專利名稱：一種咪達(dá)唑侖組合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物和藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種咪達(dá)唑侖組合物、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
咪達(dá)唑侖(Midazolam)是一種苯并二氮卓類衍生物，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、安眠、 肌肉松弛、抗驚厥等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)劑量的咪達(dá)唑侖具有良好的抗癲癇效果， 可用于治療急性癲癇和熱性癲癇發(fā)作或用于癲癇癥患者癲癇發(fā)作急性處理(Minagawa， K. and S. Yanai. Efficacy of continuous intravenous infusion of midazolam in the treatment of status epilepticus in children. No To Hattatsu. 1998.30(4) 290-294.)。臨床上的咪達(dá)唑侖藥物有片劑和注射液兩種劑型。咪達(dá)唑侖在口服后吸收迅速， 1/2 1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，但因其主要在肝臟經(jīng)肝微粒體酶氧化代謝，所以片劑的口服有很大的首過效應(yīng)，生物利用度僅約為50%。注射途徑給藥可一定程度上避免肝臟的首過效應(yīng)，但由于注射途徑給藥，一般需專業(yè)人士操作，在用于癲癇急性發(fā)作處理時(shí)并不合適。因此，通過鼻腔粘膜給藥就成為了一個(gè)較為理想的途徑，起效迅速，不但可以避免肝臟的首過效應(yīng)，而且給藥操作簡單，適合在癲癇急性發(fā)作時(shí)迅速給藥。1998年，英國研究者就將咪達(dá)唑侖水溶液通過鼻腔給藥途徑用于兒童癲癇的治療。受試者為3個(gè)月內(nèi)在兒科急診部就診的1月齡至16歲的全身運(yùn)動(dòng)性癲癇患兒，其癲癇發(fā)作至少持續(xù)lOmin。咪達(dá)唑侖水溶液濃度為5mg · ml/1，按0. 2mg · kg—1的劑量一次滴入患者雙側(cè)鼻腔，治療有效標(biāo)準(zhǔn)為用藥后5min內(nèi)癲癇發(fā)作停止，5 IOmin內(nèi)發(fā)作停止者為效果延遲，IOmin后發(fā)作不能停止者為無效。治療結(jié)果顯示，20例患者兒童中，有19例被有效地控制了癲癇的發(fā)作，僅有的一例無效病例，用地西泮靜注治療也無效(Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy. 1999. 26 (2) :116.)。但是，在該研究中，給藥濃度為5mg mL—1，而按要求的給藥劑量給藥，需要給藥的體積為1-2. 4ml (體重25-60kg)，遠(yuǎn)超過鼻腔給藥的可承受體積 (0. 2ml)。鼻腔給藥可采用滴鼻、鼻噴等方式進(jìn)行。由于鼻腔的生理特點(diǎn)，給藥體積一般遠(yuǎn)小于注射給藥，所以這就需要大大提高溶液中咪達(dá)唑侖的濃度以達(dá)到一定的給藥量。有研究者對鼻腔給藥咪達(dá)唑侖進(jìn)行了研究。通過一定的增溶手段，提高溶液中咪達(dá)唑侖的溶解度，以滿足鼻噴劑的要求。專利“包含高濃度咪達(dá)唑侖的藥用組合物”(專利申請?zhí)?200580007850. 3)中，采用向溶液中加入某種酸的方法對咪達(dá)唑侖進(jìn)行增溶，并使其濃度達(dá)到了 SSmg^r1Wit5由于咪達(dá)唑侖本身顯弱堿性，加入酸后與之成鹽，如形成鹽酸鹽、馬來酸鹽等水溶性鹽，可明顯提高其在水溶液中的溶解度，確實(shí)為一種有效的手段。但是，該方法的一個(gè)致命缺點(diǎn)在于，為維持鹽的形態(tài)，溶液的PH值需保持在4以下。這明顯與鼻腔給藥制劑的最佳PH值存在較大偏差，存在著粘膜刺激性大、病人順應(yīng)性差的問題。此外，還有研究者通過丙二醇助溶，或成鹽后加入其它高分子材料增溶等手段，試圖提高本品的溶解度或降低其酸度.Loftsson等所制備的制劑，主藥咪達(dá)唑侖濃度為17mg ^mL-LpH值為4. 3。比加酸成鹽法的PH值有改善，但仍偏酸，效果讓人不甚滿意(Knoester，P. D.，D. M. Jonker, et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated intranasal spray. A study in healthy volunteers. Br J Cl in Pharmacol. 2002. 53(5) :501-507. ；Loftsson,Τ. ,H. Gudmundsdottir,et al. Cyclodextrin solubilization of benzodiazepines :formulation of midazolam nasal spray. Int J Pharm. 2001. 212(1) :29-40.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過大量的研究和不懈的努力，發(fā)現(xiàn)采用環(huán)糊精和多元醇類相結(jié)合的方式，摸索調(diào)節(jié)了配比和配制工藝，使咪達(dá)唑侖的溶解度達(dá)到了 25mg/ml及以上，甚至達(dá)到 50mg/ml及以上(例如80mg/ml)，是注射液濃度的10倍，完全可以滿足鼻噴劑的給藥要求， 并且同時(shí)本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物PH值可以為7. 