專利名稱：一種或多種藥劑的持續(xù)釋放遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利文件概括地涉及眼用裝置，具體地涉及眼植入物。更具體地，但是不作為限制，本專利文件涉及淚管植入物(lacrimal implant)遞送系統(tǒng)(例如，包含藥心的淚小管栓(pimctal plug))、制備這樣的植入物遞送系統(tǒng)的方法、和至少部分地使用這樣的植入物遞送系統(tǒng)來(lái)治療疾病或障礙(包括眼疾病或障礙)的方法。
背景技術(shù)：
在藥物遞送領(lǐng)域(例如，眼藥遞送)，患者和醫(yī)師面臨多種挑戰(zhàn)。具體地，治療的重復(fù)性質(zhì)(多次注射、每天滴入多次滴眼劑的方案)、有關(guān)的成本和患者順應(yīng)性缺乏可能顯著影響可利用的治療的效力，導(dǎo)致視力降低，且經(jīng)常導(dǎo)致失明。在用藥(例如，滴入滴眼劑)時(shí)，患者順應(yīng)性可能是不穩(wěn)定的，且在某些情況下，患者可能不遵循指定的治療方案。順應(yīng)性缺乏可以包括沒(méi)有滴入滴劑、無(wú)效的技術(shù)(滴入量小于需要量)、過(guò)量使用滴劑(導(dǎo)致系統(tǒng)性副作用)和使用非處方指定的滴劑或沒(méi)有遵循需要多類(lèi)滴劑的治療方案。許多藥物可能要求患者滴入它們多達(dá)每天4次。例如，青光眼是特征在于視神經(jīng)損傷導(dǎo)致的漸進(jìn)性視野損失的病癥集合。在美國(guó)， 它是失明的主要原因之一，影響1-2%的60歲和以上的個(gè)體。盡管存在許多與青光眼的發(fā)展有關(guān)的危險(xiǎn)因素(例如，年齡、種族、近視、家族史和損傷)，升高的眼內(nèi)壓(也稱作眼高血壓)是成功地管控并與青光眼性視神經(jīng)病變的減輕相關(guān)聯(lián)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。公共衛(wèi)生數(shù)字 (figure)估計(jì)，250萬(wàn)美國(guó)人表現(xiàn)出眼高血壓。為了治療青光眼和眼高血壓，可以將藥物施加到眼上。傳統(tǒng)的藥物遞送方法是通過(guò)將局部滴劑施加到眼的表面。局部滴眼劑雖然是有效的，但是效率較低。例如，當(dāng)?shù)窝蹌┑稳胙壑袝r(shí)，滴眼劑經(jīng)常過(guò)度填充結(jié)膜囊(即，眼球與有關(guān)的眼瞼之間的袋)，導(dǎo)致滴眼劑的大部分由于眼瞼緣的溢流而失去并且溢出到臉頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的大部分可以被沖走到淚小管中并且通過(guò)淚小管，由此在滴眼劑可以治療眼之前稀釋了藥的濃度。此外，在某些情況下，在大約兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，局部施加的藥具有最高的眼效果，此后應(yīng)當(dāng)再次施加藥以維持治療益處。對(duì)于化合物眼治療的難度，受試者經(jīng)常不根據(jù)處方使用他們的滴眼劑。以前已經(jīng)報(bào)道了 25%和更大的滴劑使用者的不順應(yīng)率。所述差的順應(yīng)性可以是由于例如健忘或由滴眼劑所導(dǎo)致的和由受試者所經(jīng)歷的最初刺痛或燒灼感。一個(gè)人將滴眼劑滴入自己的眼中是困難的，這部分地是因?yàn)楸Ｗo(hù)眼的正常反射。因此，一個(gè)或多個(gè)液滴可能錯(cuò)過(guò)眼。老年受試者會(huì)由于關(guān)節(jié)炎、不穩(wěn)定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問(wèn)題。對(duì)兒科人群和精神病人群也具有困難。眼的藥物遞送的一個(gè)有前途的方案是放入植入物，所述植入物將藥物釋放進(jìn)眼內(nèi)或眼附近的組織中。本發(fā)明的示例性方面和實(shí)施方案發(fā)明人已經(jīng)識(shí)別了不同的有前途的技術(shù)來(lái)向眼遞送一種或多種藥物(也稱作“治療劑”或“藥劑”)，包括，例如，一種或多種抗青光眼劑(anti-glaucoma agents)。這些技術(shù)包括下述方法使用淚管植入物遞送系統(tǒng)，在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)，從淚點(diǎn)持續(xù)釋放遞送藥物(包括例如一種或多種抗青光眼劑)到眼表面上，并從而遞送到眼組織。在不同的實(shí)施方案中， 所述藥物是抗青光眼治療劑，諸如前列腺素(例如，拉坦前列素)。所述藥物(例如拉坦前列素或其它前列腺素)可以在一個(gè)或多個(gè)治療水平釋放。所述藥物包括藥用物質(zhì)、化合物或其混合物，它們適合且在醫(yī)學(xué)上指示用于治療患者的病癥(malcondition)。用于本發(fā)明的藥劑的類(lèi)型或類(lèi)別的具體實(shí)例包括青光眼藥物、毒蕈堿劑、β阻滯劑、α激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素或類(lèi)前列腺素似物；抗炎藥；抗感染劑；干眼藥物；或它們的任意組合。更具體地，青光眼藥物的一個(gè)實(shí)例是前列腺素或類(lèi)前列腺素似物。毒蕈堿劑的一個(gè)實(shí)例是毛果蕓香堿。β阻滯劑的一個(gè)實(shí)例是倍他洛爾。α激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)例是溴莫尼定。碳酸酐酶抑制劑的實(shí)例是多佐胺或布林佐胺。抗炎藥的實(shí)例包括留類(lèi)、軟留類(lèi)(soft steroid), 或非留類(lèi)抗炎藥(NSAID)諸如布洛芬。鎮(zhèn)痛藥的一個(gè)實(shí)例包括水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚?？股?抗細(xì)菌劑)可以是內(nèi)酰胺抗生素、大環(huán)抗生素諸如紅霉素、氟喹諾酮等?？共《净衔锟梢允悄孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑或病毒蛋白酶抑制劑?？拐婢鷦┛梢允侨蚩拐婢衔铩?干眼藥物可以是環(huán)孢菌素、奧洛他定、緩和劑(delmulcent)或玻璃酸鈉。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了向具有有關(guān)淚液的眼遞送抗青光眼劑(諸如拉坦前列素或其它前列腺素)的方法，該方法包括，將包含抗青光眼劑的局部制劑(topical formulation)放入眼的淚點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述局部制劑是藥心的形式，其任選地安置在淚管植入物本體中，后者構(gòu)造成至少部分地插入眼的淚點(diǎn)或淚管(canaliculus)。所述藥心可以包含基質(zhì)和在基質(zhì)內(nèi)的拉坦前列素或其它抗青光眼劑包含物(inclusion)。一部分藥心暴露于淚液，以便釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑到淚液中。拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以溶解或分散在基質(zhì)中，且經(jīng)由暴露的藥心部分在持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)在一個(gè)或多個(gè)治療水平釋放拉坦前列素。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了向具有有關(guān)淚液的眼遞送抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)的方法，該方法包括，將基本上由抗青光眼劑和聚合物組成的局部制劑放入眼的淚點(diǎn)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述局部制劑浸滲(impregnate)在預(yù)制成的淚管植入物內(nèi)，或制成由抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)和聚合物的混合物組成的淚管植入物的形式。所述拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以經(jīng)由暴露的藥心部分或浸滲的本體 (impregnated body)在一個(gè)或多個(gè)治療水平釋放約90天。拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以包裹在基質(zhì)中，且所述基質(zhì)可以包含不可生物吸收的聚合物。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含抗青光眼劑和聚合物基質(zhì)(polymeric core)的藥心，該藥心用于安置進(jìn)或構(gòu)造成藥物插入物(drug insert)或植入物本體，所述藥物插入物或植入物本體適合安置在受試者眼內(nèi)或附近，其中所述抗青光眼劑以約42微克、約44微克、約65微克或約81微克的量均勻地均質(zhì)地分散在基質(zhì)中，或所述抗青光眼劑至少部分地以約42微克、約44微克、約65微克或約81微克的量在基質(zhì)內(nèi)形成固體或液體包含物；其中在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分(volumetric portion)中的抗青光眼劑的量類(lèi)似于在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約 30%。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約20%。 例如，在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約10%。例如， 在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約5%。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個(gè)體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相同。在不同的實(shí)施方案中，藥物插入物或植入物本體可以適合向眼、周?chē)M織、系統(tǒng)性地(或它們的任意組合)釋放藥劑，和/或用于提供藥劑向眼、周?chē)M織、系統(tǒng)性地(或它們的任意組合)持續(xù)釋放。本發(fā)明也提供了通過(guò)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)來(lái)降低眼內(nèi)壓的方法，其中植入物本體至少部分地被抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)浸滲，或包含至少含有抗青光眼劑的持續(xù)釋放藥心，且其中所述植入物連續(xù)釋放抗青光眼劑至少約90 天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法通過(guò)將包含抗青光眼劑的植入物本體至少部分地插入受試者的淚點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)藥劑向受試者的持續(xù)釋放，導(dǎo)致有關(guān)的眼的眼內(nèi)壓降低至少6mm Hg，從而治療升高的青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓。在有些實(shí)施方案中，在植入物本體插入后至少約7天、至少約28天、至少約52天、 至少約88天或至少約90天的連續(xù)時(shí)間段期間，淚管植入物遞送系統(tǒng)釋放抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)釋放約25納克(ng)/天至約250ng/天的拉坦前列素。對(duì)于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。同樣地，對(duì)于其它藥劑，可以采用藥物的替代性的有效治療量。 通過(guò)引用“Physician's Desk Reference”，可以確定治療等效。在有些實(shí)施方案中，包含抗青光眼劑的淚管植入物遞送系統(tǒng)的局部制劑在所述連續(xù)時(shí)間段內(nèi)(例如，在一年時(shí)段內(nèi)) 施用給受試者的一只眼或兩只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代實(shí)施方案中，所述連續(xù)時(shí)間段可以超過(guò)1年或小于1年，例如，當(dāng)淚管植入物遞送系統(tǒng)的局部制劑包含替代藥物時(shí)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中來(lái)降低眼內(nèi)壓的方法，所述受試者具有約32mmHg、約31mmHg、約30mmHg、約 29mmHg、約 28mmHg、約 27mmHg、約 26mmHg、約 25mmHg、約 24mmHg、約 23mmHg、約 22mmHg、約 2 ImmHg、約 2OmmHg、約 19mmHg、約 18mmHg、約 17mmHg、約 16mmHg、約 15mmHg、約 14mmHg、約 13mmHg、約12mmHg、約IlmmHg或約IOmmHg的眼內(nèi)壓(IOP)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療眼高血壓的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的方法。