測定患者體內(nèi)的藥物蓄積進(jìn)行計(jì)算。普通技術(shù)人員可以容易確定最佳劑量、給藥方法和重復(fù)率。一般而言，根據(jù)體重計(jì)算劑量，并且該劑量可每天/周/月/年或甚至每2-20年給藥一次或多次。本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于測定的本發(fā)明的聯(lián)合組合物在體液或組織中的滯留時間和濃度容易地估算給藥重復(fù)率。成功治療后，個體可能需要經(jīng)歷維持療法以預(yù)防疾病狀態(tài)的復(fù)發(fā)，其中本發(fā)明的聯(lián)合組合物以維持劑量每天給藥一次或多次。本文中“疾病”、“病癥”、“病狀”等在涉及個體的健康時可互換使用，并且具有每個和所有這樣的術(shù)語的含義。本發(fā)明涉及對有此需要的個體或患者的治療。“患者”或“有此需要的個體”表示任意受到上述病癥影響并且需要本文所述的治療和診斷方法的生物體，包括人、馴養(yǎng)和非馴養(yǎng)的哺乳動物個體(例如犬和貓、牛、猴、馬和鼠類個體)、嚙齒類、家禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖個體、 魚類和外來水族館魚類。應(yīng)當(dāng)理解，所治療的個體也可以是任意爬行動物或動物園動物。更具體地，本發(fā)明的組合物意圖用于哺乳動物?！安溉閯游飩€體”表示任意需要所述治療的哺乳動物，包括人、馬、犬和貓個體，最特別是人。應(yīng)當(dāng)注意，特別是在非人個體的情況下，可使用注射、飲水、進(jìn)食、噴霧、管飼給藥和直接向有此需要的個體的消化道給藥來進(jìn)行本發(fā)明的方法。還應(yīng)注意，特別是在人類個體的情況下，將藥物組合向患者給藥包括自身給藥和由他人向該患者給藥二者。術(shù)語“治療或預(yù)防”是指向個體給藥的全部治療正效應(yīng)，包括抑制、減輕、減緩和緩解銀屑病、哮喘或糖尿病疾病；銀屑病、哮喘或糖尿病癥狀或不良副作用；或銀屑病、哮喘或糖尿病相關(guān)病癥。更具體地，治療或預(yù)防包括預(yù)防或延緩疾病產(chǎn)生、預(yù)防或延緩癥狀產(chǎn)生和/或降低將要產(chǎn)生或預(yù)期產(chǎn)生的這樣的癥狀的嚴(yán)重性。其進(jìn)一步包括改善現(xiàn)有癥狀、預(yù)防其它癥狀和改善或預(yù)防所述癥狀的潛在代謝因素。應(yīng)當(dāng)理解，本文所提及的術(shù)語“抑制”、 “緩和”、“減輕”或“減緩”是指使某過程被延遲、遏制或減輕約約99. 9%的任一值，特別是約至約5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、約20%至25%、約25% 至 30%、約 30%至；35%、約至 40%、約 40%至 45%、約 45%至 50%、約 50%至 55%、 約 55% 至 60%、約 60% 至 65%、約 65% 至 70%、約 75% 至 80%、約 80% 至 85%、約 85% 至 90%、約 90%至 95%、約 95%至 99%或約 99%至 99. 9%。關(guān)于上文應(yīng)理解，當(dāng)涉及百分比值例如10%、50%、120%、500%等時，其可與“倍數(shù)變化”值互換，即分別為0. 1、0. 5、1. 2、5等。第二方面，本發(fā)明涉及治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其任意組合在制備用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥的組合物中的用途。根據(jù)本發(fā)明可使用多于一種單獨(dú)的金屬類型。實(shí)際上，在本發(fā)明用途的某些實(shí)施方案中，所述金屬選自鋅、鎵、鎂錳、銦、銀、金、鈷和鑭系元素、(尤其特別是銪(Eu))中的任一種和/或其組合，優(yōu)選鋅和鎵。在本發(fā)明用途的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，去鐵胺-金屬絡(luò)合物是鋅-去鐵胺絡(luò)合物 (&1-DF0)、鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fei-DFO)中的至少一種或其任意組合，并且在本發(fā)明用途的其它實(shí)施方案中，所述組合物還包含至少一種其它治療劑。值得注意的是，在本發(fā)明的多個實(shí)施方案中提供了 DFO-金屬絡(luò)合物(特別是 DFO-Zn, DFO-Ga)及其任意組合在預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥(特別是炎性疾病或自身免疫疾病)中的用途。某些具體實(shí)施方案涉及本發(fā)明的用途，其中所述炎性疾病可以是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述炎性全身性病癥或自身免疫疾病是糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。在更具體的實(shí)施方案中涉及本發(fā)明的用途，其中所述慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀是銀屑病。在其它具體實(shí)施方案中涉及本發(fā)明的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。在其它具體實(shí)施方案中涉及本發(fā)明的用途，其中所述病癥是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥中的任一種。本發(fā)明還提供至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其組合或任意包含其的藥物組合物在預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥(特別是銀屑病、哮喘和糖尿病中的任一種)中的用途。第三方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的至少兩種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)的組合的組合物，所述組合物任選地還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋齊U、賦形劑和/或添加劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的金屬可選自鋅、鎵、錳、銦、銀、金、鈷和鑭系元素(特別是銪(Eu))中的任一種及其任意組合。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含鋅-去鐵胺絡(luò)合物(Si-DFO)和鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fe-DFO)的組合?！┚唧w實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物，其中所述鋅-去鐵胺絡(luò)合物(Si-DFO) 和所述鎵-去鐵胺絡(luò)合物(Ga-DFO)的含量比為1 0.01至1 100。應(yīng)當(dāng)理解，可將兩種或更多種本發(fā)明的金屬絡(luò)合物組合用于治療免疫相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病。根據(jù)一實(shí)施方案，使用兩種或更多種本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物的組合可包括至少 Si-DFO與fei-DFO的組合，二者量的比率介于約100 1至1 100的任意值。應(yīng)當(dāng)理解， 可使用任意量比率的化合物組合。作為非限制性實(shí)例，使用的任意化合物之間的量比率可為 100 1、90 1、80 1、70 1、60 1、50 1、40 1、30 1、20 UlO 1、9 1、 8 1、7 1、6 1、5 1、4 1、3 1、2 1、1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、 1 7、1 8、1 9、1 10、1 20、1 30、1 40、1 50、1 60、1 70、1 80、1 90、 1 100。通常Si-DFO=Ga-DFO的比率可為20 1-1 20;特別是4 1-1 4，更特別是1 1或3 1，如實(shí)施例2中所示，優(yōu)選比率1 1。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的聯(lián)合組合物的特定DFO-金屬比率可以是1 1、3 1、4 1和1 2(分別為Si-DFO與 Ga-DFO的比率)。還應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)本發(fā)明的組合包含多于兩種絡(luò)合物時，所用的量比率可以是例如 1 1 1、1 2 3、1 10 50、1 20 100,50 10 或 5 50 12 等。某些實(shí)施方案涉及本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中所述組合物包含至少一種其它去鐵胺-金屬絡(luò)合物。其它實(shí)施方案涉及本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中所述組合物還包含至少一種其它治療劑。本發(fā)明因此提供用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥的聯(lián)合組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，上述免疫相關(guān)疾病是炎性疾病和自身免疫疾病中的任一種。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在炎性疾病和自身免疫疾病中的任一種的治療中特別有效，其中這些疾病是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述自身免疫疾病是糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。更具體的實(shí)施方案涉及用于預(yù)防、治療、改善或抑制慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀(例如銀屑病)的本發(fā)明的聯(lián)合組合物。因此，在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于治療銀屑病。不應(yīng)忽略，特別是在用于治療皮膚病癥例如銀屑病時，本發(fā)明的組合物可以是可接受的可局部施用的組合物，其在下文將有詳細(xì)描述。或者，所述給藥可以是全身性的，例如通過舌下、直腸、陰道、含服、腸胃夕卜、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下方式、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)方式給藥。然而也可采用口服、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)或腸胃外遞送(包括肌內(nèi)、皮下和髓內(nèi)注射)，以及直腸、鞘內(nèi)、心室內(nèi)直接給藥、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)注射或任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方法。