0左右，符合鼻腔給藥最佳pH值要求，具有較小的刺激性和良好的鼻腔給藥順應(yīng)性。并且本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物凍融后并不析出，溶液狀態(tài)穩(wěn)定。由此提供了下述發(fā)明本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種咪達(dá)唑侖組合物，按照該組合物的總體積計(jì)算，包括咪達(dá)唑侖2. 5-8. 0% (g/ml)，環(huán)糊精5-30% (g/ml)，多元醇類30-80% (ml/ml)；其中，所述環(huán)糊精選自β環(huán)糊精、羥丙基-β環(huán)糊精、Y環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精、三甲基β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、HE-β環(huán)糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。在本發(fā)明中，所述咪達(dá)唑侖組合物中咪達(dá)唑侖的含量(g/ml)以咪達(dá)唑侖(游離態(tài)，即游離堿)計(jì)算，可以使用咪達(dá)唑侖或其可藥用鹽(例如鹽酸咪達(dá)唑侖、馬來酸咪達(dá)唑侖等)。當(dāng)使用咪達(dá)唑侖可藥用鹽時(shí)，要換算成咪達(dá)唑侖的含量。在本發(fā)明中，所述咪達(dá)唑侖組合物的pH為4. 5-10 ；優(yōu)選為4. 5-8. 5，更優(yōu)選為
6.5-8. 0，進(jìn)一步優(yōu)選為7. 0-8. 0，特別優(yōu)選為7. 1-8. 0 ；具體地，可以為7. 0,7. 1,7. 2,7. 3、
7.4,7. 5,7. 6,7. 7,7. 8,7. 9、或 8. 0。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述咪達(dá)唑侖組合物中咪達(dá)唑侖為3. 5-6.5% (g/ ml) ο在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精為羥丙基-β環(huán)糊精，所述多元醇類包括丙二醇；以及選自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇600中的一種或多種的其它多元醇類，并且所述其它多元醇類的含量為0-10% (ml/ml)。當(dāng)其它多元醇類的含量為0時(shí)，即不含其它多元醇類，只包括丙二醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的咪達(dá)唑侖組合物包括咪達(dá)唑侖4. 5-5. 5% (g/ml)，環(huán)糊精10-15% (g/ml),
多元醇類50-70% (ml/ml)。優(yōu)選地，所述多元醇類為60-65% (ml/ml)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述咪達(dá)唑侖組合物包括，咪達(dá)唑倉4.5%,4. 6%,4. 7%,4. 8%,4. 9%,5. 0%,5. 1%,5. 2%,5. 3%,5. 4%, 或 5. 5% (g/ml)，環(huán)糊精10%,10.5%U1%>11. 5%U2%U2. 5%,13%,13. 5%、14%、14. 5%、或 15% (g/ml),多元醇類60-65%(ml/ml)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述咪達(dá)唑侖組合物包括，咪達(dá)唑侖5% (g/ml),環(huán)糊精12.5% (g/ml)，多元醇類60-65% (ml/ml)；具體地，所述多元醇類為60%、61%、62%、63%、64%、或 65% (ml/ml)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物用于粘膜給藥，具體地，為鼻腔粘膜(即鼻腔給藥)或舌下粘膜。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述咪達(dá)唑侖組合物為溶液劑、滴鼻劑、鼻噴劑；可選地，所述咪達(dá)唑侖組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料；其余成分為水。其中，所述的溶液齊IJ，優(yōu)選通過鼻腔途徑給藥。所述藥學(xué)上可接受的輔料，包括穩(wěn)定劑、賦形劑、抑菌劑、以及其它添加劑等，包括但不限于，例如聚山梨醇酯，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其單或二甘油酯； 乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖；磷脂、明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓜耳豆膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、卡波姆、苯扎氯胺、苯扎溴胺、EDTA、BHA等等。本發(fā)明的另一方面涉及上述的咪達(dá)唑侖組合物的制備方法，包括下述步驟按照上面所述的含量，將咪達(dá)唑侖或其可藥用鹽加入多元醇類中，溶解后加入環(huán)糊精，攪拌或超聲使之充分溶解后，用注射用水定容至需要的體積。檢測PH值，對于使用咪達(dá)唑侖馬來酸鹽或者鹽酸鹽的情況，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法將PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)至上述的本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物的PH范圍，例如可以使用NaOH溶液。