專利名稱：一種丁酸氯維地平的脂肪乳注射液及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種丁酸氯維地平的脂肪乳注射液及其制備工藝。
背景技術(shù)：
丁酸氯維地平為二氫吡啶衍生物，是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑，具有高度的血管及心肌選擇性，在體內(nèi)迅速代謝為非活性物質(zhì)。丁酸氯維地平具有很強(qiáng)的降低脈率的活性，對全身血管及肺血管也有擴(kuò)張效果。丁酸氯維地平起效快，作用消除也快， 可遞增劑量精確地控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同， 其在血液和組織中代謝，因而不在體內(nèi)蓄積。丁酸氯維地平注射液于2008年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，它是由20%大豆油、1.2%精制蛋黃卵磷脂、2. 25%甘油、適量氫氧化鈉和注射用水制備的pH6. 0 8. 0的含丁酸氯維地平濃度為0. 5mg/mL的長鏈脂肪乳注射液。中長鏈脂肪乳注射液具有了中鏈甘油三酯與長鏈甘油三酯的特點(diǎn)，同長鏈脂肪乳注射液相比具有進(jìn)一步改善氮平衡，促進(jìn)蛋白合成等優(yōu)點(diǎn)，并且不影響脂代謝，對肝、腎功能影響較少。目前，中長鏈脂肪乳注射液已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。目前有一項發(fā)明專利ZL 94194111. 6公開了將二氫吡啶類藥物丁酸氯維地平制成靜脈注射乳劑的方法，該專利中在制備乳劑時脂質(zhì)相優(yōu)選三甘油酯，提到了使用所列油相中的一種或他們的一種混合物，但沒有指出是怎么樣的混合物，可以理解為任意幾種油相的任意比例的混合物，也可以理解為所有所列油相的任意比例的混合物。盡管在實施例 2-6中用到了中鏈油和橄欖油，在其他實施例中都用到了大豆油，但并沒有出現(xiàn)將兩種油混合使用的實施例，更沒有中鏈油和大豆油混合使用的實施例。還有一項發(fā)明專利，申請?zhí)枮?00810M68M. 1，發(fā)明專利名稱為“一種含有氯維地平的乳劑及其制備工藝和用途”，文中以氯維地平及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成分，在計算含量時活性成分均以氯維地平計，在制備乳劑時提到，油相使用所列油脂中的一種或多種酯的混合物，也沒有指出是怎么樣的混合物，而且在實施例中用到的油相均為單一油脂，沒有出現(xiàn)將兩種油脂混合使用的實施例，更沒有中鏈油和大豆油混合使用的實施例。特別需要指出的是丁酸氯維地平、乳化劑和注射用油的比例，這點(diǎn)對于制備符合注射給藥要求的載藥脂肪乳注射液很重要。如果丁酸氯維地平所占比例過大，則原料藥在注射用油中溶解后，與水相混合進(jìn)行乳化時，會有藥物重新析出的風(fēng)險；如果注射用油所占比例過大，則在給藥過程中，會無形中增加病人油脂的輸入，在一定程度上影響病人的脂代謝；如果乳化劑所占比例過大，卵磷脂進(jìn)入腦內(nèi)水解釋放膽堿，在酶催化下生成乙酰膽堿， 使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常反應(yīng)(如譫妄驚厥、幻聽幻視等)的幾率變大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對丁酸氯維地平水溶性差，脂溶性較好的特點(diǎn)，將其制備成中長鏈脂肪乳注射液，以提供一種可供臨床使用的丁酸氯維地平注射液及其制備方法。我們以丁酸氯維地平為活性成分，以中鏈甘油三酯和大豆油按照重量比1 1混合作為注射用油，在保證相同藥物濃度的前提下，降低了注射用油的用量，也相應(yīng)的降低了乳化劑的用量，能夠減少由于高用量的注射用油和高用量的乳化劑所產(chǎn)生的毒副作用，保證了臨床用藥的安全。為實現(xiàn)上述發(fā)明的目的，通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)本發(fā)明的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，由丁酸氯維地平、注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑及注射用水經(jīng)過一定制備工藝制成。每毫升脂肪乳注射液中含丁酸氯維地平0. 1 :3mg，優(yōu)選為0. 5 ang。其所用輔料包括注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、 PH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。其中每IOOml注射液中注射用油含量為5 15g，乳化劑含量為 0. 2 1. 2g，注射用水含量為85 95mL。本發(fā)明所述的注射用油為大豆油和中鏈甘油三酯的混合物，且其重量比為1 1。 在研究中發(fā)現(xiàn)丁酸氯維地平在中鏈甘油三酯中具有很好的溶解性，通過使用中鏈甘油三酯和大豆油的混合物作為注射用油，在相同藥物濃度的情況下，可以將注射用油的比例顯著降低。本發(fā)明所述的乳化劑為精制蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂中的一種或兩種的混合物， 優(yōu)選精制蛋黃卵磷脂。本發(fā)明所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油和木糖醇中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選甘油。本發(fā)明提供的丁酸氯維地平脂肪乳注射液規(guī)格為50mL和IOOmL,每種規(guī)格注射液丁酸氯維地平含量為0. 5和1. Omg/mL。本發(fā)明所用的丁酸氯維地平原料為本實驗室自制，經(jīng)HPLC檢測，丁酸氯維地平的含量在99%以上。本發(fā)明丁酸氯維地平脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于該方法按以下步驟進(jìn)行1)在惰性氣體保護(hù)下，稱取處方量注射用油，加熱至40 90°C，將處方量乳化劑和處方量丁酸氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使乳化劑和丁酸氯維地平完全溶解，做為油相，保溫在50 80°C ；2)將處方量等滲調(diào)節(jié)劑溶于適量的注射用水中，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值在 8. 0 11. 0，經(jīng)0. 2 0. 5 μ m的濾膜過濾做為水相，將水相加熱并保溫在50 80°C ；3)在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至全量后，經(jīng)高壓均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；4)調(diào)節(jié)pH值至6. 0 10. 0，經(jīng)過濾、灌裝、充惰性氣體加塞、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平脂肪乳注射液。優(yōu)選的制備方法如下1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取處方量大豆油和中鏈甘油三酯(按重量比1 1混合)，加熱至60 80°C，將處方量乳化劑和處方量丁酸氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使乳化劑和丁酸氯維地平完全溶解，做為油相，保溫在陽 75°C ；2)將處方量甘油溶于適量的注射用水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在8.0 10. 5，經(jīng)0. 2 0. 5 μ m的濾膜過濾做為水相，將水相加熱并保溫在55 75°C ；3)在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至全量后，經(jīng)高壓均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；4)調(diào)節(jié)pH值至7. 0 9. 0，經(jīng)1 μ m濾器過濾、灌裝、充氮?dú)饧尤荷w、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