某些實(shí)施方案涉及本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其特別用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘。根據(jù)一實(shí)施方案，這樣的聯(lián)合組合物可特別適用于通過口服或鼻腔吸入肺部給藥。更具體地，肺部給藥可能需要使用液體噴霧器、基于氣霧劑的定量霧化吸入器(MDI)或干粉分散裝置?；蛘?，所述給藥可以是全身性的，例如通過舌下、陰道、含服、腸胃夕卜、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、 皮下方式、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)遞送，然而也可采用口服、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)或腸胃外遞送(包括肌內(nèi)、皮下和髓內(nèi)注射)，以及直腸、鞘內(nèi)、心室內(nèi)直接給藥、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)注射或任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方法。根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物聯(lián)合組合物可有效用于治療自身免疫病癥特別是糖尿病。更具體地，本發(fā)明的聯(lián)合組合物可用于治療II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。根據(jù)這樣的實(shí)施方案，本發(fā)明的聯(lián)合組合物可特別適用于經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)遞送，然而也可采用口服、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)或腸胃外遞送(包括肌內(nèi)、皮下和髓內(nèi)注射)，以及直腸、鞘內(nèi)、心室內(nèi)直接給藥、靜脈內(nèi)或眼內(nèi)注射以及任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方法。取決于需要和患者耐受的劑量和頻率將本發(fā)明的聯(lián)合組合物單次或多次給藥。在任意情況下，所述組合物應(yīng)當(dāng)提供足量的本發(fā)明金屬-DFO絡(luò)合物以有效治療患者。優(yōu)選地，將所述劑量給藥一次，但可定期施用直至實(shí)現(xiàn)療效或直至副作用導(dǎo)致治療中斷。一般而言，所述劑量在不對患者產(chǎn)生不可接受的毒性的情況下足以治療或改善疾病的癥狀或體征。本發(fā)明金屬-DFO絡(luò)合物的控釋腸胃外制劑可被制成植入物、油性注射劑或微粒系統(tǒng)或以任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的方法制備。微粒系統(tǒng)包括微球、微粒、微膠囊、納米膠囊、納米球和納米粒子。微膠囊含有作為中心核的治療性DFO-金屬絡(luò)合物(特別是ai-DF0、fei-DF0)或其任意組合。在微球中，所述治療劑分散于整個顆粒中。小于約Iym的顆粒、微球和微膠囊通常被稱為納米粒子、納米球和納米膠囊。毛細(xì)管的直徑約為5 μ m，使得僅納米粒子可靜脈給藥。微粒的直徑通常約為100 μ m，并通過皮下或肌內(nèi)給藥?？墒褂镁酆衔镞M(jìn)行本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物或其任意聯(lián)合組合物的離子控制釋放(ion-controlled release)。現(xiàn)有技術(shù)中已知多種用于藥物控制遞送的可降解和不可降解的聚合物基質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，可使用脂質(zhì)體進(jìn)行脂質(zhì)包封藥物的控釋和靶向。
“脂質(zhì)體”應(yīng)當(dāng)被理解為一種小囊泡，其壁是由一個或多個包封內(nèi)部含水腔的兩親分子雙分子層形成的，所述兩親分子包含極性頭和通常為烷基鏈的疏水性殘基或“疏水尾”。所述一個或多個雙分子層優(yōu)選包含磷脂。磷脂的實(shí)例包括磷脂酰膽堿(PC)及其衍生物卵磷脂酰膽堿(Egg-PC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、 二油?；字Ｄ憠A(DOPC)、二月硅?；字Ｄ憠A(DLPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、二花生酰基磷脂酰膽堿(DAPC)和二亞油酸甘油酯磷脂酰膽堿(DLPC)。本發(fā)明的方法也可使用包含例如與兩條脂肪酸鏈結(jié)合且其極性頭不同于磷脂酰膽堿的甘油基的其它磷脂。其它兩親分子也可形成脂質(zhì)體雙分子層組合物的一部分(膽固醇、具有親水基團(tuán)修飾的極性頭的脂質(zhì)、陽離子脂質(zhì)、熒光脂質(zhì)等)。所述脂質(zhì)體優(yōu)選主要由磷脂組成?？砂凑粘Ｒ?guī)技術(shù)制備脂質(zhì)體，包括超聲輻射、相轉(zhuǎn)化、擠壓、透析、樹脂吸附或混合脂質(zhì)-去污劑膠粒的凝膠過濾和凍融法。例如，可通過水合磷脂膜以及隨后的擠壓過程制備脂質(zhì)體，所述擠壓過程可連續(xù)進(jìn)行以限定囊泡的大小。如上文所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及包含本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物的組合的聯(lián)合組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥例如炎性皮膚病癥(特別是銀屑病)。應(yīng)當(dāng)注意，DFO-金屬絡(luò)合物(優(yōu)選ai-DF0、Ga-DF0)及其任意組合可任選地以藥物組合物的形式向有此需要的個體給藥，所述藥物組合物可包含游離形式的活性化合物，并可直接向待治療的個體給藥?；蛘?，取決于活性分子的大小，可能需要將其與載體結(jié)合后給藥?？梢匀我獬Ｒ?guī)劑型給藥治療劑制劑。制劑通常包括如前所定義的至少一種活性成分以及一種或多種其可接受的載體。本文中所用的術(shù)語“有效量”是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的考慮確定的。該量必須足以預(yù)防或改善由所治療的免疫相關(guān)病癥、炎性相關(guān)病癥和自身免疫相關(guān)病癥(特別是銀屑病、哮喘和糖尿病)引起的組織損傷。劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度和個體對活性藥物的應(yīng)答。專業(yè)醫(yī)師可容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復(fù)率。在任何情況下，主治醫(yī)師會在考慮個體的年齡、性別、體重和疾病狀態(tài)后確定劑量。從與其它成分相容且對患者無害的意義上說，各載體應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)可接受和生理學(xué)可接受的。制劑包括那些適于口服、直腸、經(jīng)鼻或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)(i.P.)、 靜脈內(nèi)(i.v)和真皮內(nèi))給藥或任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的方法的制劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中， 所述制劑適于口服、經(jīng)鼻或腹膜內(nèi)給藥。包含在個體中產(chǎn)生期望效果所需的有效量的所有這樣的絡(luò)合物的性質(zhì)、可用性和來源以及給藥是本領(lǐng)域公知的，并且無需在本文中進(jìn)一步描述。藥物組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并已記載于多篇文獻(xiàn)和教科書中，參見例如Remington' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro A. R.主編，Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1990, 尤其是其中第1521-1712頁。一些具體實(shí)施方案涉及通過在感染的皮膚區(qū)域局部給藥含有本發(fā)明的絡(luò)合物的軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、糊劑、洗劑、散劑、溶液劑、油劑、包囊凝膠劑、脂質(zhì)體，任意含有本發(fā)明的絡(luò)合物的納米粒子，或含有這些絡(luò)合物的組合的噴霧氣霧劑或蒸汽劑(vapor)治療皮膚炎性病癥特別是銀屑病?？赡苄枰蚱谕Ｒ?guī)的藥用載體、水性基質(zhì)、粉性基質(zhì)或油性基質(zhì)、增稠劑等。術(shù)語“局部施用”或“局部給藥”表示將軟膏劑、乳膏劑、軟化劑、香膏齊U、 洗劑、溶液劑、藥膏劑(salve)、油膏劑(unguent)或任意其它藥用形式施用至已感染或表現(xiàn)出銀屑病的一種或多種癥狀的患者皮膚的某些或所有部分。應(yīng)當(dāng)注意，既然通過本發(fā)明的方法局部施用DFO-金屬絡(luò)合物及組合特別用于治療皮膚炎性病癥，則可使用任意經(jīng)皮遞送法。本文中所用的術(shù)語“經(jīng)皮”是指通過與組織例如皮膚或粘膜直接接觸來遞送、給藥或施用藥物。這樣的遞送、給藥或施用也被稱為經(jīng)皮、 皮膚、經(jīng)粘膜和含服。用于經(jīng)皮給藥的治療組合物或“皮膚用組合物(dermal composition) ”是含有一種或多種溶解于其中的藥物(特別是本發(fā)明的任意DFO-金屬絡(luò)合物或其組合)的組合物。 將所述組合物施用至皮膚區(qū)域，用于皮膚給藥或局部施用。這樣的皮膚用組合物可包含其中含有一種或多種藥物的聚合物基質(zhì)。所述聚合物基質(zhì)可以是用于直接粘附到使用者(患者)的皮膚上的壓感膠粘劑?；蛘?，所述聚合物基質(zhì)可以是非粘性的，并且可具有用于將組合物粘附到使用者的皮膚上的單獨(dú)的粘附裝置(例如單獨(dú)的粘附層)。本文中所用的術(shù)語“溶解(solubilized) ”表示在所述皮膚用組合物中具有晶體、 分子或離子水平的精細(xì)分散或溶解的活性劑(例如藥物)。因此，當(dāng)在本發(fā)明的組合物中時，本文中的溶解的活性劑被認(rèn)為是“非結(jié)晶”的形式。本文中所用的“基質(zhì)”被定義為其中含有治療有效量的藥物的聚合物組合物?；|(zhì)可以整體的，并包含壓感膠粘劑，或者其可以使用用于粘附或附著到使用者的皮膚上的單獨(dú)的粘附裝置，例如單獨(dú)的粘附層。包含基質(zhì)的皮膚用藥物遞送系統(tǒng)可任選地包含其它藥物供應(yīng)裝置以連續(xù)補(bǔ)充基質(zhì)中的藥物。“整體的”被定義為包含粘性的基質(zhì)組合物(例如壓感膠粘劑、生物膠粘劑等)的裝置。如果本文中所用的聚合物本身具有膠粘劑性質(zhì)或其通過添加增粘劑、增塑劑、交聯(lián)劑或其它添加劑而充當(dāng)膠粘劑，則其是“膠粘劑”。在一實(shí)施方案中，用于實(shí)施本文所述的方法、藥盒和聯(lián)合組合物的經(jīng)皮系統(tǒng)是柔性的、有限的(finite)系統(tǒng)的形式。