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療閉角型青光眼的方法。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療低眼壓性青光眼的方法。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療繼發(fā)性青光眼的方法。在某些實(shí)施方案中，眼內(nèi)壓的降低維持多達(dá)約7天、多達(dá)約14天、多達(dá)約21天、多達(dá)約28天、多達(dá)約52天、多達(dá)約88天或多達(dá)約105天的連續(xù)時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中， 眼內(nèi)壓的降低維持至少約90天的連續(xù)時(shí)間段。另一個(gè)實(shí)施方案提供了約90天的療程。本文所述的本發(fā)明也提供了通過(guò)將持續(xù)釋放淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中來(lái)降低眼內(nèi)壓的方法，其中有關(guān)的眼的眼內(nèi)壓被降低至少約25%。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)施用由抗青光眼劑(例如，拉坦前列素) 組成的局部制劑來(lái)治療具有眼高血壓的受試者的方法，所述局部制劑從藥心或其它淚管植入物遞送系統(tǒng)洗脫，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)構(gòu)造成至少部分地插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)，其中所述制劑能降低眼內(nèi)壓至少90天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥心構(gòu)造成插入淚管植入物。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物是淚小管栓。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法導(dǎo)致，在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后1天內(nèi)，眼內(nèi)壓降低至少10%，或在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后7天內(nèi)，眼內(nèi)壓降低至少20%。在有些實(shí)施方案中，眼內(nèi)壓的降低維持至少75天。在其它實(shí)施方案中，眼內(nèi)壓的降低維持至少 90天。在其它實(shí)施方案中，眼內(nèi)壓的降低維持至少120天。在其它實(shí)施方案中，在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后約90天或更短，存在眼內(nèi)壓的約20%降低、約25%降低、約30%降低、約 35 %降低、約40 %降低、約45 %降低或約50 %或更大的降低。本文所述的本發(fā)明也提供了通過(guò)給眼施用有效量的從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用的拉坦前列素或其它抗青光眼劑而降低或治療受試者眼的眼內(nèi)壓的方法。本文所述的本發(fā)明也提供了通過(guò)給眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼劑和有效量的滲透促進(jìn)劑 (也稱作吸收促進(jìn)劑)而降低或治療受試者眼的眼內(nèi)壓的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。在有些實(shí)施方案中，將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物。在某些實(shí)施方案中，所述抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用至少約90天。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含至少約 42微克拉坦前列素，諸如約42微克至約44微克拉坦前列素。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約44微克拉坦前列素。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)(諸如包含2個(gè)淚管植入物的系統(tǒng))包含至少約65微克拉坦前列素。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約81微克拉坦前列素。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)(諸如包含2個(gè)淚管植入物的系統(tǒng))包含至少約88微克拉坦前列素。對(duì)于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過(guò)引用 “Physician，s Desk Reference”，可以確定治療等效。在某些實(shí)施方案中，所述眼內(nèi)壓與青光眼或眼高血壓有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)在單個(gè)插入操作中插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中。在有些實(shí)施方案中，滲透促進(jìn)劑(例如，苯扎氯銨)作為滴眼劑輔助組合物(eye drop adjunctive composition)施用至少一次。在有些實(shí)施方案中，所述滲透促進(jìn)劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)、諸如從插入在植入物本體內(nèi)的藥心施用。在有些實(shí)施方案中，在施用之前的眼內(nèi)壓大于或等于約22mmHg。滲透促進(jìn)劑可以增加抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)向眼中的滲透，因而可以減少在給定的時(shí)間段內(nèi)有效地治療受試者所需的抗青光眼劑的量。本文所述的本發(fā)明也提供了通過(guò)向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼劑和有效量的人工淚液來(lái)降低或治療受試者眼的眼內(nèi)壓(包括青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓)的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物和人工淚液，它們中的后者經(jīng)由局部滴劑或其它遞送形式(諸如軟膏劑、懸浮液等)遞送至眼表面。在有些實(shí)施方案中，人工淚液的應(yīng)用被用作增加受試者的基礎(chǔ)淚液水平的方式，其可以輔助分散從淚管植入物遞送系統(tǒng)分配的抗青光眼劑物，并因此用作所述藥物的媒介物。在有些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的人工淚液包括滲透促進(jìn)劑。在其它實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的人工淚液不包括滲透促進(jìn)劑。用于本發(fā)明的人工淚液的實(shí)例，包括，但不限于包括滴眼劑、軟膏劑、噴霧劑、凝膠等在內(nèi)的制劑，包括諸如Hypotears 、Refresh 淚液、Visine 淚液、Bion 淚液等商業(yè)制劑。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含含有第一和第二部分的植入物本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠(yuǎn)端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的遠(yuǎn)端限定縱向遠(yuǎn)端軸；所述植入物本體構(gòu)造成，當(dāng)植入淚小管中時(shí)，在近端軸和遠(yuǎn)端軸之間存在轉(zhuǎn)變角度的交叉點(diǎn)(angled intersection)，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部(canalicular curvature)處或更遠(yuǎn)端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長(zhǎng)度，其具有小于植入物本體的第一部分的縱向長(zhǎng)度的4倍的量度(magnitude)。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含這樣的植入物本體，其從可放置在淚小管的垂直段(section)內(nèi)的近端部分向可放置在淚小管的水平段內(nèi)的遠(yuǎn)端部分非線性地延伸，并具有在它們之間的中間部分；所述中間部分在第一個(gè)方向部分地向近端部分延伸，并在第二個(gè)方向部分地向遠(yuǎn)端部分延伸，使得當(dāng)植入淚小管中時(shí)，植入物本體定向地側(cè)向偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠(yuǎn)端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體抑制流體進(jìn)出淚小管。本文也預(yù)見(jiàn)到通過(guò)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中來(lái)治療受試者的升高的青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和藥物插入物，所述藥物插入物包含抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)和滲透促進(jìn)劑(例如，苯扎氯銨)。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)會(huì)提供拉坦前列素或其它抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑向受試者的持續(xù)釋放。在不同的實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)連續(xù)釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑至少約90天，且在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)在該時(shí)間段內(nèi)僅插入一次。在有些實(shí)施方案中，在施用之前的眼內(nèi)壓大于或等于22mmHg。在有些實(shí)施方案中， 所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約42至約44微克拉坦前列素。在某些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約44微克拉坦前列素。在其它實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約65微克拉坦前列素至約88微克拉坦前列素。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約65微克拉坦前列素。在某些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約81微克拉坦前列素。對(duì)于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過(guò)引用“Physician’ s Desk Reference”，可以確定治療等效。淚管植入物遞送系統(tǒng)可以雙側(cè)地插入兩只眼的下淚點(diǎn)中、雙側(cè)地插入兩只眼的上淚點(diǎn)中、或