具體實施例方式以下實施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油250g和中鏈甘油三酯250g混勻，加熱至80°C， 加入精制蛋黃卵磷脂30g、丁酸氯維地平2. 5g，高速剪切攪拌至完全溶解，做為油相，并保溫在70°C ；將注射用木糖醇250g加入2500mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至8. 5，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在70°C ；在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L ；用高壓乳勻機(jī)在600bar壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至8. 0，經(jīng)1 μ m過濾、 灌裝到50mL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤?、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為0. 5mg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為^6nm，多分散系數(shù)為0. 016。實施例2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油250g和中鏈甘油三酯250g混勻，加熱至75°C， 加入精制蛋黃卵磷脂30g、丁酸氯維地平5. Og,高速剪切攪拌至完全溶解，做為油相，并保溫在60°C ；將注射用甘油125g加入3000mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 0，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在60°C ；在高速剪切攪拌下， 將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L;用高壓乳勻機(jī)在800bar壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至8. 5，經(jīng)1 μ m過濾、灌裝到IOOmL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤荷w、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為1. Omg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為261nm，多分散系數(shù)為0. 021。實施例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油125g和中鏈甘油三酯125g混勻，加熱至65°C， 加入精制蛋黃卵磷脂15g、丁酸氯維地平2. 5g，高速剪切攪拌至完全溶解，做為油相，并保溫在65°C;將注射用甘油100g、木糖醇50g加入3500mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至9. 5，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在65°C ；在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L ；用微射流儀在80MPa壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至9. 0，經(jīng)1 μ m過濾、灌裝到IOOmL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤?、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為0. 5mg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為2^nm，多分散系數(shù)為0. 015。實施例4在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油250g和中鏈甘油三酯250g混勻，加熱至60°C， 加入精制蛋黃卵磷脂15g、大豆卵磷脂15g、丁酸氯維地平5. 0g，高速剪切攪拌至完全溶解， 做為油相，并保溫在75°C;將注射用甘油125g加入2500mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至9. 0，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在75°C ；在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L ； 用高壓乳勻機(jī)在IOOObar壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至7. 5，經(jīng) Ιμπι過濾、灌裝到IOOmL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤?、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為1. Omg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為235nm，多分散系數(shù)為0. 019。實施例5在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油250g和中鏈甘油三酯250g混勻，加熱至80°C， 加入大豆卵磷脂30g、丁酸氯維地平2. 5g，高速剪切攪拌至完全溶解，做為油相，并保溫在 80°C ；將注射用甘油125g加入2500mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至10.5，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在80°C ；在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L ；用高壓乳勻機(jī)在 800bar壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至8. 