短語“柔性的、有限的系統(tǒng)”意圖表示基本上非水的固體形式，其能夠符合其所要接觸的表面，并且其能夠以這樣的固體形式維持接觸以在沒有不良生理應(yīng)答且在向患者局部施用的過程中沒有一點(diǎn)由于水性接觸引起的分解的情況下有利于局部施用。許多這樣的裝置在本領(lǐng)域是已知且可商購獲得的，例如經(jīng)皮藥物遞送貼劑。適合的柔性的、有限的系統(tǒng)包括其中藥物直接溶解于粘性基質(zhì)(例如壓感膠粘劑)的那些，其還用作將該系統(tǒng)粘附到患者皮膚或粘膜上的裝置。該柔性的、有限的系統(tǒng)也可在粘附層的一側(cè)包含藥物非滲透性襯墊層(backing layer)或膜，而在另一側(cè)包含釋放襯墊(release liner)。當(dāng)存在襯墊層時，其保護(hù)該柔性的、有限的系統(tǒng)或透皮貼劑的粘附層以免受環(huán)境影響，并且防止藥物損失和/或其它粘附層成分釋放到環(huán)境中。當(dāng)存在釋放襯墊時，將其在局部施用前從系統(tǒng)中去除以暴露粘附層。 適用作釋放襯墊和襯墊層的材料是本領(lǐng)域已知的。應(yīng)當(dāng)注意，本文所用的術(shù)語“皮膚”表示人體接觸空氣的部分，從空氣界面深約 7mm;因而其也包括指甲。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的用于治療皮膚病癥特別是銀屑病的金屬絡(luò)合物的給藥通過局部敷裹進(jìn)行。術(shù)語“敷裹”表示用于傷口或手術(shù)部位的覆蓋，通常由布、纖維、 合成膜、紗布等構(gòu)成。其通常是覆蓋皮膚區(qū)域的含聚合物的基質(zhì)。敷料可與皮膚直接接觸或非直接接觸。其可以是例如布或紗布，或其可以是涂或噴在皮膚上的聚合物溶液，在溶劑干燥和/或聚合物交聯(lián)時該聚合物在皮膚上固化。敷料也包括凝膠，通常是交聯(lián)的水凝膠， 其主要用于覆蓋和保護(hù)傷口、手術(shù)部位等。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，活性金屬-DFO絡(luò)合物及其任意組合在油基(優(yōu)選凡士林基)的軟膏中的濃度為0. 05% 八至5% 八，更優(yōu)選0. 1% 八至1.0% 八，特別是0. 1% w/v、0. 2% w/v、0. 3% w/v、0. 4% w/v、0. 5% w/v、0. 6% w/v、0. 7% w/v、0. 8% w/v、0. 9% w/ ν和1.0% w/v，尤其是0. 1%*八至0.4% 八，如本文實(shí)施例中所示。本文中所用的“藥學(xué)可接受的載體”包括任意和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑等。這樣的介質(zhì)和試劑在藥物活性物質(zhì)中的應(yīng)用是本領(lǐng)域公知的。除作為任意與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑外，也涉及其在治療組合物中的用途。對于向外部組織例如口和皮膚的施用，優(yōu)選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式使用所述制劑。當(dāng)被配制成軟膏劑時，可將活性成分與石蠟或可與水混溶的軟膏基質(zhì)共同使用?；蛘?，可使用水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。對于皮膚損傷的治療，所述DFO-金屬絡(luò)合物(優(yōu)選Si-DFO、Ga-DFO)、其任意組合、聯(lián)合組合物或組合物可以乳膏劑、軟膏劑、液體劑或甚至緩釋貼劑的形式給藥，其中所述DFO-金屬或所述組合物為其成分。適用于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以意圖在長時間內(nèi)與接受者的表皮保持緊密接觸的單獨(dú)貼劑的形式提供。應(yīng)當(dāng)注意，皮膚損傷的局部治療可與全身性治療(例如注射DFO-金屬絡(luò)合物及其組合)結(jié)合。注射可以是腹膜內(nèi)注射、皮下注射、病灶內(nèi)注射、骨內(nèi)注射及其它適當(dāng)?shù)慕o藥模式，優(yōu)選腹膜內(nèi)注射。通常，已證明使用全身性或局部治療(所述的i.p.注射和i.n.滴注，或施用在脂肪載體中含有0. 5% (w/v)的鎵DFO (0. 1%)和鋅DFO (0. 4% )的組合的軟膏劑)具有保護(hù)性。適用于口腔局部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和口腔洗劑。用于治療、改善或預(yù)防銀屑病的本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物及其組合的給藥可以是舌下、含服、直腸、陰道、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、經(jīng)皮、口服或鼻腔吸入中的任一種，但優(yōu)選局部和經(jīng)皮給藥?？蓪⒈景l(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物向患有銀屑病的個體給藥至少每年一次，更優(yōu)選至少每6個月1次，更優(yōu)選至少每3個月1次，更優(yōu)選至少每2 個月1次，更優(yōu)選至少每月一次，更優(yōu)選至少每2周1次，更優(yōu)選至少每周一次，更優(yōu)選至少每周兩次，更優(yōu)選至少隔日一次，最優(yōu)選至少隔日兩次。根據(jù)一實(shí)施方案，可將本發(fā)明的金屬DFO-絡(luò)合物每日給藥兩次，更特別是每日一次、隔日一次、每周一次、每兩周一次、每月一次，持續(xù)數(shù)日至數(shù)月。通常每周三次，持續(xù)兩周。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及包含本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物的組合的聯(lián)合組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥例如炎性呼吸系統(tǒng)病癥(特別是哮喘)。因此本發(fā)明的金屬絡(luò)合物可用于免疫相關(guān)病癥，所述病癥還包括某些呼吸系統(tǒng)病癥。關(guān)于呼吸系統(tǒng)病癥，術(shù)語“改善”或“治療”是指下列情況中的任一種治療現(xiàn)有的疾病，其包括治愈該疾??；改善疾病個體的狀態(tài)(緩解疾病表現(xiàn))；減少急性疾病發(fā)作(例如急性哮喘或變應(yīng)性發(fā)作)的次數(shù)、持續(xù)時間或嚴(yán)重性。術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防急性疾病發(fā)作的發(fā)生或復(fù)發(fā) (例如預(yù)防哮喘發(fā)作或變應(yīng)性發(fā)作或預(yù)防鼻息肉去除后的再生)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，本發(fā)明的方法同樣是預(yù)防性的(尤其是用于治療哮喘)，并且包括有規(guī)律地或視需要給藥去鐵胺-金屬絡(luò)合物以預(yù)防哮喘發(fā)作。根據(jù)某些實(shí)施方案，肺部給藥認(rèn)為是治療呼吸系統(tǒng)病癥的優(yōu)選給藥方法。當(dāng)涉及呼吸系統(tǒng)病癥的治療時，術(shù)語“給藥”優(yōu)選是通過口腔吸入(例如通過使用液體噴霧器、基于氣溶膠的定量霧化吸入器(MDI)或干粉分散裝置)或通過腹膜內(nèi)注射進(jìn)行肺部遞送。或者，所述給藥可以是舌下、含服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)或經(jīng)皮中的任一種。具體而言，可通過肺部給藥本發(fā)明的金屬絡(luò)合物治療哮喘，例如通過(包括通過噴霧器)吸入或吹入粉末或氣溶膠、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和經(jīng)皮給藥。此外，可將本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物向患有呼吸系統(tǒng)病癥的個體給藥至少每兩個月1次，更優(yōu)選至少每月1次，更優(yōu)選至少每兩周1次，更優(yōu)選至少每周1次，最優(yōu)選每周 2次或3次。根據(jù)某些實(shí)施方案，特別適于治療患有哮喘或其它呼吸系統(tǒng)病癥的人類個體的劑量范圍可以是0. 001mg/kg體重至約2. 5mg/kg體重，更特別是0. 00;3mg/kg體重至約1. Omg/ kg體重，更特別是0. 006mg/kg體重至約0. 6mg/kg體重，更特別是0. 009mg/kg體重至約 0. 5mg/kg體重，更特別是0. 012mg/kg體重至約0. 4mg/kg體重，更特別是0. 015mg/kg體重至約0. 3mg/kg體重，更特別是0. 018mg/kg體重至約0. 2mg/kg體重，最特別是0. 02mg/kg 體重至約0. 2mg/kg體重。在一些具體實(shí)施方案中，在向患有哮喘的個體給藥時，本發(fā)明的活性金屬-DFO絡(luò)合物在對應(yīng)于約0. 03-10mg/kg所治療個體的體重，更特別是約0. 03-10mg/kg,更特別是約 0. 06-9mg/kg,更特別是約0. 09-8mg/kg,更特別是約0. 12_7mg/kg，更特別是約0. 15_6mg/ kg,更特別是約0. 18-5mg/kg,更特別是約0. 21-4mg/kg,更特別是約0. 24-3mg/kg,更特別是約0. 27-2mg/kg，最特別是約0. 3-lmg/kg所治療個體的體重的劑量下尤其有效。對于通過鼻腔吸入給藥，可通過使用適合的拋射劑以氣霧噴霧劑的形式從壓力包或噴霧器中方便地遞送用于本發(fā)明的活性成分(所述DFO-金屬絡(luò)合物及其組合)，所述拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加壓氣霧劑的情況下， 可通過提供遞送預(yù)定量的閥門確定劑量單位?？膳渲朴糜诜峙淦鞯?例如明膠)膠囊和藥筒使其含有所述化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。其中載體為固體的適于鼻腔給藥的藥物制劑包括粒徑為例如20-500微米的粗粉，其以吸入鼻煙的方式給藥，即通過鼻道從靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。其中載體是液體的用于以鼻腔噴霧劑或滴鼻劑形式給藥的適合制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。 根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物可以滴鼻劑、眼用凝膠劑、眼用軟膏劑、噴霧劑或貼劑的形式向個體給藥。如實(shí)施例所示，對于呼吸系統(tǒng)病癥優(yōu)選哮喘的治療，預(yù)處理(在可能的暴露前立即開始治療)可能提供進(jìn)一步的益處。如上文所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及包含本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物的組合的聯(lián)合組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥特別是自身免疫病癥(例如糖尿病，尤其是I型、II型糖尿病或任意相關(guān)病癥)。在涉及糖尿病時，術(shù)語“治療”或“預(yù)防” 包括預(yù)防或延緩該疾病的產(chǎn)生、預(yù)防或延緩癥狀(例如高血糖癥或糖尿)的產(chǎn)生和/或降低將要產(chǎn)生或預(yù)期產(chǎn)生的這樣的癥狀的嚴(yán)重性。