專利名稱：甘油單油酸酯殼聚糖液晶聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及通過(guò)化學(xué)合成途徑，將甘油單油酸酯 (GMO)接枝在殼聚糖O位氨基)上，形成一種新型GMO殼聚糖液晶聚合物，此聚合物可作 為液晶給藥系統(tǒng)的載體使用。本發(fā)明所述的GMO殼聚糖聚合物，其特征在于殼聚糖骨架的 2位氨基上接枝GMO分子，其結(jié)構(gòu)特征如下
CH2OH結(jié)構(gòu)中的η為大于零的整數(shù)
背景技術(shù)：
單油酸甘油酯(Glycery monooleate, GM0)是一種具有甘油基和油酸基長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu) 的非離子型表面活性劑，HLB值為3. 3。在常溫下，GMO為白色蠟狀半固體，密度為0. 942g/ cm3，加熱至35°C，熔融為淡黃色油狀液體，沸點(diǎn)約為238-240°C。其難溶于水，溶解度小于 10-6mol/L，能在大量水中穩(wěn)定存在。除可用做乳化劑，增稠劑外，還可以在水溶液中會(huì)自發(fā) 形成熱力學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子層，并進(jìn)一步組成具有三維結(jié)構(gòu)的液晶體系，隨著體系含水 量、溫度等變化，所形成液晶的相態(tài)將會(huì)發(fā)生變化(層狀液晶、立方狀液晶、反相六角狀液 晶等)。GMO形成的液晶體系可以做為藥物載體，具有較好的生物相容性，口服及外用無(wú)毒 無(wú)刺激，且可以形成具有緩釋特性的制劑。殼聚糖為天然多糖甲殼素，又稱殼糖胺、幾丁聚糖等，是甲殼素脫乙酰化得到的 β - (1，4) -2-乙酰氨基-D-葡萄糖單元和β - (1，4) -2-氨基-D-葡萄糖單元的共聚物，后者 含量一般超過(guò)80%。殼聚糖是自然界唯一的堿性多糖，可生物降解，無(wú)毒，具有良好的生物 相容性、高電荷密度和黏膜黏附性。由于殼聚糖分子中含有大量的羥基和氨基，形成了分子 間氫鍵，所以殼聚糖在許多溶劑中都是不溶解的，這在很大程度上限制了殼聚糖的應(yīng)用范 圍。因此，如何對(duì)殼聚糖進(jìn)行化學(xué)改性，改變?nèi)芙馓匦?，是擴(kuò)大其用途的必由之路。這些化 學(xué)改性包括殼聚糖的羧甲基化、酰基化、烷基化、硫酸酯化、商化、羥基化和酰化等。在殼聚 糖分子結(jié)構(gòu)中引入各種功能團(tuán)，改善殼聚糖的物化性質(zhì)，從而使其具有不同的功能及功效， 可制成各種材料，廣泛應(yīng)用于各種領(lǐng)域。且殼聚糖分子中的活性基團(tuán)-NH2及-OH易于被修 飾，從而可以制得性能優(yōu)良的殼聚糖衍生物。本發(fā)明將GMO接枝在殼聚糖上，得到一種新型的液晶聚合物，使其形成的液晶體 系具有不同于GMO的獨(dú)特性質(zhì)，能作為藥物載體使用。這一新型聚合物目前尚未有文章及 專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過(guò)化學(xué)合成途徑制備新型GMO殼聚糖液晶聚合物。本發(fā)明制備的GMO殼聚糖液晶聚合物，具有以下特征1、紅外光譜儀器Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司)GMO殼聚糖聚合物(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)(cm-1)為=3507,3010,2945, 2857，1824，1557，1417，1159，1032，945，872，848，806，683，5902、差示掃描量熱法(DSC)儀器NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀(Germany)范圍30-300°C升溫速度10°C/分鐘GMO殼聚糖聚合物的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?9. 5和201. 2°C，其中在79. 5°C有強(qiáng)吸熱峰。在GMO與殼聚糖物理混合物中，沒(méi)有出現(xiàn)殼聚糖的吸收峰，可能是殼聚糖被GMO包裹。3、熔點(diǎn)儀器RY-1熔點(diǎn)儀(天津分析儀器廠)GMO殼聚糖聚合物的熔點(diǎn)為78. 5-79. 8°C。本發(fā)明的另一目的是提供GMO殼聚糖聚合物的制備方法。本發(fā)明所述的GMO殼聚糖聚合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟稱取GMO 和新鮮制備的沙瑞特試劑，分別溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，攪拌，使兩者完全溶解，將溶于沙瑞?