本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、 安眠、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途；具體地，所述癲癇為急性癲癇、全身運(yùn)動(dòng)性癲癇、熱性癲癇發(fā)作、或癲癇癥患者癲癇急性發(fā)作。本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物給藥的劑量由藥劑師根據(jù)患者的具體情況確定，一般地，每次給藥的體積可以為100 μ 1左右。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的咪達(dá)唑侖組合物具有良好的物理及化學(xué)穩(wěn)定性，可通過鼻腔途徑給藥。 體外試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑組合物性質(zhì)穩(wěn)定、安全有效、粘膜刺激性及毒性小。與市場已有的咪達(dá)唑侖片劑相比，本發(fā)明通過鼻腔給藥，可顯著降低肝臟的首過效應(yīng)，提高生物利用度，并且起效快，更適用于癲癇發(fā)作的治療和癥狀的緩解。與咪達(dá)唑侖注射液相比，本發(fā)明的組合物中咪達(dá)唑侖的濃度高，不低于25mg/ml，并且可以達(dá)到更高的濃度，且更易于鼻腔給藥，特別適合急性癲癇發(fā)作的緊急處理。同時(shí)，與目前采用加酸成鹽法增溶的鼻用溶液劑相比，本發(fā)明的組合物，PH近中性，更適合鼻腔粘膜給藥，刺激性小； 在此PH條件下，溶液中咪達(dá)唑侖大部分以游離態(tài)(游離堿)存在，親脂性更好，試驗(yàn)顯示其更易于透過細(xì)胞膜，可以更快更好地吸收并發(fā)揮作用，起效快、生物利用度高，具有更好的安全性和順應(yīng)性。用該組合物制備的咪達(dá)唑侖鼻用制劑，具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、更優(yōu)的治療效果以及更低的粘膜刺激性，保證產(chǎn)品的安全有效。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例1 咪汰唑侖組合物樣品1的制備本品為鼻腔噴霧劑(鼻噴劑)，規(guī)格為5mg/100 μ L/噴(以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方咪達(dá)唑侖5g丙二醇40ml甘油IOmlβ-環(huán)糊精15g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達(dá)唑侖5g，溶于30ml丙二醇中，充分溶解后，加入15ml甘油、適量β-CD水溶液，充分?jǐn)嚢杌虺暿谷芙饣靹?，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο含量測定合格后，進(jìn)行分裝。由此制得咪達(dá)唑侖組合物樣品1。用PH計(jì)測定制劑的PH值為7.6。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例1中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達(dá)唑侖(g) β-環(huán)糊精(g)丙二醇(ml)甘油 (ml)組合物總體積=5 15 40 10 100 (其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例2 咪達(dá)嗶侖組合物樣品2的制備本品為鼻腔用溶液劑，采用滴入的方式給藥(滴鼻劑)，規(guī)格為50mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方咪達(dá)唑侖5g丙二醇60ml甘油5ml羥丙基-β環(huán)糊精21g
注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達(dá)唑侖5g，溶于60ml丙二醇中，充分溶解后，加入5ml甘油、適量 Hp-β-CD水溶液，充分?jǐn)嚢杌虺暿谷芙饣靹?，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο中間體含量測定合格后，進(jìn)行分裝。由此制得咪達(dá)唑侖組合物樣品2。測定制劑的 PH值為7.8。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例2中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達(dá)唑侖(g)羥丙基-β環(huán)糊精(g)丙二醇 (ml)甘油(ml)組合物總體積=5 21 60 5 100 (其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例3 咪汰唑侖組合物樣品3的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為50mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方馬來酸咪達(dá)唑侖6. 8g丙二醇50mlβ -環(huán)糊精5g注射用水加至IOOml_注在上面的處方中，所用的主藥是馬來酸咪達(dá)唑侖，6. Sg的馬來酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于5g的咪達(dá)唑侖。由于涉及到不同的鹽型，所以為方便計(jì)量和對比不同溶液的濃度，統(tǒng)一折算成游離型的咪達(dá)唑侖來表示藥物濃度。也就是說，這個(gè)處方中，溶液的濃度仍然為 50mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。