其進(jìn)一步包括改善現(xiàn)有癥狀、預(yù)防其它癥狀和改善或預(yù)防所述癥狀的潛在代謝因素。不良副作用和糖尿病相關(guān)病癥的實(shí)例包括眼部相關(guān)并發(fā)癥(白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病變)、神經(jīng)病、動脈粥樣硬化、心肌病、心律失常、腎病、中風(fēng)、高血壓、外周動脈疾病和潰瘍。根據(jù)本發(fā)明，治療或預(yù)防的不良副作用優(yōu)選是與眼和/或視覺有關(guān)的不良副作用，例如白內(nèi)障。中風(fēng)(有時被稱為腦血管意外(CVA))是由于腦供血障礙導(dǎo)致的快速發(fā)生的腦功能損失。其可能是由于阻塞(血栓形成、動脈栓塞)導(dǎo)致的缺血(血流缺乏)或出血(血液滲漏)引起的。中風(fēng)是醫(yī)學(xué)急癥，并可能引起永久性的神經(jīng)損傷、并發(fā)癥甚至死亡。用于治療、改善或預(yù)防糖尿病的本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物及其組合的給藥可以是舌下、含服、直腸、陰道、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、經(jīng)皮、口服或鼻腔吸入中的任一種，優(yōu)選腹膜內(nèi)給藥。應(yīng)當(dāng)注意，也可采用口服、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)或腸胃外遞送(包括肌內(nèi)、皮下和髓內(nèi)注射)以及直腸、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)注射或任意其它醫(yī)學(xué)上可接受的給藥方法。此外，可將本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物及其組合向患有糖尿病的個體給藥至少每年1次，更優(yōu)選至少每6個月1次，更優(yōu)選至少每3個月1次，更優(yōu)選至少每2個月1次，更優(yōu)選至少每月1次，更優(yōu)選至少每2周1次，更優(yōu)選至少每周一次，最優(yōu)選至少每周2次或 3次。根據(jù)某些實(shí)施方案，特別適于治療患有糖尿病的人類個體的劑量為0. 04mg/kg體重至約％ig/kg體重，更特別是0. 08mg/kg體重至約3. 5mg/kg體重，更特別是0. 12mg/kg體重至約:3mg/kg體重，更特別是0. 16mg/kg體重至約2. 5mg/kg體重，更特別是0. 2mg/kg體重至約ang/kg體重，更特別是0. 24mg/kg體重至約1. 5mg/kg體重，更特別是0. 28mg/kg體重至約lmg/kg體重，更特別是0. 32mg/kg體重至約0. 8mg/kg體重，最特別是0. 36mg/kg體重至約0. 6mg/kg體重。適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液劑或分散體以及用于臨時制備無菌注射水溶液劑或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的，且流動性必須達(dá)到易于注射的程度。其在生產(chǎn)和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，并且其保存必須防止微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用?？赏ㄟ^多種抗菌劑和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)對微生物作用的預(yù)防，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑， 例如糖類或氯化鈉?？赏ㄟ^在組合物中使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實(shí)現(xiàn)注射組合物的延長吸收。通過以下方法制備無菌注射溶液將所需量的活性化合物摻入適當(dāng)?shù)囊曅枰腥舾缮鲜銎渌煞值娜軇┲?，隨后進(jìn)行過濾滅菌。通常，通過將各種無菌活性成分摻入到含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和所需的上述其它成分的無菌載體中來制備分散體。在用于制備無菌注射溶液劑的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，其產(chǎn)生之前的無菌過濾溶液中的活性成分及任意其它所需成分的粉末。根據(jù)本發(fā)明，用于治療有此需要的個體的藥物組合物通常包含緩沖劑、用于調(diào)節(jié)其滲透性的試劑，以及任選存在的一種或多種本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和/或添加劑。也可向組合物中加入補(bǔ)充的活性成分。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆约爸参镉汀＠缈赏ㄟ^使用涂層(例如卵磷脂)、通過維持所需的粒徑(在分散體的情況下)和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴Ｔ诙鄠€實(shí)施方案中，最終溶液可調(diào)節(jié)至pH約4至約9、約5至約7、約5. 5至約6. 5 或約6?？墒褂盟帉W(xué)可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)組合物的pH值。如前所述，除腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑外，本發(fā)明的用途、方法和藥盒中使用的組合物也可適于通過任意其它適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如通過腸胃外、口服(包括含服或舌下)、 直腸、局部(包括含服或舌下)或陰道途徑。這樣的制劑可通過任何藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過將活性成分與一種或多種載體或者一種或多種賦形劑混合。適于直腸給藥的藥物制劑可以是栓劑或灌腸劑的形式。適于陰道給藥的藥物制劑可以是陰道環(huán)、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式。適于口服給藥的組合物和制劑包括散劑或顆粒劑、水或非水介質(zhì)中的混懸劑或溶液劑、膠囊劑、囊劑、(包括液體充填的)錠劑、咀嚼劑(chew)、多顆粒和納米顆粒劑、凝膠劑、固體溶液劑、脂質(zhì)體、膜劑、塞劑(ovule)、噴霧劑或片劑。也可能需要增稠劑、矯味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或粘合劑?？砂凑罩扑幑I(yè)公知的常規(guī)技術(shù)制備本發(fā)明的用于治療有此需要的個體的藥物組合物(其可方便地為單位劑型的形式)。這樣的技術(shù)包括將活性成分與一種或多種藥用載體或一種或多種藥用賦形劑混合的步驟。通常通過以下方法制備制劑將活性成分與液體載體或極細(xì)固體載體或二者均勻且緊密地混合，隨后視需要使產(chǎn)物成型。所述組合物可配制成任意可能的劑型，例如但不限于片劑、膠囊劑、液體糖漿劑、軟凝膠劑、栓劑和灌腸劑。本發(fā)明的組合物也可配制成水性、非水性或混合介質(zhì)中的混懸劑。水性混懸劑還可包含增加混懸劑粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖?；鞈覄┻€可含有穩(wěn)定劑。本發(fā)明的藥物組合物還包括但不限于乳劑和含脂質(zhì)體的制劑。應(yīng)當(dāng)理解，除了上述特別提到的成分外，所述制劑還可包含其它本領(lǐng)域關(guān)于所述劑型常規(guī)的試劑，例如那些適于口服給藥的制劑可包含矯味劑。還可將本發(fā)明的化合物向眼或耳中直接給藥，其通常是以等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粒化混懸劑或溶液劑的形式。其它適用于眼部和耳部給藥的制劑包括軟膏劑、 可生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、糯米紙囊劑(wafer)、鏡片(lens)，以及微?；蚰覡铙w系例如類脂質(zhì)體或脂質(zhì)體?？梢黄饟饺刖酆衔?例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、 羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如瓊脂糖膠))和防腐劑(例如苯扎氯銨)。這樣的制劑也可通過離子透入法遞送。用于眼部和耳部給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋(modified release)的形式。緩釋包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。優(yōu)選的單位劑量制劑是那些含有如上文所述活性成分的日劑量或亞劑量或其適當(dāng)部分的制劑。此外，本發(fā)明的用途、方法和藥盒中使用的組合物可以含有預(yù)定量(治療有效量)的各活性成分的單位劑型的形式提供。這樣的單位可適于提供0. l-100mg/Kg體重的本發(fā)明的金屬-DFO絡(luò)合物或其任意組合。具體而言，可使用0. 01-100mg/Kg,更特別是 0. 01mg/Kg、0. 02mg/Kg、0. 03mg/Kg、0. 04mg/Kg、0. 05mg/Kg、0. 06mg/Kg、0. 07mg/Kg、0. 08mg/ Kg、0. 09mg/Kg、0. Img/Kg、0. 2mg/Kg、0. 3mg/Kg、0. 4mg/Kg、0. 5mg/Kg、0. 6mg/Kg、0. 7mg/Kg、 0. 8mg/Kg、0. 9mg/Kg、l. 0mg/Kg、2mg/Kg、3mg/Kg、4mg/Kg、5mg/Kg、6mg/Kg、7mg/Kg、8mg/Kg、 9mg/Kg、10mg/Kg、20mg/Kg、30mg/Kg、40mg/Kg、50mg/Kg、60mg/Kg、70mg/Kg、80mg/Kg、90mg/ Kg 和 100mg/Kg。更具體地，可使用 0· 05-3. 0mg/Kg、0. l_5mg/Kg、l. 0_8mg/Kg、2· 5-lOmg/Kg、 40-80mg/Kg或60-100mg/Kg。這樣的劑量可以單次劑量或多個單獨(dú)劑量的形式提供。最終劑量當(dāng)然取決于所治療的病癥、給藥途徑和個體的年齡、體重和身體情況，并且由醫(yī)生考慮決定。本文所用的術(shù)語“有效量”根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素確定。該量必須足以預(yù)防或改善所治療的免疫相關(guān)病癥、炎性相關(guān)病癥和氧化性應(yīng)激相關(guān)病癥(特別是銀屑病、 哮喘和糖尿病)引起的組織損傷。劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度和個體對活性藥物的應(yīng)答。 專業(yè)醫(yī)師可容易地確定最佳劑量、給藥方法和重復(fù)率。在任何情況下，主治醫(yī)師會在考慮個體的年齡、性別、體重和疾病狀態(tài)后確定劑量。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的人類用劑量是通過使用[Reagan-Shaw S等人，(2007) FASEB J，第22卷，March所述]的轉(zhuǎn)化法則，將實(shí)施例中的小鼠或大鼠劑量轉(zhuǎn)換進(jìn)行估算的。本發(fā)明涉及可通過不同的途徑、劑量和組合給藥的不同金屬絡(luò)合物。