其組合。也預(yù)見(jiàn)到局部制劑，其包含抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)、苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑和藥學(xué)上可接受的媒介物，其中所述制劑能夠在單次施用中降低眼內(nèi)壓至少約90 天，且其中所述局部制劑由持續(xù)釋放基質(zhì)提供。在有些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含約42或約44微克拉坦前列素。在有些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含約44微克拉坦前列素。在其它實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在某些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含約81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼連續(xù)釋放至少90天。在有些實(shí)施方案中，在施用之前的眼內(nèi)壓大于或等于22mmHg。在有些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放基質(zhì)被插入淚管植入物遞送系統(tǒng)中。本文也預(yù)見(jiàn)到通過(guò)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中來(lái)治療升高的眼內(nèi)壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)保持插入在受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中至少約90天。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和拉坦前列素插入物。在有些實(shí)施方案中，所述升高的眼內(nèi)壓與青光眼或眼高血壓有關(guān)。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)在在單個(gè)或兩個(gè)插入操作中插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中。 在有些實(shí)施方案中，在插入淚管植入物之前的眼內(nèi)壓大于或等于22mmHg。淚管植入物遞送系統(tǒng)可以雙側(cè)地插入眼的下淚點(diǎn)中、雙側(cè)地插入眼的上淚點(diǎn)中、 或其組合。不含有任何抗青光眼劑的其它淚管植入物可以任選地插入其它淚點(diǎn)中。其它實(shí)施方案包括，將有效量的滲透促進(jìn)劑(例如，苯扎氯銨)施用給受試者。苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑可以作為滴眼劑輔助組合物來(lái)施用。苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑也可以從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。在有些實(shí)施方案中，所述苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。其它實(shí)施方案包括，與包含植入物本體和抗青光眼劑物(例如，拉坦前列素)的淚管植入物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用組合地，給受試者施用有效量的人工淚液。所述人工淚液可以作為滴眼劑組合物施用。在有些實(shí)施方案中，人工淚液的應(yīng)用被用作增加受試者的基礎(chǔ)淚液水平的方式，其可以輔助分散從淚管植入物遞送系統(tǒng)分配的抗青光眼劑物。在有些實(shí)施方案中，所述人工淚液作為一種或多種滴劑每天施用一次或多次。在其它實(shí)施方案中，可以在受試者的一只或多只眼中每天施用一種或多種人工淚液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些實(shí)施方案中，所述人工淚液包括滴眼劑，且通過(guò)每天在早晨和晚上將兩滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼劑。在其它實(shí)施方案中，如在商業(yè)人工淚液產(chǎn)品的各個(gè)標(biāo)記上所指示的，施用人工淚液，所述產(chǎn)品諸如Hypotears 、Refresh 淚液、Visine 淚液、Bion 淚液、Advanced Eye ReliefTM、ClarymistTM、Oasis 淚液、SootheTM、Similasan 、 Genteal 凝膠、Refresh 液體凝膠、Systane 潤(rùn)滑滴眼劑、Systane 游離液體凝膠、 Lacri-Lube 、Refresh pM 、Tears Naturale 、Tears Again 、Dwelle 、Lacrisert 等。本文也預(yù)見(jiàn)到通過(guò)將至少一個(gè)抗青光眼劑淚管植入物遞送系統(tǒng)插入眼的至少一個(gè)淚點(diǎn)來(lái)治療受試者眼的升高的眼內(nèi)壓的方法，其中例如在至少一個(gè)淚管植入物遞送系統(tǒng)中含有的拉坦前列素的總量包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在某些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。 在有些實(shí)施方案中，所述拉坦前列素存在于單個(gè)拉坦前列素淚管植入物遞送系統(tǒng)中。在有些實(shí)施方案中，所述單個(gè)拉坦前列素淚管植入物遞送系統(tǒng)被插入眼的下淚點(diǎn)中。在有些實(shí)施方案中，所述方法包括，將不含有抗青光眼劑的淚管植入物插入眼的上淚點(diǎn)中。拉坦前列素可以存在于2個(gè)拉坦前列素淚管植入物遞送系統(tǒng)中，其中一個(gè)被插入眼的上淚點(diǎn)中，且其中另一個(gè)被插入眼的下淚點(diǎn)中。例如，被插入眼的上淚點(diǎn)中的拉坦前列素淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約21微克拉坦前列素，且被插入眼的下淚點(diǎn)中的拉坦前列素淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約44微克拉坦前列素。對(duì)于其它抗青光眼劑，應(yīng)當(dāng)采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過(guò)引用“Physician’s Desk Reference", 可以確定治療等效。在有些實(shí)施方案中，所述方法另外包括，給受試者施用有效量的滲透促進(jìn)劑(例如，苯扎氯銨)。苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑可以作為滴眼劑輔助組合物來(lái)施用。苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑也可以從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。在有些實(shí)施方案中，所述苯扎氯銨或其它滲透促進(jìn)劑都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含含有第一和第二部分的植入物本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠(yuǎn)端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的遠(yuǎn)端限定縱向遠(yuǎn)端軸；所述植入物本體構(gòu)造成，當(dāng)植入淚小管中時(shí)，在近端軸和遠(yuǎn)端軸之間存在轉(zhuǎn)變角度的交叉點(diǎn)，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠(yuǎn)端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長(zhǎng)度，其具有小于植入物本體的第一部分的縱向長(zhǎng)度的4倍的量度。本文所述的本發(fā)明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼劑浸滲，或具有持續(xù)釋放藥心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放藥心包含有機(jī)硅(silicone)。在有些實(shí)施方案中，所述持續(xù)釋放藥心包含滲透促進(jìn)劑(例如， 苯扎氯銨)。植入物可以插入上淚點(diǎn)或下淚點(diǎn)，或植入物可以插入上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)二者。植入物可以插入一個(gè)眼的一個(gè)淚點(diǎn)，或植入物可以插入兩只眼的每個(gè)淚點(diǎn)。在有些實(shí)施方案中， 具有不同量的抗青光眼劑的植入物被插入不同的淚點(diǎn)中。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，將44 微克拉坦前列素植入物插入兩只眼的下淚點(diǎn)中，而將21微克拉坦前列素植入物插入兩只眼的上淚點(diǎn)中。在另一個(gè)實(shí)施例中，將提供一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的下淚點(diǎn)中，而將提供另一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的上淚點(diǎn)中。在其它實(shí)施方案中，將提供抗青光眼劑的植入物在雙側(cè)插入上或下淚點(diǎn)，并將不含有抗青光眼劑的植入物在雙側(cè)插入其它淚點(diǎn)，以塞住或封閉其它淚點(diǎn)。植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些實(shí)施方案中，所述植入物含有約40微克至約50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有約 40微克、約41微克、約42微克、約43微克、約44微克、約45微克、約46微克、約47微克、 約48微克、約49微克或約50微克拉坦前列素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述植入物含有約3. 5 微克、約14微克、約21微克、約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。對(duì)于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過(guò)引用“Physician’ s Desk Reference”，可以確定治療等效。在有些實(shí)施方案中，提供了基本上由抗青光眼劑(例如，拉坦前列素)和藥學(xué)上可接受的媒介物組成的局部制劑，其中所述制劑從固體藥心或其它植入物本體洗脫，所述植入物本體構(gòu)造成至少部分地插入受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)，其中所述制劑能降低眼內(nèi)壓至少 90天。在有些實(shí)施方案中，所述局部制劑包含滲透促進(jìn)劑(例如，苯扎氯銨)。本發(fā)明另外提供了減小或降低由于治療眼病的抗青光眼劑的局部給藥導(dǎo)致的不良作用的發(fā)生的方法，所述抗青光眼劑例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素以及作為另一個(gè)實(shí)例的噻嗎洛爾，所述方法包括，從植入物向眼遞送所述抗青光眼劑，所述植入物包括但不限于本文公開(kāi)的植入物。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的植入物可以部分地或完全地被所述抗青光眼劑浸滲。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的植入物可以包含持續(xù)釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透促進(jìn)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的植入物可以包含持續(xù)釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透促進(jìn)劑，且所述植入物可以與一種或多種人工淚液聯(lián)合使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述不良作用包括、但不限于，眼純度(eye purities)、眼燒傷、眼充血和點(diǎn)狀角膜炎。本文也預(yù)見(jiàn)到用于治療眼病的試劑盒，其包括本文所述的淚管植入物(例如，淚小管栓)和使用說(shuō)明書(shū)。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物為單次使用單個(gè)地包裝。 在有些實(shí)施方案中，所述試劑盒具有包含所述淚管植入物遞送系統(tǒng)的第一容器、包含 Xalatan 的第二容器、和使用說(shuō)明書(shū)。在其它實(shí)施方案中，所述試劑盒具有包含所述淚管植入物遞送系統(tǒng)的第一容器、包含人工淚液的第二容器。所述人工淚液可以含有苯扎氯銨(AT-BAK)或其它滲透促進(jìn)劑和使用說(shuō)明書(shū)。在有些實(shí)施方案中，所述試劑盒具有包含所述淚管植入物遞送系統(tǒng)(其包含抗青光眼劑物和滲透促進(jìn)劑)的第一容器、包含人工淚液的第二容器和使用說(shuō)明書(shū)。在有些實(shí)施方案中，所述人工淚液不含有滲透促進(jìn)劑。