試劑的溶液緩慢加入到GMO溶液中，并不斷攪拌，使之在室溫下反應(yīng)約2小時(shí)，使GMO上的 伯醇完全氧化成為醛，揮發(fā)除去二氯甲烷，再將黑色粘稠狀產(chǎn)物，經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾，用蒸餾 水洗滌產(chǎn)物除去過(guò)量的沙瑞特試劑，得到純度較高的醛類產(chǎn)物，將產(chǎn)物置真空干燥箱內(nèi)約2 小時(shí)，使之充分干燥，得到深綠色粘性較高的醛類產(chǎn)物。將殼聚糖分散于有機(jī)弱酸(如甲酸 或乙酸中)或其他有機(jī)溶劑，攪拌使之完全溶解，在將上述步驟中得到的產(chǎn)物溶于其中，其 中有機(jī)弱酸可作為催化劑，并加入分子篩作為脫水劑，在室溫下攪拌反應(yīng)20-25小時(shí)，使其 充分反應(yīng)，得到亞胺類聚合物。上述產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的亞胺不穩(wěn)定，故需進(jìn)一步采用一定方式將 其還原成穩(wěn)定的仲胺?？梢圆捎肞d/C氫化還原；或采用在零度條件下，使用硼氫化鈉在乙 醇或甲醇等適當(dāng)溶劑中還原；采用雷尼鎳反應(yīng)的效果也很好。將還原后的到的GMO殼聚糖 聚合物，通過(guò)降溫使其析出，經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，得到最終產(chǎn)物。根據(jù)上述的合成方法，溶解GMO和沙瑞特試劑的溶劑并無(wú)特殊限制，只要具有適 當(dāng)?shù)娜芙舛燃纯?，適合的溶劑實(shí)例包括二氯甲烷、冰醋酸、丙酮、二甲基亞砜等，上述溶劑可 能單獨(dú)使用也可能兩種或兩種以上溶劑聯(lián)合使用，優(yōu)選二氯甲烷和丙酮。根據(jù)上述的合成方法，用于分散殼聚糖的溶劑并無(wú)特殊限制，只要具有適當(dāng)?shù)娜?解度即可，適合的溶劑實(shí)例包括甲醇、無(wú)水乙醇、甲酸、冰醋酸、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔 丁醇、丙酮、二甲基亞砜等，上述溶劑可能單獨(dú)使用也可能兩種或兩種以上溶劑聯(lián)合使用， 優(yōu)選冰醋酸。殼聚糖的分子量并無(wú)特殊限制，可以是低分子量的，如分子量為600、1000等，亦 可是高分子量的殼聚糖，如分子量為5000、20萬(wàn)等。
在上述的合成方法中，加入不同比例的GMO和殼聚糖，可得到不同取代度的GMO殼
聚糖聚合物。在上述合成方法中，亞胺的還原并無(wú)特殊方法，可應(yīng)用上述方法中的任意一種，亦 可選擇除上述方法以外的其他還原方法。


圖1是GMO的紅外光譜圖。圖2是殼聚糖的紅外光譜圖。圖3是GMO和殼聚糖物理混合物的紅外光譜圖。圖4是GMO殼聚糖聚合的紅外譜圖。圖5 是 GMO 的 DSC 圖。圖6是殼聚糖的DSC圖。圖7是GMO和殼聚糖物理混合物的DSC圖。圖8是GMO殼聚糖聚合物的DSC圖。
具體實(shí)施例方式1.紅外光譜儀器Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司)將GM0、殼聚糖、GMO和殼聚糖組成的物理混合物(GM0過(guò)量)、GM0殼聚糖聚合物分 別以KBr壓片制樣進(jìn)行紅外圖譜掃描。GMO殼聚糖聚合物的紅外光譜波數(shù)(cm-1)為3507， 3010，2945，2857，1824，1557，1417，1159，1032，945，872，848，806，683，590，GMO 殼聚糖聚合 物的光譜圖明顯與GM0、殼聚糖、GMO和殼聚糖組成的物理混合物不同。2.差示掃描量熱法(DSC)儀器NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀范圍30-300°C升溫速度10°C/分鐘GMO殼聚糖聚合物的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?9. 5°C和201. 2°C，其中在79. 5°C有強(qiáng)吸熱峰。GMO殼聚糖聚合物的DSC圖譜明顯與GM0、殼聚糖、GMO和殼聚糖組成的物理混合 物不同。3.熔點(diǎn)儀器RY-1熔點(diǎn)儀(天津分析儀器廠)GMO殼聚糖聚合物的熔點(diǎn)為78. 5-79. 8°C。實(shí)施實(shí)例1 稱取GMO 2g和新鮮制備的沙瑞特試劑，分別溶于適量二氯甲烷中，攪拌，使兩者 完全溶解，將溶于沙瑞特試劑的溶液緩慢加入到GMO溶液中，并不斷攪拌，使之在室溫下反 應(yīng)約2小時(shí)，使GMO上的伯醇完全氧化成為醛，揮發(fā)除去二氯甲烷，再將黑色粘稠狀產(chǎn)物，經(jīng) 布氏漏斗過(guò)濾，用蒸餾水洗滌產(chǎn)物除去過(guò)量的沙瑞特試劑，得到純度較高的醛類產(chǎn)物，將產(chǎn) 物置真空干燥箱內(nèi)約2小時(shí)，使之充分干燥，得到深綠色粘性較高的醛類產(chǎn)物。稱取殼聚糖 3. 