更具體地，使用活性成分的組合治療疾病和癥狀可包括各成分的單獨(dú)給藥。因此，為絡(luò)合物的不同組分和治療所需的相關(guān)成分提供方便的模塊形式的藥盒會滿足上述參數(shù)中所需的靈活性。因此在另一方面，本發(fā)明提供藥盒。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒可包括形成至少一種金屬-DFO絡(luò)合物所需的至少兩種單獨(dú)的藥物組合物。例如，用于形成Si-DFO絡(luò)合物的化合物可包括(i)任選地為第一劑型的去鐵胺；(ii)為第二劑型的金屬離子，其可以是鋅或鎵或任意鋅或鎵鹽、其酯或酰胺，例如氯化鋅(ZnCl2)、氯化鎵(GaCl3)、乙酸鋅、葡糖酸鎵、檸檬酸鎵和組氨酸鋅。任選地，本發(fā)明的藥盒可進(jìn)一步包含(iii)為絡(luò)合物的形成、 延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖劑和組分，例如避免與(X)2或碳酸氫鹽或碳酸鹽接觸且維持低PH值并滴定溶液的酸化化合物，例如HCl或NaOH。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒可包含形成一種DFO-金屬絡(luò)合物所需的單獨(dú)的成分。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒可包含不同DFO-金屬絡(luò)合物所需的化合物，例如形成Si-DFO絡(luò)合物所需的化合物和形成fe-DFO絡(luò)合物或任意其它金屬-DFO絡(luò)合物所需的化合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于在有此需要的個體中實(shí)現(xiàn)療效的藥盒，其包含以下至少之一(I)用于形成Si-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第一單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鋅離子 (Zn(II))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第二單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；和/或延長制劑的保質(zhì)期所需的化合物；
(II)用于形成(ia-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第三單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鎵離子 (Ga(III))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第四單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成和/或延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖液和組分的組分；(III)用于形成Mn-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第五單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的任意價態(tài)的錳離子或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，所述錳離子包括但不限于 Mn(II)、Mn (III)禾P Mn(IV)；(ii)任選地為第六單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成和/或延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖液和組分的組分；(IV)用于容納所述單位劑型的容器。根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥盒包含(I)用于形成Si-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第一單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鋅離子 (Zn(II))例如ZnCl2或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第二單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成和/或延長制劑的保質(zhì)期提供適合條件的溶液、緩沖液和組分的組分；(II)用于形成(ia-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第三單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鎵離子 (Ga(III))例如GaCl3或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；(ii)任選地為第四單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；以及(III)用于容納所述單位劑型的容器。應(yīng)當(dāng)注意，氯化鋅和氯化鎵是強(qiáng)酸性的，它們不能在中性溶液中保持中性pH。因此，本發(fā)明可使用其它鹽類，包括乙酸鋅、葡糖酸鎵、檸檬酸鎵、組氨酸鋅以及鋅和鎵的酯類和酰胺類。更具體地，所述藥盒包含用于容納單獨(dú)的組合物的容器；例如分開的瓶或分開的箔片包，然而，也可將單獨(dú)的組合物容納在單個未分開的容器中。通常所述藥盒包含單獨(dú)成分的給藥說明。當(dāng)所述單獨(dú)成分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和腸胃外)給藥、以不同的給藥間隔給藥時或當(dāng)處方醫(yī)師需要對所述組合的各單獨(dú)成分滴定時，該藥盒形式尤其方便。根據(jù)一實(shí)施方案，本發(fā)明的藥盒用于在患有免疫相關(guān)病癥的個體中實(shí)現(xiàn)療效。
實(shí)現(xiàn)療效表示例如當(dāng)所述藥盒用于治療特定的病癥例如銀屑病、哮喘和糖尿病時，所述療效可例如減緩所治療病癥的發(fā)展。本發(fā)明還提供在有此需要的個體中治療、改善、預(yù)防或延遲免疫相關(guān)病癥發(fā)作的方法，其包括向所述個體給藥包含在本發(fā)明藥盒中的治療有效量的單位劑型的步驟。在某些實(shí)施方案中，所述免疫相關(guān)病癥是炎性疾病和自身免疫疾病中的任一種。根據(jù)更具體的實(shí)施方案，這樣的炎性疾病是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀，呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述自身免疫疾病是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。應(yīng)當(dāng)理解，可將所述藥盒中的各多種成分同時給藥?；蛘?，可將各所述多次劑量形式以任意順序序貫給藥。更具體地，本文所述藥盒可包含已制備的用于給藥的液體局部劑型、經(jīng)鼻劑型或口服劑型形式的所述組合物或單獨(dú)的多次劑量單位形式的所述組合物；或者可包含可用溶劑復(fù)原以提供液體口服劑型的固體藥物組合物形式的組合物。當(dāng)藥盒包含可用溶劑復(fù)原以提供(例如用于口服給藥的)液體劑型的固體藥物組合物時，該藥盒可任選地包含復(fù)原溶劑。在此情況下，將組成(constituting)或復(fù)原溶劑與活性成分組合以提供各活性成分或其組合的液體口服劑型。通常，活性成分是可溶于所述溶劑的，從而形成溶液。所述溶劑可以是例如水、非水液體或非水成分和水性成分的組合。適合的非水成分包括但不限于油類、 醇類(例如乙醇、甘油)和二醇類(例如聚乙二醇和丙二醇)。在某些實(shí)施方案中，所述溶劑是磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。如前所述，發(fā)明人之前已使用金屬-DFO絡(luò)合物特別是Si-DFO和(ia-DFO來減輕在暴露于氮?dú)夂推渌孀託夂髮?dǎo)致的眼部和皮膚損傷。這些絡(luò)合物是通過以下方法制備的使用碳酸氫鹽或碳酸鹽(例如NaHCO3)將溶液滴定到pH 5，隨后用NaOH(IM)滴定到pH 7. 4。令人驚訝的是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值高于6. 1時，溶液與含有空氣的CO2反應(yīng)，導(dǎo)致本發(fā)明的方法、組合物、藥盒及組合所使用的絡(luò)合物的生物活性顯著下降。因此，為避免暴露于(X)2和氧，使用HCl進(jìn)行滴定而不使用碳酸氫鹽或碳酸鹽。此外，包含本發(fā)明的DFO-金屬絡(luò)合物的組合物的PH值為5. 0-6. 5。本發(fā)明因此進(jìn)一步提供包含治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)的組合物，其中所述組合物的pH值為約5. 0至 6. 5，特別是 5、5. 1,5. 2,5. 3,5. 4,5. 5,5. 6,5. 7,5. 8,5. 9,6. 0,6. 1,6. 2,6. 3、6. 4和 6. 5 中的任一值。本發(fā)明的組合物可任選還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。根據(jù)一實(shí)施方案，所述DFO絡(luò)合物可以是鋅-去鐵胺絡(luò)合物(&1-DF0)。在另一實(shí)施方案中，所述DFO-金屬絡(luò)合物可以是鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fe-DFO)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，這些組合物可用于本發(fā)明所述的任意方法和藥盒。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于本文所述的具體實(shí)施例、方法步驟和材料，并且這樣的方法步驟和材料可發(fā)生一定程度的變化。還應(yīng)理解，本文所用術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案， 而并非意圖限制本發(fā)明的范圍，所述范圍僅由所附的權(quán)利要求及其等同物所限定。在整個申請中，在括號中引用了多種出版物。所有這些出版物及其引用的出版物整體援引加入本文。說明書最后列出了參考文獻(xiàn)的列表。
應(yīng)當(dāng)注意，除非另有說明，在本說明書和所附的權(quán)利要求書中使用的單數(shù)“a”、 “an”和“the”包括復(fù)數(shù)形式。除非另有說明，在本說明書和所附的權(quán)利要求書中，術(shù)語“包含/包括”及其變體應(yīng)理解為表示包含/包括所述整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟組，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟組。以下實(shí)施例是發(fā)明人在實(shí)施本發(fā)明的多個方面時的代表性技術(shù)。應(yīng)當(dāng)理解，這些技術(shù)僅是實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的示例，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上會認(rèn)識到在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可進(jìn)行多種改變。