制備工藝精密稱取馬來酸咪達(dá)唑侖6. 8g，溶于50ml丙二醇中，充分溶解后，加入適量β-⑶ 水溶液，于80度水浴中攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至100ml)，用NaOH 溶液調(diào)整PH為7. 0，即得咪達(dá)唑侖組合物樣品3。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例3中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足馬來酸咪達(dá)唑侖(g) β環(huán)糊精(g)丙二醇(ml) 組合物總體積=6. 8 5 50 100(其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例4 咪達(dá)嗶侖組合物樣品4的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為35mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方咪達(dá)唑侖3. 5g丙二醇30ml聚乙二醇400:IOmlγ -環(huán)糊精30g注射用水加至IOOml_
制備工藝精密稱取咪達(dá)唑侖3. 5g，溶于40ml丙二醇中，充分溶解后，加入聚乙二醇400約 IOml和適量γ -⑶水溶液，水浴60度放置30分鐘，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml)，即得咪達(dá)唑侖組合物樣品4。測定制劑的pH值為7. 0。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例4中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達(dá)唑侖(g)環(huán)糊精(g)丙二醇(ml)聚乙二醇 400 (ml)組合物總體積=3. 5 30 30 10 100 (其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例5 咪汰唑侖組合物樣品5的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為65mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方咪達(dá)唑侖6. 5g丙二醇65ml甘油15mlHE- β -環(huán)糊精25g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達(dá)唑侖6. 5g，溶于65ml丙二醇中，充分溶解后，加入甘油15ml和適量 HE- β -⑶水溶液，水浴80度放置30分鐘，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至100ml)， 即得咪達(dá)唑侖組合物樣品5。測定制劑的pH值為7. 3。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例4中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達(dá)唑侖(g)環(huán)糊精(g)丙二醇(ml)甘油 (ml)組合物總體積=6. 5 25 65 15 100 (其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例6 咪達(dá)嗶侖組合物樣品6的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為80mg/ml (以咪達(dá)唑侖計(jì))。處方咪達(dá)唑侖8g丙二醇70ml甘油6ml羥丙基-β環(huán)糊精15g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達(dá)唑侖8g，溶于70ml丙二醇中，充分溶解后，加入6ml甘油、適量 Hp-β-CD水溶液，充分?jǐn)嚢杌虺暿谷芙饣靹?，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο中間體含量測定合格后，進(jìn)行分裝。由此制得咪達(dá)唑侖組合物樣品6。測定制劑的 PH值為7.9。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管實(shí)施例6中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達(dá)唑侖(g)羥丙基-β環(huán)糊精(g)丙二醇(ml)甘油(ml)組合物總體積=8 15 70 6 100 (其余成分為注射用水)就可以。實(shí)施例7 纖毛毒件試騎1.試驗(yàn)方法以蟾蜍為試驗(yàn)對象，考察該組合物的纖毛毒性。選擇去氧膽酸鈉為陽性對照， 以生理鹽水為陰性對照，試驗(yàn)組包括藥物濃度為50mg/ml的實(shí)施例1中制備的樣品1和實(shí)施例2中制備的樣品2。2.試驗(yàn)步驟將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，使口腔張開，用止血鉗牽拉，用手術(shù)剪小心分離上顎黏膜，分割成3mmX 3mm的黏膜。用生理氯化鈉溶液洗去血塊及雜物，將其平鋪在載玻片上，于黏膜表面滴加100 μ L的試液，蓋上蓋玻片，40Χ 10倍顯微鏡下觀察黏膜纖毛的擺動(dòng)情況， 隨后置于水蒸汽飽和的層析缸中，溫度20 25°C。一定時(shí)間后取出樣品觀察，直至纖毛停止擺動(dòng)，并記錄停擺的時(shí)間。用生理氯化鈉溶液沖洗黏膜上的藥液，繼續(xù)觀察黏膜擺動(dòng)可否恢復(fù)，記錄恢復(fù)擺動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。