在有些實(shí)施方案中，使用所述試劑盒，可以治療青光眼、眼高血壓、手術(shù)前和手術(shù)后眼病癥、干眼、 眼感染、手術(shù)后炎癥或疼痛、變態(tài)反應(yīng)或內(nèi)耳障礙，諸如頭暈或偏頭痛。本文也預(yù)見(jiàn)到用于藥心的組合物，所述藥心適合用于安置在活體內(nèi)的植入物中， 用于提供治療劑向所述植入物附近的組織的控釋。在不同的實(shí)施方案中，所述植入物是眼植入物，其用于安置在患者的淚點(diǎn)內(nèi)，以向眼遞送治療劑，諸如類(lèi)前列腺素。所述藥心包含一種或多種賦形劑，在有些實(shí)施方案中，所述賦形劑調(diào)節(jié)藥劑向身體組織的釋放速率，或增加藥劑在鄰近組織中的停留時(shí)間，或提供增強(qiáng)的組織滲透，諸如在眼中的角膜滲透。在其它實(shí)施方案中，所述一種或多種賦形劑也可以允許在藥心組合物中達(dá)到更高的藥物負(fù)載，同時(shí)保持藥劑在形成藥心的聚合物基質(zhì)中的包含物的基本上均質(zhì)分布的理想性質(zhì)。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了構(gòu)造成用于安置在體腔、組織、管或流體內(nèi)或附近的植入物，所述植入物包含藥心，所述藥心包含(a)包含聚合物的基質(zhì)；(b)溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)的治療劑；和(C)溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)的賦形劑，所述賦形劑構(gòu)造成下述任一個(gè)目的(1)與在沒(méi)有賦形劑存在下的相當(dāng)(comparable)釋放速率相比，調(diào)節(jié)治療劑向體腔、組織、管或流體中的釋放速率；或( 與在沒(méi)有賦形劑存在下基本上均勻地溶解或分散的治療劑的相當(dāng)負(fù)載相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)的治療劑的負(fù)載；或 (3)與在沒(méi)有賦形劑存在下來(lái)自相當(dāng)植入物的保留或滲透或二者相比，增加藥劑在活體中的釋放部位處或附近的保留，或增加藥劑對(duì)鄰近身體組織的滲透，或二者兼有；或它們的任意組合。在不同的實(shí)施方案中，在基質(zhì)的一個(gè)體積部分中的治療劑的量類(lèi)似于在基質(zhì)的任何其它相同體積部分中的治療劑的量。在其它實(shí)施方案中，所述植入物本體適合在其中接受用于安置在體腔、組織、管或流體內(nèi)的藥心。在不同的實(shí)施方案中，所述治療劑基本上均勻地且均質(zhì)地溶解在基質(zhì)中，或所述藥劑至少部分地形成固體或液體包含物，所述包含物具有小于約50微米的平均直徑，所述包含物在亞毫米等級(jí)基本上均勻地分散在基質(zhì)中。在不同的實(shí)施方案中，所述賦形劑可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它們的任意組
I=I O在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備眼植入物的方法，其中所述基質(zhì)聚合物是交聯(lián)的有機(jī)硅，所述治療劑是拉坦前列素，且所述賦形劑包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它們的任意組合，所述方法包括在攪拌下，組合有機(jī)硅部分A、拉坦前列素和賦形劑，然后在攪拌下，加入有機(jī)硅部分B和交聯(lián)劑，然后在壓力下(例如，在低溫 (subambienttemperature))，將混合物擠入管中，所述管包含不可滲透的材料，然后在所述管中固化混合物，再將固化的、填充的管切成段，每個(gè)段是用于植入物的藥心。


本專利文獻(xiàn)文件含有至少一幅彩色繪制的圖。在請(qǐng)求并支付必要的費(fèi)用后，含有彩圖的該專利或?qū)＠暾?qǐng)公開(kāi)文本形式的本專利文件的復(fù)制件將由美國(guó)專利和商標(biāo)局提供。在附圖中，貫穿若干附圖，相同的附圖標(biāo)記可以用于說(shuō)明類(lèi)似的組分。附圖總體上以實(shí)施例的方式而不是限制的方式說(shuō)明本文中討論的多種實(shí)施方案。圖1說(shuō)明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物和包含21微克抗青光眼劑的淚管植入物在加速溶解條件下在約50小時(shí)時(shí)間段內(nèi)的釋放特征(profile)曲線的一個(gè)實(shí)施例。圖2A說(shuō)明了構(gòu)造成至少部分地保留在淚點(diǎn)和淚管解剖學(xué)內(nèi)的淚管植入物的等軸視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖2B說(shuō)明了沿著與淚管植入物縱軸平行的線、例如沿著圖2A的線2B-2B作出的淚管植入物的橫斷面視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖2C說(shuō)明了沿著與植入物縱軸平行的線作出的另一個(gè)淚管植入物的橫斷面視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖3A說(shuō)明了構(gòu)造成至少部分地保留在淚點(diǎn)和淚管解剖學(xué)內(nèi)的淚管植入物的等軸視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖;3B說(shuō)明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖3A的線!3B-3B作出的淚管植入物的橫斷面視圖的一個(gè)實(shí)施例，和接受植入物的解剖組織結(jié)構(gòu)的膨脹。圖4A說(shuō)明了構(gòu)造成至少部分地保留在淚點(diǎn)和淚管解剖學(xué)內(nèi)的淚管植入物的等軸視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖4B說(shuō)明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖4A的線4B-4B作出的淚管植入物的橫斷面視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖5說(shuō)明了構(gòu)造成至少部分地保留在淚點(diǎn)和淚管解剖學(xué)內(nèi)的淚管植入物的橫斷面視圖的一個(gè)實(shí)施例。圖6說(shuō)明了通過(guò)冷擠壓制備的藥劑填充的前體鞘(precursor sheath)的每個(gè) 0. 95mm橫斷面的抗青光眼劑含量的一個(gè)實(shí)施例圖。圖7說(shuō)明了生產(chǎn)包含約44微克抗青光眼劑的藥心的一個(gè)實(shí)施例方法。圖8A-8C說(shuō)明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物在體外溶解條件下在約63 天時(shí)間段內(nèi)的釋放特征曲線的實(shí)施例。圖9說(shuō)明了摻合了賦形劑甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本發(fā)明眼植入物的釋放特征。圖10說(shuō)明了與不含有賦形劑的植入物的釋放速率相比，摻合了賦形劑DMPC和EPG 的本發(fā)明眼植入物的釋放特征。圖11說(shuō)明了摻合了賦形劑DPPE和長(zhǎng)鏈PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它們二者都表現(xiàn)出降低的洗脫速率)的本發(fā)明眼植入物的釋放特征，和摻合了短鏈PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它們表現(xiàn)出增加的洗脫速率)的本發(fā)明眼植入物的釋放特征。圖12說(shuō)明了摻合了賦形劑DOTAP、DODAP和C16帶正電荷的脂質(zhì)的本發(fā)明眼植入物的釋放特征。圖13說(shuō)明了含有本發(fā)明組合物的填充的且固化的聚酰亞胺鞘的斷面，所述組合物含有在有機(jī)硅基質(zhì)中的治療劑拉坦前列素(在有賦形劑DMPC或EPG存在下)。所述基質(zhì)在目檢上(macroscopically)是同質(zhì)的，不具有分離的拉坦前列素大包含物。圖14說(shuō)明了用對(duì)照組合物填充的鞘的斷面，除了缺少賦形劑以外，所述對(duì)照組合物與圖13的組合物相同。擠壓表現(xiàn)出在聚酰亞胺鞘內(nèi)的聚合物基質(zhì)和拉坦前列素之間的清楚分離。也表現(xiàn)出可以觀察到的變化。上面的一個(gè)顯示出更小的拉坦前列素包含物。下面一個(gè)顯示出拉坦前列素的大的清楚的斷面。詳細(xì)描述定義本文使用的術(shù)語(yǔ)“一”，如在專利文件中常見(jiàn)地，用于包括一個(gè)或多于一個(gè)，這與任何其它情況或“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”的用法無(wú)關(guān)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“或”用于指非排它的，或者，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、 “B是、但A不是”和“A和B”，除非另外指出。本文使用的術(shù)語(yǔ)“約”用于指大約、接近、幾乎是或在等于所述量附近的量。本文使用的術(shù)語(yǔ)“不良事件”是指在臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐中接受治療性處理(包括藥物和/或醫(yī)療裝置)的受試者經(jīng)歷的任何不希望的臨床事件。不良事件包括受試者的狀況或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果的變化，其對(duì)受試者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但不限于在放入之前鑒別出的裝置故障、裝置錯(cuò)位、在放入之后的裝置故障、持續(xù)的炎癥、眼內(nèi)炎、角膜并發(fā)癥(角膜水腫、渾濁化或移植物代償失調(diào))、慢性疼痛、虹膜色素變化、結(jié)膜充血、睫毛生長(zhǎng)(增加的長(zhǎng)度、厚度、色素沉著和睫毛數(shù))、眼瞼皮膚變黑、眼內(nèi)炎癥(虹膜炎 /葡萄膜炎)、黃斑水腫包括囊樣黃斑水腫、視力模糊、燒傷和螫刺、異物感、瘙癢、點(diǎn)狀上皮角膜病變(punctate epithelial keratopathy)、干眼、多淚、眼痛、眼瞼結(jié)痂、眼瞼不舒適 /疼痛、眼瞼水腫、眼瞼紅斑、畏光、VA下降、結(jié)膜炎、復(fù)視、從眼排出(discharge from the eye)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞、視網(wǎng)膜脫離、糖尿病視網(wǎng)膜病變引起的玻璃體積血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心絞痛、肌肉/關(guān)節(jié)/背痛和疹/變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、眼瘙癢、流淚增加、 眼充血和點(diǎn)狀角膜炎。本文使用的短語(yǔ)“基本上由......組成”將組合物限定為所述材料或步驟和那些