實(shí)施例材料* 去鐵胺 B-Desferal (DFO)，USP 級，購自 Novartis AG,瑞士。*鋅和鎵氯化鋅(目錄號429430)和氯化鎵(III)(目錄號427128)購自Aldrich Chemical, St. Louis, Mo. , USA。* 卵清蛋白(目錄號 9006-59-1)購自 Sigma St. Louis, MO.，USA。*N-flurane (目錄號 L17315)購自 Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA0*硫辛酸，USP級?？贵w*山羊抗人L-鐵蛋白抗體(由A. Konijn教授惠贈，The Hebrew University-Hadassah Medical School)。*第二兔抗人H-鐵蛋白抗體(從大鼠心臟鐵蛋白制備)?；颊呦颊?4名于2007年6月至2008年10月在耶路撒冷的Hadassah-Hebrew大學(xué)醫(yī)院的耳鼻喉科/頭頸外科部門接受鼻或竇手術(shù)的患者被納入研究。所有患者先前在Allergy Clinic被(通過病史、皮膚穿刺和RAST測試)診斷為患有常年性變態(tài)反應(yīng)。非變應(yīng)性患者或患有季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)的患者被從研究中排除。沒有患者患有任何其它全身性疾病，無人對阿司匹林過敏(根據(jù)病史和Allergy Clinic的數(shù)據(jù))，無人吸煙，并且在手術(shù)前6周無人用抗組胺藥或全身性留體治療。各患者經(jīng)詳細(xì)的內(nèi)科檢查、體格檢查(包括前鼻鏡檢查和鼻內(nèi)鏡檢查)以及計(jì)算機(jī)斷層掃描。根據(jù)美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)協(xié)會(American Academy of Allergy, Asthma and Immunology)禾口鼻竇炎專耳只小組(Task Force on Rhinosinusitis)以及歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Meltzer EO 等人(2004) Otolaryngol Head Neck Surg ；131 :Sl-62)確立的標(biāo)準(zhǔn)，有23名患者患有CRS和NP。這些NP患者由于藥物治療(包括局部和全身留體治療)失敗而進(jìn)行手術(shù)。所有 NP患者因?yàn)樵从谏婕八懈]的中鼻道或上鼻道的鼻息肉造成兩個鼻孔的完全或幾乎完全堵塞，因此獲得最大內(nèi)窺鏡和 Lund-Mackay 評分(Kennedy Dff (2000)Laryngoscope 110 29-31 ；Lund VJ等人(1993)31 :183-4)。在所有的NP患者中，下鼻甲、下鼻道、鼻底和鼻中隔未受疾病的影響。10名NP患者具有伴發(fā)的支氣管哮喘(之前根據(jù)病史、PulmonologyClinic的體格檢查和肺功能試驗(yàn)診斷)。11名患者由于非鼻科疾病進(jìn)行了手術(shù)(腦脊髓液滲漏內(nèi)鏡修補(bǔ)和內(nèi)窺鏡顱底手術(shù))。與之前的研究相似，使用其下鼻甲作為對照(Muluk NB等人Q007).J Otolaryngol 36:357-66)?；诓∈?，無患者患有哮喘。由于鼻和竇均正常，所有對照均接受最小內(nèi)窺鏡禾口 Lund—Mackay i平分。動物*12 周齡的 Balb/c 小鼠和 3 周齡的BALB/c 小鼠，購自 Harlan-Israel facilities, 用作哮喘模型。* 沙鼠(Psammonys obesus)，購自 Harlan—Israel facilities,用作 II 型糖尿病模型。*Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠，購自 Harlan-Israel facilities，用鏈唑脲霉素 (70mg/kg)治療，用作I型糖尿病模型。實(shí)驗(yàn)操作Zn-DFO和(ia-DFO絡(luò)合物的合成及固體絡(luò)合物的產(chǎn)率和純度分析Zn-DFO 用高純氮?dú)獯祾?升雙蒸水(DDW)，隨后徹底脫氣，并密封以避免暴露于 CO2和氧氣。將3克(3. 00g) Desferal 溶于100ml脫氣的DDW中，并保持無空氣狀態(tài)。將高純的無水 ZnCl2 (623. 2mg)(純度> 98%, Aldrich Chemical Co.，Inc. ；WI, USA,目錄號 #21,127-3)溶于 IOOrnl 脫氣的 DDW 中?；旌仙鲜鰞煞N溶液，監(jiān)測pH值，用HCl (IM)下調(diào)至pH = 2. 5。將含有所有成分的溶液在攪拌下加熱至35 °C，持續(xù)15分鐘。使用IM的NaOH溶液將pH值調(diào)節(jié)至5. 3-5. 5，隨后使用0. IM NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH = 6.0-6. 1。pH不應(yīng)高于6.1。在較高的pH下，溶液與含空氣的二氧化碳反應(yīng)，導(dǎo)致絡(luò)合物生物活性的顯著下降。冷凍并冷凍干燥(凍干)該溶液。收集殘留沉積物，并研磨形成均勻的白色粉末， 將其密封在黑暗的冰箱(_18°C )中直到使用。該粉末含有Si-DFO絡(luò)合物(鋅DFO = 1. 00 1. 00)以及另外的由HCl和NaOH 滴定產(chǎn)生的氯化鈉。氯化鈉的濃度是不定的。為分析所制備粉末的純度，將重約15mg的樣品溶于脫氣的iTris緩沖液(DDW中，200mM，pH 6/0)中獲得0.4mM溶液(假定純度為 100. 0%)o分步滴定該溶液，使用4 μ 1 (標(biāo)準(zhǔn)化的)IOmM三氯化鐵溶液進(jìn)行分光光度計(jì)測定(在435nm下)，直至溶液中鐵濃度為600μΜ。繪制滴定曲線，其包含兩個階段。繪出兩條直線，并且交叉點(diǎn)提供絡(luò)合物的準(zhǔn)確濃度及理論純度。通常純度為78-85%。Ga-DFO 用高純氮?dú)獯祾?升雙蒸水(DDW)，隨后徹底脫氣，并密封以避免暴露于 CO2和氧氣。將3克(3. 00g) Desferal 溶于100ml脫氣的DDW中，并保持無空氣狀態(tài)。將無水 GaCl3 (5g 安瓿)(805mg，最高純度，99. 999+%純，Aldrich Chemical Co. , Inc. ；WI, USA,目錄號#42,712-8)溶于500ml脫氣的DDW中，并將80. 5ml溶液加入到該DFO溶液中以形成fei-DFO絡(luò)合物。監(jiān)測混合溶液的pH值(約pH = 2. 5)，將該混合溶液在攪拌下加熱至35°C，持續(xù) 15分鐘。使用IM的NaOH溶液將pH值調(diào)節(jié)至4. 9-5. 0，隨后使用0. IM NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH =5.4-5.6。應(yīng)當(dāng)注意，pH不應(yīng)超過5. 6。在較高的pH下，溶液與含空氣的二氧化碳反應(yīng)， 導(dǎo)致絡(luò)合物生物活性的顯著下降。
冷凍并冷凍干燥(凍干)該溶液。收集殘留沉積物，并研磨形成均勻的白色粉末， 將其密封在黑暗的冰箱(_18°C )中直到使用。該粉末含有fei-DFO絡(luò)合物(鎵DFO = 1. 00 1. 00)以及另外的由HCl和NaOH 滴定產(chǎn)生的氯化鈉。為分析所制備粉末的純度，將重約17mg的樣品溶于脫氣的Tris緩沖液(DDW中，pH = 5. 6)中獲得0. 4mM溶液(假定純度為100. 0% )0分步滴定該溶液，使用 4 μ 1 (標(biāo)準(zhǔn)化的)IOmM三氯化鐵溶液進(jìn)行分光光度計(jì)測定(在435nm下)，直至溶液中鐵濃度為600μΜ。各滴定步驟>5分鐘，使得絡(luò)合物中鎵離子與鐵離子能夠完全交換。繪制滴定曲線，其包含兩個階段。繪出兩條直線，并且交叉點(diǎn)提供絡(luò)合物的準(zhǔn)確濃度及理論純度。 通常純度為76-83%。人鼻息肉和下鼻甲樣品的收集34名于2007年6月至2008年10月在耶路撒冷的Hadassah-Hebrew大學(xué)醫(yī)院的耳鼻喉科/頭頸外科部門接受鼻或竇手術(shù)的患者被納入研究。所有患者先前在Allergy Clinic被(通過病史、皮膚穿刺和RAST測試)診斷為患有常年性變態(tài)反應(yīng)。非變應(yīng)性患者或患有季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)的患者被從研究中排除。沒有患者患有任何其它全身性疾病，無人對阿司匹林過敏(根據(jù)病史和Allergy Clinic的數(shù)據(jù))，無人吸煙，并且在手術(shù)前6周無人用抗組胺藥或全身性留體治療。各患者經(jīng)詳細(xì)的內(nèi)科檢查、體格檢查(包括前鼻鏡檢查和鼻內(nèi)鏡檢查)以及計(jì)算機(jī)斷層掃描。根據(jù)美國過敏、哮喘和免疫學(xué)協(xié)會和鼻竇炎專職小組(Task Force on Rhinosinusitis)以及歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書(Meltzer EO等人 (2004) Otolaryngol Head Neck Surg ； 131 :S1_62)的標(biāo)準(zhǔn)，有23名患者患有慢性鼻及鼻竇炎和鼻息肉。NP患者由于藥物治療(包括局部和全身留體治療)失敗而進(jìn)行手術(shù)。所有NP患者因?yàn)樵从谏婕八懈]的中鼻道或上鼻道的鼻息肉造成兩個鼻孔的完全或幾乎完全堵塞， 因此獲得最大內(nèi)窺鏡和 Lund-Mackay 評分(Kennedy Dff (2000) Laryngoscope 110 :29-31 ； Lund VJ等人(199；3)31:183-4)。在所有的NP患者中，下鼻甲、下鼻道、鼻底和鼻中隔未受疾病的影響。10名NP患者具有伴發(fā)的支氣管哮喘(之前根據(jù)病史、Pulmonology Clinic的體格檢查和肺功能試驗(yàn)診斷)。11名患者由于非鼻科疾病進(jìn)行了手術(shù)(腦脊髓液滲漏內(nèi)鏡修補(bǔ)和內(nèi)窺鏡顱底手術(shù))，使用其下鼻甲作為對照(Muluk NB等人Q007).J Otolaryngol 36:357-66)?；诓∈?，無患者患有哮喘。由于鼻和竇均正常，所有對照均接受最小內(nèi)窺鏡和Limd-Mackay評分。然后分析在手術(shù)過程中去除的組織樣品。所有分析均以不知情方式(blinded fashion)進(jìn)行。取對照組(n = 11)的下鼻甲、非哮喘患者(n = 15)和哮喘患者(n = 10) 的鼻息肉，并立即儲存在-80°C下直到使用。使用Cole Parmer Teflon勻漿器將各樣品用裂解緩沖液勻漿。按照廠商說明使用Bicinchoninic Acid Kit (Pierce, USA)測定裂解液中的蛋白質(zhì)濃度。鐵蛋白濃度的測定按照本實(shí)驗(yàn)室之前開發(fā)的操作，使用間接夾心酶聯(lián)免疫分析測定法定量鐵蛋白濃度，簡而言之，預(yù)先用山羊抗人L-鐵蛋白抗體涂覆ELISA 96孔微板。使用兔抗人H-鐵蛋白作為二抗。用結(jié)合有β-半乳糖苷酶的山羊抗兔IgG處理該板。隨后加入氯酚紅-β-D-半乳吡喃糖苷，并使用全自動定量繪圖酶標(biāo)儀以及測試濾器(570nm)和參比濾器(630nm)分析該板。鐵蛋白結(jié)合鐵的測定為測定鐵蛋白結(jié)合鐵，混合等體積的樣品和抗-H鐵蛋白抗體及抗-L鐵蛋白抗體 (用裂解緩沖液稀釋)，并在冷室中溫育72h。然后將樣品在20，OOOxg下離心20分鐘，去除上清液，并將沉淀(pellet)溶于32%HN03。