2g分散于冰醋酸溶液中，攪拌約6-7小時(shí)，使之完全溶解，將上述步驟中得到的產(chǎn)物溶于化劑，并加入分子篩作為脫水劑，在室溫下攪拌反應(yīng)20-25小時(shí)，使 其充分反應(yīng)，得到亞胺類聚合物。在無(wú)水條件下，加入Pd/C催化劑，在常壓下，將上述產(chǎn)物 氫化，直到不吸氫為止，降低溫度，產(chǎn)物析出，經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，得到終產(chǎn)物。實(shí)施例2 稱取GMO 2g和新鮮制備的沙瑞特試劑，分別溶于適量二氯甲烷中，攪拌，使兩者 完全溶解，將溶于沙瑞特試劑的溶液緩慢加入到GMO溶液中，并不斷攪拌，使之在室溫下反 應(yīng)約2小時(shí)，使GMO上的伯醇完全氧化成為酸，將二氯甲烷揮發(fā)除去，再將黑色粘稠狀產(chǎn)物， 置于布氏漏斗上過(guò)濾，并用蒸餾水洗滌產(chǎn)物，以除去過(guò)量的沙瑞特試劑，產(chǎn)物置真空干燥箱 內(nèi)約2小時(shí)，使之充分干燥，得到深綠色粘性較高的醛類產(chǎn)物。稱取殼聚糖2g分散于無(wú)水乙 酸中，攪拌約6-7小時(shí)，使之完全溶解，將上述步驟中得到的產(chǎn)物溶于其中，乙酸可作為催 化劑，并加入分子篩作為脫水劑，在室溫下攪拌反應(yīng)20-25小時(shí)，使其充分反應(yīng)，得到亞胺 類聚合物。在無(wú)水條件下，加入雷尼鎳作為催化劑，在常壓下，將上述產(chǎn)物氫化，降低溫度， 產(chǎn)物析出，經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，得到終產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種甘油單油酸酯殼聚糖液晶聚合物，其特征在于，是由甘油單油酸酯(GMO)和殼 聚糖經(jīng)化學(xué)合成途徑合成的，具有如下特征紅外光譜波數(shù)(cnT1)為3507，3010，2945， 2857，1824，1557，1417，1159，1032，945，872，848，806，683，590CHT1 ；DSC 在 79. 5°C有強(qiáng)吸熱峰。
2.如權(quán)利要求1所述的甘油單油酸酯殼聚糖液晶聚合物的制備方法，它包括如下步 驟稱取GMO和新鮮制備的沙瑞特試劑，分別溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，攪拌，使兩者完全溶解，?溶于沙瑞特試劑的溶液緩慢加入到GMO溶液中，并不斷攪拌，使之在室溫下反應(yīng)約2小時(shí)， 使GMO上的伯醇完全氧化成為醛，揮發(fā)除去二氯甲烷，再將黑色粘稠狀產(chǎn)物，經(jīng)布氏漏斗過(guò) 濾，用蒸餾水洗滌產(chǎn)物除去過(guò)量的沙瑞特試劑，得到純度較高的醛類產(chǎn)物，將產(chǎn)物置真空干 燥箱內(nèi)約2小時(shí)，使之充分干燥，得到深綠色粘性較高的醛類產(chǎn)物。將殼聚糖分散于有機(jī)弱 酸(如甲酸或乙酸中)或其他有機(jī)溶劑，攪拌使之完全溶解，在將上述步驟中得到的產(chǎn)物溶 于其中，其中有機(jī)弱酸可作為催化劑，并加入分子篩作為脫水劑，在室溫下攪拌反應(yīng)20-25 小時(shí)，使其充分反應(yīng)，得到亞胺類聚合物。上述產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的亞胺不穩(wěn)定，故需進(jìn)一步采用 一定方式將其還原成穩(wěn)定的仲胺?？梢圆捎肞d/C氫化還原；或采用在零度條件下，使用硼 氫化鈉在乙醇或甲醇等適當(dāng)溶劑中還原；采用雷尼鎳反應(yīng)的效果也很好。將還原后的到的 GMO殼聚糖聚合物，通過(guò)降溫使其析出，經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，得到最終產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及通過(guò)化學(xué)合成途徑，將甘油單油酸酯(GMO)接枝在殼聚糖(2位氨基)上，形成一種甘油單油酸酯殼聚糖液晶聚合物，此聚合物可作為液晶給藥系統(tǒng)的載體使用。本發(fā)明所述的GMO殼聚糖聚合物，其特征在于殼聚糖骨架的2位氨基上接枝GMO分子，其結(jié)構(gòu)特征如下結(jié)構(gòu)中的n為大于零的整數(shù)。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102108102SQ20101059742
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者孫婉瑾, 張建軍, 張敏燕, 高緣 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)