額外的、未限定的組分，所述組分不會(huì)實(shí)質(zhì)上影響組合物的基本的和新穎的特性。本文使用的術(shù)語(yǔ)“連續(xù)的，，或“連續(xù)地，，是指未中斷或未間斷。例如，連續(xù)地施用的活性劑是隨著時(shí)間不間斷地施用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“眼”是指與眼有關(guān)的任何和所有解剖組織和結(jié)構(gòu)。眼是球體結(jié)構(gòu)，其包括具有3層的壁外部的鞏膜、中間的脈絡(luò)膜層和內(nèi)部的視網(wǎng)膜。鞏膜包括堅(jiān)硬的纖維包衣，其保護(hù)內(nèi)層。除了前面的透射區(qū)以外，大部分是白色的，所述透射區(qū)是角膜，它允許光線進(jìn)入眼。脈絡(luò)膜層位于鞏膜的內(nèi)側(cè)，含有許多血管，且在眼的前部被調(diào)節(jié)成色素沉著的虹膜。雙凸透鏡位于瞳孔后面且與之緊鄰。房(chamber)在透鏡后面，充滿了玻璃狀液， 即膠狀物質(zhì)。前房和后房分別位于角膜和虹膜之間，且充滿了房水。在眼的后面，是感知光的視網(wǎng)膜。角膜是一種透光的組織，其將圖像傳送到眼的后面。它包括血管組織，通過(guò)浸泡在淚液和房水中，以及從連接角膜和鞏膜之間的接頭的血管，為前述血管組織供給營(yíng)養(yǎng)物和氧。角膜包括一條使藥物滲透進(jìn)眼的通道。與眼有關(guān)的其它解剖組織結(jié)構(gòu)包括淚液排泄系統(tǒng)，后者包括分泌系統(tǒng)、分配系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)。分泌系統(tǒng)包含分泌體，其由于淚蒸發(fā)和反射而受到眨眼和溫度變化的刺激，具有輸出副交感神經(jīng)的分泌體會(huì)響應(yīng)于身體或情緒刺激而供給和分泌淚液。分配系統(tǒng)包括眼瞼和在睜開(kāi)的眼的眼瞼邊緣周?chē)臏I彎月面(tear meniscus)，它們通過(guò)眨眼將淚液分布在眼表面，從而減少干燥區(qū)域的形成。本文使用的術(shù)語(yǔ)“植入物”或“淚管植入物”是指可以構(gòu)造成含有藥心或藥物基質(zhì)或被其浸滲的結(jié)構(gòu)，例如在本專利文件中和在W007/115，261 (它通過(guò)引用整體并入本文) 中公開(kāi)的那些。當(dāng)所述結(jié)構(gòu)被沿著受試者的淚液途徑植入或插入目標(biāo)位置時(shí)，淚管植入物能在持續(xù)釋放時(shí)間段內(nèi)釋放一定量的治療活性劑(諸如拉坦前列素或其它抗青光眼劑)到淚液中。術(shù)語(yǔ)“植入物”、“栓”和“淚管植入物”在本文中用于指類(lèi)似的結(jié)構(gòu)。同樣地，術(shù)語(yǔ) “植入物本體”和“栓本體”在本文中用于指類(lèi)似的結(jié)構(gòu)。本文所述的淚管植入物可以插入受試者的淚點(diǎn)并進(jìn)入相關(guān)淚管。淚管植入物也可以是藥心或藥物基質(zhì)本身，其構(gòu)造成插入淚點(diǎn)中，無(wú)需安置在載體(例如淚小管栓閉塞器)中，例如具有聚合組分和抗青光眼劑組分 (例如，拉坦前列素)，沒(méi)有包裹聚合組分和藥劑組分的額外結(jié)構(gòu)。在有些實(shí)施方案中，所述淚管植入物另外包含一種或多種滲透促進(jìn)劑，例如，苯扎氯銨。本文使用的“效力消失”(LoE)定義為，在從第O天開(kāi)始連續(xù)地佩帶(wear)拉坦前列素淚點(diǎn)栓遞送系統(tǒng)(L-PPDS)的同時(shí)，任一個(gè)眼或雙眼的IOP增加至基線(清除后)Ι0Ρ。 跟隨受試者至少4周，然后受試者可以由于LoE而結(jié)束研究，且在2次連續(xù)的隨訪中證實(shí) LoE0本文使用的“藥學(xué)上可接受的媒介物”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的可用于配制藥物組合物的任何生理媒介物。合適的媒介物包括聚合物基質(zhì)，無(wú)菌的蒸餾水或純化水， 等滲溶液例如等滲氯化鈉或硼酸溶液、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合適的媒介物性組分包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸一鈉。其它合適的媒介物性成分的其它實(shí)例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性劑、脂肪酸、硅油、濕潤(rùn)劑、增濕劑、 粘度改進(jìn)劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。組合物也可以含有輔料，即抗微生物劑例如三氯叔丁醇，對(duì)
20羥苯甲酸類(lèi)或有機(jī)汞化合物；PH調(diào)節(jié)劑例如氫氧化鈉、鹽酸或硫酸；和增粘劑例如甲基纖維素。最終的組合物應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌的，基本上不含有外來(lái)物，且具有實(shí)現(xiàn)最佳藥物穩(wěn)定性的 pH。本文使用的術(shù)語(yǔ)“淚點(diǎn)”是指在淚湖側(cè)端的眼瞼的邊緣上看到的淚小管末端處的孔口。淚點(diǎn)(淚點(diǎn)的復(fù)數(shù))的功能是吸收由淚腺產(chǎn)生的淚液。按照排泄流動(dòng)次序，淚液排泄系統(tǒng)的排泄部分包括淚點(diǎn)、淚小管、淚囊和淚管。從淚管，淚液和其它可流動(dòng)的物質(zhì)排進(jìn)鼻系統(tǒng)的通道。淚小管包括上(上部的)淚小管和下(下部的)淚小管，它們分別終止于上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)。上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)在眼瞼邊緣內(nèi)側(cè)末端處在結(jié)膜囊附近的睫和淚管部分的接頭處輕微隆起。上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)通常是圓的或輕微卵圓形的開(kāi)口，其周?chē)墙Y(jié)締組織環(huán)。 每個(gè)淚點(diǎn)連通(lead into)它們各自淚小管的垂直部分，然后在淚小管彎曲處轉(zhuǎn)為更水平， 以在淚囊的入口處彼此連接。淚小管通常是管狀，且內(nèi)部襯有被彈性組織包圍的復(fù)層扁平上皮，這允許它們被擴(kuò)張。術(shù)語(yǔ)“受試者”是指動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，包括，但不限于，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如人)、 牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在許多實(shí)施方案中，所述受試者是人?！翱骨喙庋蹌笨梢园ㄋ幬?，并且可以是任意下述物質(zhì)或它們的等效物、衍生物或類(lèi)似物，包括腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素能拮抗劑(β -阻滯劑)、碳酸酐酶抑制劑 (CAIs，全身及局部)、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素和降壓脂質(zhì)及它們組合。用于本發(fā)明的其它藥劑或藥物包括抗微生物劑(例如，抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲(chóng)藥(antiparacytic)、抗真菌藥等)、皮質(zhì)留類(lèi)或其它抗炎劑(例如，NSAID)、減充血?jiǎng)?例如，血管收縮劑)、預(yù)防或減輕過(guò)敏反應(yīng)的藥劑(例如，抗組胺劑、細(xì)胞因子抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑)、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、睫狀肌麻痹劑等?？梢杂盟巹┲委煹牟“Y的實(shí)例包括、但不限于，青光眼、術(shù)前和術(shù)后治療、眼高血壓、干眼和變態(tài)反應(yīng)。本文使用的“滲透促進(jìn)劑”是指暫時(shí)增加受試者的眼滲透性特征(例如，眼角膜的滲透性)的藥劑或其它物質(zhì)。眼滲透促進(jìn)劑的某些特征可以包括下述的一種或多種立即的且單向的效應(yīng)；可預(yù)期的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間；去除后，眼組織恢復(fù)它們的正常屏障性質(zhì)；幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有系統(tǒng)性的或毒性的效應(yīng)；幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有對(duì)眼膜表面的刺激或損害；或與廣范圍的抗青光眼劑和藥物賦形劑的物理相容性。示例性的眼滲透促進(jìn)劑包括、 但不限于鈣螯合劑(例如，EDTA)、表面活性劑(例如，非離子型表面活性劑，包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、吐溫80或司盤(pán)60 ；或膽酸和鹽，包括脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c或?；敲撗跄懰徕c)、防腐劑(例如，苯扎氯銨或西吡氯銨)、糖苷類(lèi)(例如，洋地黃皂苷或皂草苷)、脂肪酸(例如，癸酸、油酸或短脂肪酸)、氮酮、脫乙酰殼多糖、羅望子種子多糖、聚卡波非或其衍生物(例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸綴合物)、松胞菌素或環(huán)糊精。用于本發(fā)明的其它滲透促進(jìn)劑包括、但不限于在下述參考文獻(xiàn)(它們的所有內(nèi)容通過(guò)引用并入本文) ^ifiyiWJP :Touitou, Elka, Barry, Brian W. Enhancement in Drug Delivery. Taylor & Francis Group ；2007 :527_5480術(shù)語(yǔ)“局部的”是指身體組織或器官的任意表面。局部制劑是施用于身體表面(例如眼)以治療該表面或器官的制劑。局部制劑包括液體滴劑(諸如滴眼劑)、乳膏劑、洗劑、 噴霧劑、乳劑和凝膠。本文使用的局部制劑也包括可以釋放藥劑(例如抗青光眼劑)到淚液中導(dǎo)致向眼局部給藥的制劑。
本文使用的術(shù)語(yǔ)疾病的“治療”或“處理”包括(1)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不在可能暴露于疾病或易感該疾病但是尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的癥狀的受試者中發(fā)展；(2)抑制疾病，即，阻滯或減輕疾病的發(fā)展或它的臨床癥狀；或(3)緩解疾病，即，使疾病或它的臨床癥狀消退。如本文使用的，在治療劑上下文中的“有效量”或治療劑的“治療有效量”是指這樣的藥劑的量其完全或部分地減輕與障礙或病癥有關(guān)的癥狀，或停止或減慢那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化，或阻止或提供對(duì)障礙或病癥的預(yù)防。具體地，“有效量”是指，在必要的劑量和時(shí)間段，有效地實(shí)現(xiàn)希望的治療結(jié)果的量。治療有效量也是這樣的量，其中治療上有益的作用優(yōu)于本發(fā)明化合物的任意毒性或有害作用。當(dāng)在功能物質(zhì)的上下文中使用術(shù)語(yǔ)“有效量”時(shí)(諸如分散劑的有效量)，是指使用的功能物質(zhì)的量可有效地實(shí)現(xiàn)希望的結(jié)果?！盎|(zhì)”是包括在其中分散治療劑的聚合物的物質(zhì)，所述物質(zhì)的組合，與本發(fā)明的賦形劑一起，構(gòu)成植入物的藥心，所述藥心用作藥劑的蓄池，藥劑在一定時(shí)間段內(nèi)從它釋放進(jìn)植入物周?chē)１疚氖褂玫男g(shù)語(yǔ)“聚合物”是指含有一個(gè)或多個(gè)重復(fù)單元的大分子，正如本領(lǐng)域熟知的?！肮簿畚铩笔侵高@樣的聚合物，其中包含至少兩類(lèi)重復(fù)單元。共聚物可以是嵌段共聚物，其中含有多個(gè)同一類(lèi)重復(fù)單元的區(qū)段與含有多個(gè)第二類(lèi)重復(fù)單元的區(qū)段結(jié)合?！熬酆衔铩被颉熬酆喜牧稀笨梢允怯袡C(jī)硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亞胺等或它們的任意共聚物。當(dāng)聚合材料要接觸身體組織或體液時(shí)，所述聚合材料是生物相容的。在本文的含義內(nèi)，在植入物基質(zhì)內(nèi)的治療劑的“負(fù)載”是指藥劑相對(duì)于植入物內(nèi)的基質(zhì)的濃度，不包括任何鞘(如果存在的話)的重量。本文使用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指除了治療劑以外安置在基質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)，其本身不會(huì)發(fā)揮治療劑的生物效應(yīng)。例如，如果治療劑是對(duì)植入物周?chē)纳眢w組織具有生理效應(yīng)的類(lèi)前列腺素，具有生理效應(yīng)的第二類(lèi)前列腺素不是在本文的含義內(nèi)的賦形劑。賦形劑可以包括調(diào)節(jié)(例如增加)從植入物向身體組織中釋放的速率的藥劑。賦形劑可以包括改變(例如增加)治療劑在靶組織中的停留時(shí)間(time of residency)的物質(zhì)，所述靶組織圍繞著植入物在活體中的位置。賦形劑也可以包括這樣的物質(zhì)，其可以改變治療劑向周?chē)M織中攝取的性質(zhì)，諸如與在沒(méi)有賦形劑(滲透促進(jìn)劑)存在下的滲透相比，在有賦形劑存在下， 增加藥劑對(duì)角膜的滲透。賦形劑也可以包括這樣的物質(zhì)，其可以改變植入物本身的物理性質(zhì)，例如通過(guò)改變(例如增加)在植入物中可以存在的治療劑的量，同時(shí)與沒(méi)有賦形劑存在下以希望的基本上分散的方式在基質(zhì)中可以存在的藥劑的量相比，保持在基質(zhì)內(nèi)的藥劑包含物的分散的理想同質(zhì)性。在本文的含義內(nèi)的賦形劑的一些實(shí)例包括，但不限于脂質(zhì)(諸如磷脂)、多元醇(諸如甘油)和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯銨。術(shù)語(yǔ)“其中在基質(zhì)的一個(gè)體積部分中的治療劑的量類(lèi)似于在基質(zhì)的任何其它相同體積部分中的治療劑的量”是指藥劑在基質(zhì)中的分布的均勻度，無(wú)論所述藥劑均質(zhì)地溶解， 還是它形成單獨(dú)的包含體，在基質(zhì)聚合物中呈固體或液體，或二者兼有。