535nm濾器和keman原子吸收分光光度計(jì)，使用紅菲繞啉二磺酸酯，通過分光光度法測定鐵的總量。計(jì)算鐵蛋白的鐵飽和水平。小鼠中的哮喘誘導(dǎo)* 在第 0、7 和 14 天向 12 周齡的 BalbA^Hll腹膜內(nèi)(i. p.)給藥 10 μ g(100 μ 1) 卵清蛋白(OVA)與3mg六1(0!1)3在0. 9%鹽水中的溶液，并且在第20、23、25、27、29、31、34、 36、37、41、43和45天鼻內(nèi)(i. n.)給藥10 yg(50y 1)OVA,對于鼻內(nèi)給藥，將小鼠用吸入 N-flurane麻醉，并用微量吸管滴注OVA。*在第0、7和14天向3周齡BALB/c小鼠腹膜內(nèi)(i/p)注射100 μ 1 OVA溶液(含有 0.3mg OVA 和 6. 7mg Al (OH) 3，在 Iml PBS 中)使其致敏(x3)。在第 14、15、17、21 和 23 天按照以下方法通過鼻內(nèi)給藥含2mg/ml OVA的OVA的PBS溶液(每只50 μ 1)使小鼠進(jìn)一步致敏將小鼠用吸入N-flurane麻醉，并用微量吸管滴注OVA。最后一次給藥OVA后M小時處死小鼠。乙酰甲膽堿試驗(yàn)及組織切片和生物樣品的收集通過單次注射氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉動物。3次相繼鼻內(nèi)給藥乙酰甲膽堿 [Renstrom A 等人(1995) Eur. Respir. J. Sep ；8 (9) :1514-9]，每 5 分鐘 10 μ 1 0. 5mg/ml 乙酰甲膽堿，之前有3分鐘的穩(wěn)定期。隨后通過再次注射氯胺酮/甲苯噻嗪混合物將動物處死。最后一次乙酰甲膽堿試驗(yàn)后立即使用Iml鹽水緩沖液進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)。計(jì)算BAL液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的量。隨后切斷肺部，并使用支氣管周浸潤測量、 用于上皮細(xì)胞化生的過碘酸-希夫(PAS)染色和用于纖維結(jié)締組織的Mason三色染色法進(jìn)行組織學(xué)分析。使用Cole Parmer TefIon勻漿器將肺在裂解緩沖液中勻漿以進(jìn)行生化分析。沙鼠II型糖尿病模型使用沙鼠(Psammomis Obesus)作為II型糖尿病的模型。接受高能飲食的沙鼠產(chǎn)生了嚴(yán)重的II型糖尿病形式，包括高血糖水平、體重增加和出現(xiàn)白內(nèi)障(眼晶狀體渾濁化)。將沙鼠分組，第I組動物接受標(biāo)準(zhǔn)飲食，用作對照，而其它組的動物接受高能飲食，導(dǎo)致糖尿病。高能飲食的沙鼠或者未治療，或者通過腹膜內(nèi)注射2. 5mg/kg體重(ia-DFO、 Si-DFO、單獨(dú)的DF0、ai、fei或硫辛酸(LA)(在試驗(yàn)過程中每周注射2次或3次)進(jìn)行治療。 在整個試驗(yàn)過程中監(jiān)測動物的血糖和體重。Sprague-Dawley I 型糖尿病模型使用Sprague-Dawley大鼠作為I型糖尿病模型。通過注射鏈脲霉素(STZ)使大鼠成為糖尿病患者，并用fe-DFO/Zn-DFO 1 3的混合物進(jìn)行治療。將M只Sprague-Dawley (SD)雄性大鼠分成2組，每組2只動物。第一組通過單次注射(i.P.)70mg/kg鏈脲霉素變成糖尿病患者(SD組)。第二組作為對照，對其單次注射 (i. p. )0. 25ml鹽水。每周測定兩次血糖水平。注射后3天，第二組的動物表現(xiàn)出高血糖水平，證明糖尿病發(fā)作。在第二周開始使用fe/Zn-DFO治療。各組被分成兩個亞組，每個亞組 6只大鼠。向一個糖尿病亞組和一個對照亞組的動物注射(i. p. )0. 25mg/kg Ga-DF0/Zn-DF0 混合物，每周2次，同時監(jiān)測其血糖和體重。未治療的亞組以同樣方式注射鹽水。2，3_DHBA 測定為測定2，3-DHBA,向動物注射(i. p.)在鹽水緩沖液中的100mg/kg水楊酸酯。使用聯(lián)合電化學(xué)監(jiān)測的HPLC(HPLC-ECD，使用配有Rheodyne 7125進(jìn)樣器(20 μ 1進(jìn)樣環(huán)； Rheodyne L. P.，Rohnert Park, CA, USA)的 Varian 5000 液相色譜儀(Varian Analytical Instruments, Walnut Creek, CA, USA))定量作為水楊酸酯羥基化產(chǎn)物的2，3-DHBA。用于分離水楊酸酉旨禾口 DHBA 的柱為 250x4mm LiChro spher 100RP-18, 5 μ m(Merck, Darmstadt, Germany)。使用基于PC的數(shù)據(jù)采集和處理系統(tǒng)(EZChrom Elite, San-Ramon, CA, USA)記錄色譜。Msr活性測定通過以下方法進(jìn)行蛋氨酸亞砜還原酶(Msr)的活性定量將組織裂解液與丹磺酰 (dabsyl)-蛋氨酸亞砜在37°C下溫育30分鐘，隨后通過在436nm下的HPLC分光光度檢測分析還原產(chǎn)物(丹磺酰蛋氨酸)。測定總體積100 μ 1，包括200 μ M丹磺酰-蛋氨酸(0)(作為底物)。反應(yīng)混合物也含有20mMDTT、緩沖液、約100 μ g蛋白質(zhì)。通過加入100 μ 1乙腈停止溫育(反應(yīng))，離心，并棄去蛋白質(zhì)部分。在150mm 3ym C-18柱上進(jìn)行色譜分析，使用梯度洗脫(A-B)。A = 19g乙酸鈉(pH 6. 0) +0. 5ml三乙胺，在1升溶液中；B =乙腈(純的)。 如前所述制備底物丹磺酰-蛋氨酸(0) [Moskovitz,J.等人(2001)Proc Natl Acad Sci U S A,98(23)第 12920-5 頁；Moskowitz 等人(1997) Proc Natl Acad Sci U S A，94(18) 第 9585-93 頁]。實(shí)施例1哮喘和非哮喘鼻息肉病患者的鐵蛋白和鐵蛋白結(jié)合鐵的含量該初始試驗(yàn)的目的是檢查和證實(shí)鐵在氣道的發(fā)炎組織中的積聚(尤其是在鼻息肉病和哮喘的情況下)以及鐵蛋白在哮喘患者鼻息肉中的積聚。34名患有常年性變態(tài)反應(yīng)的患者被納入研究。患有季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)的患者以及患有任何其它全身性疾病的患者被從研究中排除。MSCRS患者患有鼻息肉病(NP)，其中 10名患有并發(fā)的支氣管哮喘。11名患有非鼻科疾病的患者作為對照。這些患者被分成3 組⑴NP哮喘患者(n = 10) ； (ii)NP非哮喘患者(n = 13)和(iii)患有非鼻科疾病的患者(對照患者，η = 11)。從對照患者(患有非鼻科疾病)中收集下鼻甲，并從哮喘和非哮喘鼻息肉病患者中收集鼻息肉。測定每毫克蛋白質(zhì)中的鐵蛋白以及鐵蛋白結(jié)合鐵的組織水平。如圖IA所示，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)NP哮喘患者的鐵蛋白組織水平比測定的對照組高1.9 倍(分別為每毫克蛋白質(zhì)1. ；34士0. 36 μ g鐵蛋白與0. 69士0. M μ g鐵蛋白)。非哮喘鼻息肉和對照組的組織鐵蛋白無顯著差異。圖IB描述了對照組、非哮喘NP患者和哮喘NP患者的NP中鐵蛋白結(jié)合鐵(FBI)的含量。非哮喘NP患者的FBI比對照組高1. 6倍，比哮喘NP 患者高4.0倍。
實(shí)施例2使用金屬-DFO絡(luò)合物治療動物模型中的哮喘發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明的組合物對于活性氧(R0Q相關(guān)疾病的治療可能是有益的，因?yàn)殇\-去鐵胺和鎵-去鐵胺及其組合(本文的金屬-DFO絡(luò)合物)抑制不穩(wěn)定鐵催化的所述自由基的生成。已知哮喘與ROS的顯著增加和炎性病癥的惡化有關(guān)。發(fā)明人開始研究鋅-去鐵胺和鎵-去鐵胺及其組合對哮喘的有益影響。使用了兩組卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘動物模型，模擬慢性哮喘病癥的預(yù)防性治療或治療[Kung TT 等人(1994) Int Arch Allergy Immunol. 1994 Sep ；105(1) :83-90]。對于預(yù)防性治療的模型，12周齡的BALB/c小鼠被分成3個治療組，每組4只動物。 如試驗(yàn)操作中所述使動物對卵清蛋白致敏(OVA)。按照以下方法給藥Si-DFO、Ga-DFO、Zn-DFO和fei-DFO的1 1組合(本文的金屬絡(luò)合物)或鹽水在第-5、-1、7和14天，腹膜內(nèi)(i.p.)給藥lmg/kg體重的金屬絡(luò)合物或鹽水。在第0、6、8、13和15天，腹膜內(nèi)給藥OJmg/kg體重的金屬絡(luò)合物或鹽水。在第20、 23、25、27、29、31、34、36、37、41、43 和 45 天，鼻內(nèi)(i. n.)給藥 0. 3mg/kg 體重的金屬絡(luò)合物或鹽水。在最后一次致敏后M小時，將小鼠用氨基甲酸乙酯麻醉，將肺用0. 5ml無菌PBS 灌洗4次。使用與哮喘治療組同樣的方案向?qū)φ战M動物(非哮喘，用鹽水治療，未致敏)(η =6)注射鹽水和滴注。哮喘組動物(致敏，并用鹽水治療而非用金屬絡(luò)合物治療)(n = 6) 在同樣方案下用鹽水代替各金屬絡(luò)合物。對于慢性哮喘模型的治療，使用類似的試驗(yàn)方案并進(jìn)行以下改動在第0天(而非第-5和-1天)腹膜內(nèi)給藥lmg/kg體重的金屬絡(luò)合物或鹽水，并在第1天繼續(xù)給藥0. 3mg/ kg的絡(luò)合物或鹽水。在該模型中，進(jìn)一步通過用蘇木精-曙紅或PAS/AB(過碘酸-希夫/ 阿爾新藍(lán))染色的肺切片的組織學(xué)檢查來研究絡(luò)合物的效應(yīng)。為評價絡(luò)合物的抗哮喘效應(yīng)，測定以下參數(shù)肺中鐵蛋白的濃度、浸潤到肺中的炎癥細(xì)胞的存在，以及支氣管肺泡灌洗液(BAL)中巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的量。在預(yù)防性治療模型中，正常未治療的BALB/c小鼠中肺鐵蛋白濃度為0. 4士0. 1 μ g 鐵蛋白/mg蛋白質(zhì)。用OVA誘導(dǎo)哮喘和用鹽水治療導(dǎo)致了 3. 5倍的增加，達(dá)到1. 4士0. 4μ g 鐵蛋白/mg蛋白質(zhì)。在用Si-DFO、(ia-DFO或其組合(1 1)治療的哮喘小鼠的肺中，鐵蛋白水平顯著下降，分別達(dá)到 0. 6士0. 2μ g/mg、0. 5士0. 3μ g/mg 和 0. 5士0. 2μ g/mg。類似地，在慢性哮喘炎癥模型的治療中，監(jiān)測治療或未治療的炎癥細(xì)胞浸潤的存在。如表1所示，蘇木精-曙紅染色的肺切片顯示，與對照組動物的肺相比，OVA致敏增加了肺組織切片中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)。此外，用PAS/AB染色時，在致敏的肺中觀察到氣道上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)性損傷和杯形細(xì)胞的化生和增生以及粘液的過量產(chǎn)生。用絡(luò)合物治療OVA致敏的小鼠使支氣管周和肺泡區(qū)域的嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)顯著下降，以及氣道上皮細(xì)胞的損傷和粘液過量生成減少。用鹽水治療對肺組織中的嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的存在以及氣道上皮細(xì)胞的損傷或粘液的過量分泌無任何影響。表1還顯示了與鹽水滴注(未致敏的小鼠)相比，最后一次致敏后M小時慢性哮喘模擬小鼠(致敏，且用鹽水治療而非絡(luò)合物治療的小鼠)的支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的總細(xì)胞數(shù)目顯著增加。總細(xì)胞數(shù)目的增加與巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞相關(guān)。與對照組相比，用絡(luò)合物治療OVA致敏的小鼠顯著抑制了 BAL中總細(xì)胞數(shù)目的增加。用絡(luò)合物治療后嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，而用鹽水治療對BAL嗜酸性粒細(xì)胞增多無任何影響。表1.小鼠BAL液中的細(xì)胞群