0，經(jīng)1 μ m過濾、灌裝到 50mL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤?、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為0. 5mg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為2Mnm，多分散系數(shù)為0. 026。實施例6在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取注射用大豆油250g和中鏈甘油三酯250g混勻，加熱至55°C， 加入精制蛋黃卵磷脂30g、丁酸氯維地平5. Og,高速剪切攪拌至完全溶解，做為油相，并保溫在60°C ；將注射用木糖醇250g加入3000mL注射用水中，混勻后用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11. 0，經(jīng)0. 22 μ m的濾膜過濾做為水相，加熱并保溫在55°C ；在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至5L;用高壓乳勻機(jī)在700bar壓力下均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；調(diào)節(jié)pH值至9. 0，經(jīng)1 μ m過濾、 灌裝到IOOmL玻璃輸液瓶中、充氮?dú)饧尤荷w、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平濃度為1. 0mg/mL的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。用馬爾Nano M90粒徑測定儀，測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液平均粒徑為^9nm，多分散系數(shù)為0. 017。
權(quán)利要求
1.一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，以丁酸氯維地平為活性成分，以注射用大豆油和注射用中鏈甘油三酯按一定的重量比組成的混合物作為注射用油，與藥學(xué)上可接受的其他輔料經(jīng)過一定制備工藝所得到的脂肪乳注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，每100毫升注射液中注射用油含量為5 15g，，丁酸氯維地平含量為50 200mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述的按一定的重量比為注射用大豆油和注射用中鏈甘油三酯按重量比為1 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，其他輔料包括乳化齊U、等滲調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。其中每100毫升注射液中乳化劑含量為0. 2 I.2g，注射用水含量為85 95mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述乳化劑為精制蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選精制蛋黃卵磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油和木糖醇中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選甘油。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液粒徑分布為50 lOOOnm，優(yōu)選50 500nm，粒徑呈單峰分布。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于，該制備工藝包括如下步驟1)在惰性氣體保護(hù)下，稱取處方量注射用油，加熱至40 90°C，將處方量乳化劑和處方量丁酸氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使乳化劑和丁酸氯維地平完全溶解，做為油相，保溫在50 80°C ；2)將處方量等滲調(diào)節(jié)劑溶于適量的注射用水中，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值在8.0 II.0，經(jīng)0. 2 0. 5 μ m的濾膜過濾做為水相，將水相加熱并保溫在50 80°C ；3)在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至處方量，經(jīng)高壓均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；4)調(diào)節(jié)pH值至6.0 10.0，經(jīng)過濾、灌裝、充惰性氣體加塞、壓蓋、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的丁酸氯維地平脂肪乳注射液的制備工藝，其特征在于包括如下步驟1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取處方量大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至60 80°C，將處方量乳化劑和處方量丁酸氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使乳化劑和丁酸氯維地平完全溶解，做為油相，保溫在陽 75°C ；2)將處方量甘油溶于適量的注射用水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值在8.0 10. 5，經(jīng) 0. 2 0. 5 μ m的濾膜過濾做為水相，將水相加熱并保溫在55 75°C ；3)在高速剪切攪拌下，將油相緩慢加入水相中，并繼續(xù)高速剪切攪拌制成初乳，補(bǔ)加注射用水至全量后，經(jīng)高壓均質(zhì)乳勻至乳滴粒徑在50 500nm ；4)調(diào)節(jié)pH值至7.0 9. 0，經(jīng)1 μ m濾器過濾、灌裝、充氮?dú)饧尤荷w、置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中滅菌，冷卻后即得丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種供靜脈注射用的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。本發(fā)明使用活性成分丁酸氯維地平與輔料注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑及注射用水制成丁酸氯維地平脂肪乳注射液。本發(fā)明以丁酸氯維地平為活性成分，加入一些特定種類和比例的輔料，按照本專利說明的制備工藝開發(fā)成靜脈滴注用脂肪乳劑，每瓶丁酸氯維地平脂肪乳注射液中含丁酸氯維地平0.5或1.0mg/mL。
文檔編號A61K31/4422GK102525918SQ20101061432
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者尹東東, 張俊偉, 楊志強(qiáng), 王杏林, 黃漢忠 申請人:天津藥物研究院