在以上實(shí)驗(yàn)中，并取1塊同1只蟾蜍上顎黏膜，以生理氯化鈉溶液同時(shí)作為自身對照。3.試驗(yàn)結(jié)果如下面的表1所示。表1 纖毛毒性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種咪達(dá)唑侖組合物，按照該組合物的總體積計(jì)算，包括 咪達(dá)唑侖2.5-8.0% (g/ml)，環(huán)糊精5-30% (g/ml),多元醇類30-80% (ml/ml)；其中，所述環(huán)糊精選自β環(huán)糊精、羥丙基-β環(huán)糊精、Y環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精、三甲基 β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、HE-β環(huán)糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪達(dá)唑侖組合物，其PH為4.5-10 ；優(yōu)選為4. 5-8. 5，更優(yōu)選為 6. 5-8. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪達(dá)唑侖組合物，其中，咪達(dá)唑侖為3.5-6. 5% (g/ml)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪達(dá)唑侖組合物，其中， 所述環(huán)糊精為羥丙基-β環(huán)糊精，所述多元醇類包括丙二醇，以及選自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇 600中的一種或多種的其它多元醇類，并且所述其它多元醇類的含量為0-10% (ml/ml)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪達(dá)唑侖組合物，包括 咪達(dá)唑侖 4.5-5.5% (g/ml),環(huán)糊精10-15% (g/ml),多元醇類 50-70% (ml/ml)；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的咪達(dá)唑侖組合物，其中，所述多元醇類為60-65%(ml/ml)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的咪達(dá)唑侖組合物，包括， 咪達(dá)唑侖5% (g/ml),環(huán)糊精12.5% (g/ml)，多元醇類60-65% (ml/ml)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪達(dá)唑侖組合物，其為鼻腔給藥的咪達(dá)唑侖組合物； 具體地，所述咪達(dá)唑侖組合物為溶液劑、滴鼻劑、鼻噴劑；可選地，所述咪達(dá)唑侖組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體或者輔料。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的咪達(dá)唑侖組合物的制備方法，包括下述步驟 按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的含量，將咪達(dá)唑侖或其可藥用鹽加入多元醇類中，溶解后加入環(huán)糊精，攪拌或超聲使之充分溶解后，用注射用水定容至需要的體積。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的咪達(dá)唑侖組合物在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、安目民、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途；具體地，所述癲癇為急性癲癇、全身運(yùn)動(dòng)性癲癇、 熱性癲癇發(fā)作、或癲癇癥患者癲癇急性發(fā)作。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物和藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種咪達(dá)唑侖組合物、其制備方法及用途。具體地，所述咪達(dá)唑侖組合物按照其總體積計(jì)算，包括咪達(dá)唑侖2.5-8.0％(g/ml)，環(huán)糊精5-30％(g/ml)，多元醇類30-80％(ml/ml)；其中，所述環(huán)糊精選自β環(huán)糊精、羥丙基-β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精、三甲基β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、HE-β環(huán)糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。該組合物中咪達(dá)唑侖濃度可以25mg/ml以上，pH值在4.5-10.0之間。本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法及其在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、安眠、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102462685SQ201010544300
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者孫建緒, 張曉燕, 畢蕓祺, 鄭愛萍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所