在不同的實(shí)施方案中，所述治療劑被包含在基質(zhì)中，使得在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的量類(lèi)似于在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量。例如，在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約30%。例如，在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約20%。例如，在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約10%。例如，在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約5%。另外，在藥心的一個(gè)體積部分中的治療劑的濃度可以與藥心的任何其它相同體積部分相同， 在某些實(shí)施方案中，包括這樣的實(shí)施方案，其中所述藥劑作為均勻的、均質(zhì)的分散系存在， 且在實(shí)施方案中，其中所述藥劑作為固體或液體包含物存在于基質(zhì)中。在有些實(shí)施方案中，當(dāng)藥劑和基質(zhì)的化學(xué)本性(chemical identities)以及藥劑在基質(zhì)中的濃度允許實(shí)現(xiàn)溶解時(shí)，藥劑可以溶解在基質(zhì)中。例如，如本領(lǐng)域已知的，某些親脂的留類(lèi)衍生物可以以高濃度溶解在有機(jī)硅中。在該情況下，稱作藥劑“溶解”在聚合物中， 或稱作均勻地、均質(zhì)地分散在基質(zhì)中，或“在分子水平分散”在聚合物中，正如化合物可以溶解在溶劑中，形成藥劑在基質(zhì)的聚合材料中的“固體溶液”。在其它實(shí)施方案中，所述藥劑不完全溶解在基質(zhì)中，而是作為藥劑在聚合物基質(zhì)內(nèi)的域或“包含物”存在。包含物在室溫附近或在人體溫附近可以是液體或固體?；|(zhì)前體已經(jīng)固化形成基質(zhì)以后，包含物非均勻地分布在現(xiàn)在固體的或接近固體的基質(zhì)中，從而至少在某種程度上防止彼此重新結(jié)合(諸如通過(guò)液滴堆積)。該形式稱作藥劑在基質(zhì)中的 “異質(zhì)”分布。當(dāng)存在藥劑的包含物時(shí)，據(jù)信，特定比例的藥劑也可以溶解在基質(zhì)中。但是， 溶解不是本發(fā)明的實(shí)施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可見(jiàn)的水平控制藥劑與基質(zhì)的異質(zhì)分布，如結(jié)合下面給出的術(shù)語(yǔ)“濃度”和“類(lèi)似的”的定義所討論的。作為本文使用的術(shù)語(yǔ)，治療劑的“濃度”是指藥劑在基質(zhì)-藥劑核心的肉眼可見(jiàn)的體積內(nèi)的濃度，其受到控制，以在所述核心的不同樣品之間具有一定程度的再現(xiàn)性。與在核心的任何其它相同肉眼可見(jiàn)的體積中的濃度相比，藥劑在核心的肉眼可見(jiàn)的體積中的濃度可以變化，但是僅在限度內(nèi)。該術(shù)語(yǔ)不涉及在分子水平(這時(shí)可能存在濃縮形式的藥劑的不連續(xù)的和/或不規(guī)則的域或包含物)的濃度，而是指藥劑在大于至少約0. Imm3的核心體積(例如，一邊為約100微米(μ m)的核心立方體樣品，或具有約Imm2的橫斷面積的0. Imm 厚的核心片層)中的體內(nèi)濃度(bulk concentration)。如在治療劑的“類(lèi)似的，，濃度內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似的，，是指，在確定的邊界內(nèi)，量(例如藥劑的濃度，例如以微克(μ g)/mm3為單位)在不同測(cè)量之間僅在特定程度內(nèi)變化。變化的程度受到控制或調(diào)節(jié)，以提供核心材料的均勻度，使得大多數(shù)核心或插入物在醫(yī)學(xué)上是合適的，因?yàn)樗鼈兛梢蕴峁┙o組織的藥劑的劑量在不同樣品之間是在特定限度內(nèi)。例如，在2 個(gè)相同體積的核心材料之間或在2個(gè)由填充的前體鞘制成的插入物之間的“類(lèi)似的”濃度可以相差不超過(guò)約30 %，或可以相差不超過(guò)約20 %，或可以相差不超過(guò)約10 %，或可以相差不超過(guò)約5%。術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似的”也包括本文定義的固體溶液和均勻的均質(zhì)的分散。在不同的實(shí)施方案中，所述核心含有分散在基質(zhì)中的治療劑，后者是固體或液體包含體的形式，在本文中稱作“包含物”。包含物可以具有不同的尺寸，且多種包含物的不同尺寸分布是可能的，如在本文中所定義的。當(dāng)敘稱包含物的直徑不超過(guò)約100 μ m時(shí)，是指在本發(fā)明的藥物插入物內(nèi)觀察到的最大包含物具有不超過(guò)約IOOym的最大尺度。當(dāng)列舉包含物的特定尺寸分布時(shí)，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。當(dāng)敘稱在包含物群體內(nèi)的包含物的平均尺寸或“平均直徑”時(shí)，諸如“約50 μ m的平均直徑”，是指所有包含物的最大尺度的數(shù)字平均值?！靶∮诩s50 μ m的平均直徑”是指，該平均值近似小于所述值。當(dāng)敘稱在包含物群體內(nèi)的包含物直徑的分布“標(biāo)準(zhǔn)差”時(shí)，是指包含物直徑的分布是正態(tài)的或接近正態(tài)的，且所述標(biāo)準(zhǔn)差是值的排列的量度，正如本領(lǐng)域眾所周知的。相對(duì)于平均直徑的小標(biāo)準(zhǔn)差表示包含物直徑的緊密分布，這是本發(fā)明的不同實(shí)施方案的一個(gè)特征。包含物尺寸分布的相對(duì)均勻性和在插入物內(nèi)的每單位體積的核心中分散的藥劑的量的相對(duì)均勻性，是根據(jù)本發(fā)明的不同實(shí)施方案的特征。包含物直徑的尺寸分布可以是單分散的，且可以是緊密地單分散的?！皢畏稚⒌摹?在本文中是指，多個(gè)包含物的直徑的尺寸分布相對(duì)緊密地聚集在包含物平均直徑附近，即使分布不是正態(tài)分布。例如，分布可以具有相當(dāng)尖銳的大于平均直徑的包含物尺寸上限，但是可以在小于平均直徑的包含物分布中減弱(trail off)。盡管如此，尺寸分布可以是緊密聚集的，或單分散的。“有機(jī)硅”是指包含元素硅、氧、碳和氫的聚合物，如本領(lǐng)域眾所周知的。碳和氫一起形成有機(jī)基團(tuán)，其可以取代聚合物的硅-氧主鏈，且其可以散布在硅-氧主鏈的域中，或二者兼有。所述有機(jī)基團(tuán)可以是烷基(諸如甲基)、芳基(諸如苯基)或它們的任意組合?！敖宦?lián)劑”是這樣的試劑，其在構(gòu)成基質(zhì)的聚合物的形成中，增加單個(gè)聚合物鏈之間的交聯(lián)程度。例如，有機(jī)硅聚合物的交聯(lián)劑可以是原硅酸四烷基酯，諸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate)0“聚氨酯，，是指含有通過(guò)氨基甲酸酯(即，氨基甲酸酯鍵-N-C (0) -0-，其中N和0 原子連接到有機(jī)原子團(tuán)(organic radical)上)共價(jià)結(jié)合的重復(fù)單元的多種聚合物或共聚物。有機(jī)原子團(tuán)可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能團(tuán)。除了在分子鏈的末端的原子團(tuán)以外，每個(gè)原子團(tuán)(radical)通過(guò)2個(gè)(或多個(gè))氨基甲酸酯基團(tuán)連接到其它原子團(tuán)上。聚氨酯聚合物僅含有氨基甲酸酯-型連接重復(fù)單元的基團(tuán)。聚氨酯共聚物，例如聚氨酯-有機(jī)硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它類(lèi)型的連接重復(fù)單元的基團(tuán)，即，分別是有機(jī)硅和碳酸酯型基團(tuán)。“釋放特征”或“釋放速率特征”是指釋放速率，即隨著時(shí)間而變化的從本發(fā)明的植入物移動(dòng)進(jìn)身體組織或體液(例如眼或淚液)中的藥劑的量。釋放特征反過(guò)來(lái)可以決定在栓釋放藥劑的時(shí)間段內(nèi)藥劑在眼和周?chē)M織中的濃度。本發(fā)明的賦形劑可以改變?cè)撫尫盘卣?，諸如與在沒(méi)有賦形劑存在下觀察到的來(lái)自相當(dāng)植入物的釋放速率相比，在有賦形劑存在下可以增加藥劑的釋放速率，或在其它情況下，降低該釋放速率。升高的眼內(nèi)壓眼高血壓(OH)和原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)是由房水在前房中的積累所造成， 所述積累主要是由于眼不能適當(dāng)?shù)嘏判狗克蚍克^(guò)量產(chǎn)生。位于虹膜根部的睫狀體連續(xù)地產(chǎn)生房水。房水流入前房，然后經(jīng)由角膜和虹膜之間的角排出，穿過(guò)小梁網(wǎng)并進(jìn)入鞏膜中的通道。在正常的眼中，產(chǎn)生的房水的量等于排出的量。但是，在該機(jī)能受損的眼中，眼內(nèi)壓(IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性視野損失的重要危險(xiǎn)因素。幾項(xiàng)研究的結(jié)果表明， 旨在降低眼內(nèi)壓的早期干預(yù)會(huì)減慢導(dǎo)致視力下降和失明的視神經(jīng)損傷和視野損失的發(fā)展。拉坦前列素用于本文所述方法中的一種抗青光眼劑是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a類(lèi)似物。它的化學(xué)名稱是異丙基_(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5,它的化學(xué)結(jié)構(gòu)是
權(quán)利要求
1.降低有此需要的受試者的眼的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括 給所述眼施用有效量的抗青光眼劑和有效量的滲透促進(jìn)劑， 其中至少所述抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗青光眼劑包括拉坦前列素。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用至少約 90天。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含至少約44微克拉坦前列素。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后4周內(nèi)，眼內(nèi)壓從基線降低至少5mmHg。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后4周內(nèi)，眼內(nèi)壓從基線降低約3. 5mmHg。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和含有抗青光眼劑的藥心插入物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含構(gòu)造成用于插入受試者的上淚點(diǎn)中的第一淚管植入物和構(gòu)造成用于插入受試者的下淚點(diǎn)中的第二淚管植入物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約65微克至約88微克拉坦前列素。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含約81微克拉坦前列素
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑作為滴眼劑輔助組合物施用至少一次。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑包括苯扎氯銨。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括在雙側(cè)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入兩只眼的下淚點(diǎn)。
15.治療升高的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入有此需要的受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)， 其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含至少約44微克拉坦前列素。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)保持插入在受試者的至少一個(gè)淚點(diǎn)中至少約90天。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含植入物本體和拉坦前列素插入物。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，該方法包括，在雙側(cè)將淚管植入物遞送系統(tǒng)插入兩只眼的下淚點(diǎn)。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，該方法另外包括，將有效量的滲透促進(jìn)劑或人工淚液施用給受試者。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑包括苯扎氯銨。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑包括下述的至少一種鈣螯合劑、表面活性劑、防腐劑、糖苷、脂肪酸、氮酮、脫乙酰殼多糖羅望子種子多糖、聚卡波非、松胞菌素或環(huán)糊精。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑作為滴眼劑輔助組合物來(lái)施用。