權(quán)利要求
1.預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)，或其任意組合或包含其的任意藥物組合物的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬選自鋅、鎵、錳、銦、銀、鈷、金和鑭系元素中的任一種及其任意組合。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的鋅-去鐵胺絡(luò)合物(&1-DF0)、鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fei-DFO)中的至少一種、其任意組合或包含其的任意組合物的步驟。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述免疫相關(guān)病癥是炎性疾病、全身性炎癥和自身免疫疾病中的任一種。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述炎性疾病是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述全身性炎癥和自身免疫疾病是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀是銀屑病。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述病癥是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述病癥是白內(nèi)障。
10.治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)或其任意組合在制備用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥的組合物中的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述金屬選自鋅、鎵、錳、銦、銀、鈷、金、鑭系元素中的任一種及其任意組合。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述去鐵胺-金屬絡(luò)合物是鋅-去鐵胺絡(luò)合物(&1-DF0)、 鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fei-DFO)中的至少一種或其任意組合。
13.權(quán)利要求10的用途，其中所述免疫相關(guān)病癥是炎性疾病、全身性炎癥和自身免疫疾病中的任一種。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述炎性疾病是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述自身免疫疾病是糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀是銀屑病。
16.權(quán)利要求13的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。
17.權(quán)利要求13的用途，其中所述病癥是II型糖尿病、I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥中的任一種。
18.權(quán)利要求13的用途，其中所述病癥是白內(nèi)障。
19.包含治療有效量的至少兩種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)的組合的組合物，所述組合物任選地還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述金屬選自鋅、鎵、錳、銦、銀、鈷、金、鑭系元素中的任一種及其任意組合。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述組合物包含鋅-去鐵胺絡(luò)合物(Si-DFO)和鎵-去鐵胺絡(luò)合物(fe-DFO)的組合。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述鋅-去鐵胺絡(luò)合物(Si-DFO)和所述鎵-去鐵胺絡(luò)合物(Ga-DFO)的含量比為1 0.01至1 100。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物包含至少一種其它去鐵胺-金屬絡(luò)合物。
24.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物還包含至少一種其它治療劑。
25.權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述免疫相關(guān)病癥是炎性疾病、全身性炎癥和自身免疫疾病中的任一種。
27.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其中所述炎性疾病是慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀、 呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種，并且其中所述全身性炎癥或自身免疫疾病是糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述慢性或急性炎性相關(guān)皮膚病狀是銀屑病。
29.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。
30.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述全身性炎癥或自身免疫疾病是II型糖尿病、 I型糖尿病或任意糖尿病相關(guān)病癥。
31.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述病癥是白內(nèi)障。
32.用于在有此需要的個體中實(shí)現(xiàn)療效的藥盒，其包含以下至少之一(I)用于形成Si-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第一單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鋅離子(Zn(II)) 或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；( )任選地為第二單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(II)用于形成fe-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第三單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鎵離子 (Ga(III))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；( )任選地為第四單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(III)用于形成Mn-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第五單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的任意價態(tài)的錳離子或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，所述錳離子包括但不限于 Mn(II)、Mn (III)禾P Mn(IV)；( )任選地為第六單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(IV)用于容納所述單位劑型的容器。
33.權(quán)利要求32的藥盒，其包含(I)用于形成&1-DF0絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第一單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鋅離子(Zn(II)) 或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；( )任選地為第二單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合條件的溶液、緩沖液和組分；(II)用于形成fe-DFO絡(luò)合物的化合物，其包括(i)任選地為第三單位劑型的以其鹽、酯和酰胺中的任一形式存在的鎵離子 (Ga(III))或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；( )任選地為第四單位劑型的DFO或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；以及(iii)任選存在的為絡(luò)合物的形成提供適合的弱酸性條件的溶液、緩沖液和組分；(III)用于容納所述單位劑型的容器。
34.權(quán)利要求31的藥盒，其中所述個體患有免疫相關(guān)病癥。
35.包含治療有效量的至少一種去鐵胺-金屬絡(luò)合物(DF0-金屬絡(luò)合物)的組合物， 其中所述組合物的PH為約5. 0至6. 5，所述組合物任選地還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或添加劑。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述DFO-金屬絡(luò)合物是鋅-去鐵胺絡(luò)合物(Si-DFO)。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述DFO-金屬絡(luò)合物是鎵-去鐵胺絡(luò)合物((ia-DFO)。
38.權(quán)利要求35的藥物組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用DFO-金屬絡(luò)合物特別是鋅-去鐵胺(Zn-DFO)、鎵-去鐵胺(Ga-DFO)絡(luò)合物及其任意組合的方法、藥盒和組合物，其用于預(yù)防、治療、改善或抑制免疫相關(guān)病癥，特別是皮膚相關(guān)炎性病癥例如銀屑病、炎性呼吸系統(tǒng)病癥例如哮喘以及自身免疫疾病例如糖尿病和任意免疫相關(guān)病癥。
文檔編號A61P37/00GK102573831SQ201080046034
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者B·布爾維克, E·貝倫施泰因, M·舍維龍, R·埃利亞夏爾, V·維諾庫爾 申請人:哈達(dá)斯特醫(yī)療研究服務(wù)和開發(fā)有限公司, 耶路撒冷希伯來大學(xué)伊森姆研究發(fā)展公司