24.如權(quán)利要求15所述的方法，其中在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后4周內(nèi)，眼內(nèi)壓從基線降低至少5mmHg。
25.如權(quán)利要求15所述的方法，其中在插入淚管植入物遞送系統(tǒng)后4周內(nèi)，眼內(nèi)壓從基線降低約3. 5mmHg。
26.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含81微克拉坦前列
27.治療有此需要的受試者的升高的青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括將第一淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者上淚點(diǎn)，并將第二淚管植入物遞送系統(tǒng)插入受試者的下淚點(diǎn)；和給單只眼施用來(lái)自第一淚管植入物遞送系統(tǒng)和第二淚管植入物遞送系統(tǒng)的有效量的抗青光眼劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，該方法另外包括，給眼施用來(lái)自第一淚管植入物遞送系統(tǒng)或第二淚管植入物遞送系統(tǒng)中至少一個(gè)的有效量的滲透促進(jìn)劑。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑包括苯扎氯銨。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，該方法另外包括，給眼施用有效量的作為滴眼劑輔助組合物的滲透促進(jìn)劑至少一次。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一和第二淚管植入物遞送系統(tǒng)總共包含至少約65微克拉坦前列素。
32.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一和第二淚管植入物遞送系統(tǒng)總共包含至少約88微克拉坦前列素。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述抗青光眼劑從第一或第二淚管植入物遞送系統(tǒng)中至少一個(gè)施用約90天或更久。
34.如權(quán)利要求27所述的方法，其中第一或第二淚管植入物遞送系統(tǒng)中至少一個(gè)包含約44微克或更多拉坦前列素。
35.如權(quán)利要求27所述的方法，其中從第一淚管植入物施用給眼的抗青光眼劑的量不同于從第二淚管植入物施用給眼的抗青光眼劑的量。
36.基本上由下述物質(zhì)組成的局部制劑一定量的拉坦前列素；一定量的苯扎氯銨；和藥學(xué)上可接受的媒介物，其中所述局部制劑能夠在單次施用中降低眼內(nèi)壓至少約90天，且其中所述局部制劑由持續(xù)釋放基質(zhì)提供。
37.如權(quán)利要求36所述的局部制劑，其中所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含至少約44微克拉坦前列素。
38.如權(quán)利要求36所述的局部制劑，其中所述持續(xù)釋放基質(zhì)包含至少約81微克拉坦前列素。
39.如權(quán)利要求36所述的局部制劑，其中所述拉坦前列素向眼連續(xù)釋放至少約90天。
40.如權(quán)利要求36所述的局部制劑，其中所述拉坦前列素、苯扎氯銨和藥學(xué)上可接受的媒介物被插入在淚管植入物本體中。
41.淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含抗青光眼劑和滲透促進(jìn)劑，它們用于安置進(jìn)或構(gòu)造成藥物插入物或植入物本體，其中所述藥物插入物或植入物本體構(gòu)造成用于安置在受試者的體腔、管、組織或流體內(nèi)或附近。
42.如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述滲透促進(jìn)劑包括苯扎氯銨。
43.如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述抗青光眼劑包括拉坦前列ο
44.如權(quán)利要求43所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含至少約44微克拉坦前列素。
45.如權(quán)利要求43所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含至少約65微克拉坦前列素。
46.如權(quán)利要求43所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含至少約81微克拉坦前列素。
47.如權(quán)利要求43所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含至少約88微克拉坦前列素。
48.如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述植入物本體包含構(gòu)造成用于插入受試者上淚點(diǎn)中的第一淚管植入物和構(gòu)造成用于插入受試者下淚點(diǎn)中的第二淚管植入物。
49.如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述植入物本體包含第一和第二部分，并從第一部分的近端向第二部分的遠(yuǎn)端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸， 且所述第二部分的遠(yuǎn)端限定縱向遠(yuǎn)端軸；所述植入物本體構(gòu)造成，當(dāng)植入淚小管中時(shí)，在近端軸和遠(yuǎn)端軸之間存在轉(zhuǎn)變角度的交叉點(diǎn)，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠(yuǎn)端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長(zhǎng)度，其具有小于植入物本體的第一部分的縱向長(zhǎng)度的4倍的量度。
50.如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述植入物本體從可放置在淚小管的垂直段內(nèi)的近端部分向可放置在淚小管的水平段內(nèi)的遠(yuǎn)端部分非線性地延伸，并具有在它們之間的中間部分；所述中間部分在第一個(gè)方向部分地向近端部分延伸，并在第二個(gè)方向部分地向遠(yuǎn)端部分延伸，使得當(dāng)植入淚小管中時(shí)，植入物本體定向地側(cè)向偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠(yuǎn)端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體抑制流體進(jìn)出淚小管。
51.試劑盒，其包含如權(quán)利要求41所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)；和使用說(shuō)明書(shū)。
52.淚管植入物遞送系統(tǒng)，其包含抗青光眼劑，其用于安置進(jìn)或構(gòu)造成藥物插入物或植入物本體，所述抗青光眼劑至少包括拉坦前列素，其中所述藥物插入物或植入物本體包含至少約44微克拉坦前列素，且構(gòu)造成用于安置在受試者的體腔、管、組織或流體內(nèi)或附近。
53.如權(quán)利要求52所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述藥物插入物或植入物適合安置在受試者的眼內(nèi)或附近。
54.如權(quán)利要求52所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述抗青光眼劑至少部分地在藥物插入物或植入物本體的聚合物基質(zhì)內(nèi)形成固體或液體包含物。
55.如權(quán)利要求52所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其中所述藥物插入物或植入物本體包含至少約81微克拉坦前列素。
56.如權(quán)利要求52所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)，其另外包含與藥物插入物或植入物本體組合的釋放速率調(diào)節(jié)材料，所述釋放速率調(diào)節(jié)材料包括惰性填充材料、鹽、表面活性劑、 分散劑、寡聚物或它們的組合。
57.生產(chǎn)淚管植入物遞送系統(tǒng)的方法，該方法包括組合拉坦前列素以及約200份有機(jī)硅和交聯(lián)劑與每一份催化劑的混合物； 將拉坦前列素和混合物裝載進(jìn)擠壓系統(tǒng)中；在約5psi至約40psi的壓力，將拉坦前列素和混合物擠壓進(jìn)前體鞘中； 在前體鞘內(nèi)固化拉坦前列素和混合物；和將固化的、填充的前體鞘分成多個(gè)藥物插入物，每個(gè)藥物插入物適合安置在各個(gè)植入物本體內(nèi)，并包含至少約44微克拉坦前列素。
58.如權(quán)利要求所述57所述的方法，該方法另外包括，將第二交聯(lián)劑加入有機(jī)硅、交聯(lián)劑和催化劑混合物中，以促進(jìn)固體藥心的形成。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述第二交聯(lián)劑包括原硅酸四丙酯。
60.如權(quán)利要求所述57所述的方法，該方法另外包括，至少部分地使用運(yùn)行在約-20°C 至約5°C之間的冷卻系統(tǒng)，在擠壓之前，從拉坦前列素和混合物去除多余的空氣。
61.如權(quán)利要求所述57所述的方法，其中所述催化劑包括基于錫的催化劑。
62.如權(quán)利要求所述57所述的方法，其中每個(gè)藥物插入物包含至少約81微克拉坦前列素。
63.降低有此需要的受試者的眼的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括 給所述眼施用有效量的抗青光眼劑和有效量的人工淚液， 其中至少所述抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述抗青光眼劑包括拉坦前列素。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用至少約90天。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述淚管植入物遞送系統(tǒng)包含至少約44微克拉坦前列素。
67.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述人工淚液作為滴眼劑輔助組合物施用至少一次。
68.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述人工淚液從淚管植入物遞送系統(tǒng)施用。
69.藥心，其包含抗青光眼劑和聚合物基質(zhì)，它們用于安置進(jìn)或構(gòu)造成藥物插入物或植入物本體，所述抗青光眼劑包括至少拉坦前列素，其中所述藥物插入物或植入物本體包含至少約44微克拉坦前列素，且構(gòu)造成用于安置在受試者的體腔、管、組織或流體內(nèi)或附近，且其中在藥物插入物或植入物本體的第一體積部分中的抗青光眼劑的量類(lèi)似于在藥物插入物或植入物本體的不同于第一體積部分的任意其它第二、但是等體積的部分中的抗青光眼劑的量。
70.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中所述藥物插入物或植入物本體適合安置在受試者的眼內(nèi)或附近。
71.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中a)所述抗青光眼劑均勻地且均質(zhì)地分散在聚合物基質(zhì)中，或b)所述抗青光眼劑至少部分地在聚合物基質(zhì)內(nèi)形成固體或液體包含物。
72.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中在藥物插入物或植入物本體的第一體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體的任意其它第二、但是等體積的部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約30%。
73.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中在藥物插入物或植入物本體的第一體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體的任意其它第二、但是等體積的部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約20%。
74.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中在藥物插入物或植入物本體的第一體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體的任意其它第二、但是等體積的部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約10%。
75.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中在藥物插入物或植入物本體的第一體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體的任意其它第二、但是等體積的部分中的抗青光眼劑的量相差不超過(guò)約5%。
76.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中所述抗青光眼劑均勻地且均質(zhì)地分布在聚合物基質(zhì)中。
77.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中所述抗青光眼劑至少部分地在聚合物基質(zhì)內(nèi)形成固體或液體包含物。
78.如權(quán)利要求77所述的藥心，其中所述固體或液體包含物具有小于約20μ m的平均直徑。
79.如權(quán)利要求77所述的藥心，其中所述固體或液體包含物具有小于約10μ m的平均直徑。
80.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中所述聚合物基質(zhì)包含不可生物降解的有機(jī)硅或聚氨酯或它們的組合。
81.如權(quán)利要求69所述的藥心，其中所述藥物插入物或植入物本體包含至少約81微克拉坦前列素。
82.植入物，其構(gòu)造成用于安置在體腔、組織、管或流體內(nèi)或附近，所述植入物包含 藥心，所述藥心包含(a)包括聚合物在內(nèi)的基質(zhì)；(b)溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)的治療劑，和(c)溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)賦形劑，所述賦形劑構(gòu)造成用于下述任一種用途(1)與在沒(méi)有賦形劑存在下的相當(dāng)釋放速率相比，調(diào)節(jié)治療劑向體腔、組織、管或流體中的釋放速率；(2)與在沒(méi)有賦形劑存在下基本上均勻地溶解或分散的治療劑的相當(dāng)負(fù)載相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基質(zhì)內(nèi)的治療劑的負(fù)載；(3)與在沒(méi)有賦形劑存在下來(lái)自相當(dāng)植入物的保留或滲透或二者相比，增加藥劑在活體內(nèi)的釋放部位處或附近的保留，或增加藥劑對(duì)鄰近身體組織的滲透，或二者兼有；或它們的任意組合；其中在基質(zhì)的一個(gè)體積部分中的治療劑的量類(lèi)似于在基質(zhì)的任何其它相同體積部分中的治療劑的量；和，任選的植入物本體，其適合在其中容納藥心，所述藥心用于安置在體腔、組織、管或流體內(nèi)。
83.如權(quán)利要求82所述的植入物，其中所述植入物是眼植入物，其適合用于安置在人眼淚點(diǎn)內(nèi)，用于從它釋放治療劑。
84.如權(quán)利要求82或83所述的植入物，其中所述治療劑基本上均勻地且均質(zhì)地溶解在基質(zhì)中，或所述藥劑至少部分地形成固體或液體包含物，所述包含物具有小于約50微米的平均直徑，所述包含物在亞毫米等級(jí)基本上均勻地分散在基質(zhì)中。
85.如權(quán)利要求82-84中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述基質(zhì)包含任選地交聯(lián)的有機(jī)硅或聚氨酯聚合物。
86.如權(quán)利要求82-84中任一項(xiàng)所述的植入物，其包含部分地圍繞藥心的鞘，至少一部分鞘體位于藥心表面和植入物本體管腔壁的中間。
87.如權(quán)利要求82-85中任一項(xiàng)所述的植入物，其包含藥心，所述藥心包含治療劑、賦形劑和基質(zhì)，所述藥心任選地包含鞘，其被容納在植入物本體管腔中。
88.如權(quán)利要求87所述的植入物，包括眼植入物，其中任選地包含鞘的藥心被安置在植入物本體內(nèi)，其適合安置在人眼的淚點(diǎn)內(nèi)。
89.如權(quán)利要求82-88中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述藥心包含賦形劑，所述賦形劑包括磷脂、多元醇、聚乙二醇或它們的任意組合。
90.如權(quán)利要求88所述的植入物，其中包含在藥心中的治療劑是適合治療青光眼的類(lèi)前列腺素，例如拉坦前列素。
91.如權(quán)利要求88所述的植入物，其中所述釋放速率是治療劑從安置在患者淚點(diǎn)中的植入物向淚液中的釋放速率，且所述釋放速率與在沒(méi)有賦形劑存在下的釋放速率相比增加。
92.如權(quán)利要求91所述的植入物，其中所述釋放速率在眼植入物安置在淚點(diǎn)內(nèi)以后約 1至約10天的時(shí)間段內(nèi)增加。
93.如權(quán)利要求82所述的植入物，其中與在沒(méi)有賦形劑存在下用在相當(dāng)基質(zhì)中的相當(dāng)均質(zhì)分散可實(shí)現(xiàn)的程度相比，在有賦形劑存在下治療劑以更高的負(fù)載或濃度存在于藥心基質(zhì)中。
94.如權(quán)利要求93所述的植入物，其中藥心中的治療劑包含物存在于基質(zhì)中，且與在沒(méi)有賦形劑存在下在具有相當(dāng)藥劑負(fù)載的相當(dāng)藥心中的基質(zhì)內(nèi)的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均勻的尺寸，且更均勻地分散在基質(zhì)中。
95.如權(quán)利要求88所述的植入物，其中所述賦形劑適用于增強(qiáng)治療劑的角膜滲透。
96.如權(quán)利要求88所述的植入物，其中所述賦形劑適用于增強(qiáng)治療劑在眼表面上或在眼組織內(nèi)的保留。
97.如權(quán)利要求82所述的植入物，其中在基質(zhì)的一個(gè)體積部分中的治療劑的量與在基質(zhì)的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約30%、或不超過(guò)約20%、或不超過(guò)約10%、或不超過(guò)約5%。
98.如權(quán)利要求82-97中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述藥心，不包括鞘，如果存在的話，包含約0. 1重量％至約50重量％的藥劑。
99.如權(quán)利要求82-98中任一項(xiàng)所述的植入物，其中所述基質(zhì)包括任選地交聯(lián)的不可生物降解的有機(jī)硅或聚氨酯或其組合。
100.如權(quán)利要求99所述的植入物，其中所述鞘體包含包括聚酰亞胺、PMMA或PET中的至少一種的聚合物，其中所述聚合物被擠出或鑄型；或包括不銹鋼或鈦在內(nèi)的金屬。
101.如權(quán)利要求82-100中任一項(xiàng)所述的植入物，其另外包含第二賦形劑、惰性填充材料、鹽、表面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或它們的組合。
102.如權(quán)利要求88所述的眼植入物，其中所述賦形劑包括磷脂。
103.如權(quán)利要求102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括帶負(fù)電荷的磷脂。
104.如權(quán)利要求103所述的眼植入物，其中所述磷脂包括卵磷脂酰甘油。
105.如權(quán)利要求102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括兩性離子型磷脂，其含有16 個(gè)或更少的碳原子的脂肪?；糠?。
106.如權(quán)利要求105所述的眼植入物，其中所述磷脂包括二肉豆蔻?；字Ｄ憠A (DMPC)。
107.如權(quán)利要求103-106中任一項(xiàng)所述的眼植入物，其中與來(lái)自不含賦形劑的相當(dāng)植入物的藥劑釋放速率相比，治療劑向眼或淚液中的釋放速率增加。
108.如權(quán)利要求88所述的眼植入物，其中所述賦形劑包括多元醇。
109.如權(quán)利要求108所述的眼植入物，其中所述多元醇包括甘油。
110.如權(quán)利要求88所述的眼植入物，其中所述賦形劑包括聚乙二醇。
111.如權(quán)利要求110所述的眼植入物，其中所述聚乙二醇包含PEG-400。
112.制備如權(quán)利要求88所述的眼植入物的方法，其中所述基質(zhì)聚合物是交聯(lián)的有機(jī)硅，所述治療劑是拉坦前列素，且所述賦形劑包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它們的任意組合，所述方法包括在攪拌下，組合有機(jī)硅部分A、拉坦前列素和賦形劑，然后在攪拌下，加入有機(jī)硅部分B和交聯(lián)劑，然后在壓力下、在低溫，將混合物擠入管中，所述管包含不可滲透的材料，然后在所述管中固化混合物，然后將固化的、填充的管切成段，每個(gè)段是用于植入物的藥心。
113.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述交聯(lián)劑是原硅酸四乙酯。
114.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰甘油，或是二肉豆蔻?；字Ｄ憠A。
115.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
116.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述聚乙二醇是PEG400。
117.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述釋放速率是治療劑從安置在患者淚點(diǎn)中的植入物向淚液中的釋放速率，且所述釋放速率與在沒(méi)有賦形劑存在下的釋放速率相比增加。
118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中所述釋放速率在眼植入物安置在淚點(diǎn)內(nèi)以后約 1至約10天的時(shí)間段內(nèi)增加。
119.如權(quán)利要求112所述的方法，其中與在沒(méi)有賦形劑存在下用在相當(dāng)基質(zhì)中的相當(dāng)均質(zhì)分散可實(shí)現(xiàn)的程度相比，在有賦形劑存在下治療劑以更高的負(fù)載或濃度存在于藥心基質(zhì)中。
120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中藥心中的治療劑包含物存在于基質(zhì)中，且與在沒(méi)有賦形劑存在下在具有相當(dāng)藥劑負(fù)載的相當(dāng)藥心中的基質(zhì)內(nèi)的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均勻的尺寸，且更均勻地分散在基質(zhì)中。
121.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述賦形劑適用于增強(qiáng)治療劑的角膜滲透。
122.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述賦形劑適用于增強(qiáng)治療劑在眼表面上或在眼組織內(nèi)的保留。
123.如權(quán)利要求112所述的方法，其中在基質(zhì)的一個(gè)體積部分中的治療劑的量與在基質(zhì)的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過(guò)約30%、或不超過(guò)約20%、或不超過(guò)約10%、或不超過(guò)約5%。
全文摘要
本文所述的淚管植入物遞送系統(tǒng)和方法提供了用于治療疾病的治療劑的控釋，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼劑治療青光眼、眼高血壓或升高的眼內(nèi)壓。還提供了與滲透促進(jìn)劑(諸如苯扎氯銨)和/或人工淚液聯(lián)合使用拉坦前列素或其它抗青光眼劑來(lái)治療疾病，包括青光眼、眼高血壓或升高的眼內(nèi)壓。還提供了含有藥心的植入物，所述藥心可安置在鄰近患者眼的淚點(diǎn)中，用于治療青光眼的諸如拉坦前列素等治療劑的控釋，所述藥心含有聚合物(諸如交聯(lián)的有機(jī)硅)、治療劑和賦形劑，其中所述賦形劑可以增加藥劑從藥心釋放的速率，或可以在不喪失希望的藥劑在藥心中的同質(zhì)性的情況下增加藥心中的藥物負(fù)載，或可以提高藥劑在眼中或在淚液中的保留，或可以增加藥劑向眼中的角膜滲透。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102341144SQ201080009993
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者D·J·衛(wèi)斯曼, D·尤塔克赫德, S·薩姆, Z·巴特納 申請(qǐng)人:Qlt股份有限公司