專利名稱：一種長(zhǎng)效芐絲肼緩釋微球組合物及其制備方法
一種長(zhǎng)效芐絲肼緩釋微球組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋微球組合物，具體地說(shuō)，是關(guān)于一種長(zhǎng)效芐絲胼緩釋微球組 合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
制藥行業(yè)從藥物發(fā)現(xiàn)，到臨床的應(yīng)用，最后一個(gè)環(huán)節(jié)是藥物制劑。其中相當(dāng)一部分 藥物需要長(zhǎng)期頻繁的給藥才能治愈；還有一部分需要局部給藥由于系統(tǒng)給藥的毒性大。要 達(dá)到這些目的，原料藥必須要制備成相應(yīng)的劑型。例如需要長(zhǎng)期給藥但在體內(nèi)的半衰期短 的藥物，宜制備成緩釋或控釋劑型；對(duì)于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病照，例如 靶向于腫瘤血管的栓塞微米球制劑等；對(duì)帕金森病，癥狀性帕金森綜合癥由于現(xiàn)有的口服 制劑，每日需要服用三次，但是對(duì)于這類病人來(lái)說(shuō)，是十分不便的，因?yàn)樗麄儽緛?lái)行動(dòng)和記 憶有問(wèn)題，如果能用一次藥可以達(dá)到一個(gè)星期甚至一個(gè)月的效果，這對(duì)于他們來(lái)說(shuō)是非常 好的一件事情；我們基于這個(gè)藥物存在的這類問(wèn)題開發(fā)了具有長(zhǎng)期療效的左旋多巴緩釋制 劑，但是由于芐絲胼在體內(nèi)非常容易被酶代謝，需要酶抑制劑的幫助，才能達(dá)到理想的治療 效果。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，目前沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道制備芐絲胼的微球的方法。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于填補(bǔ)現(xiàn)在還沒有制備緩釋制劑制備方法，提供一種左旋多巴緩 釋微球組合物的制備方法。本發(fā)明利用水包油-油包水(w/0/w)制備微球方法進(jìn)一步微囊 包在具有緩釋的高分子材料中。使其用于治療帕金森病，癥狀性帕金森綜合癥結(jié)果與口服 同類藥物有相同的效果，但是給藥的次數(shù)少于口服制劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是一種長(zhǎng)效芐絲胼緩釋微球組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成可降解的疏水聚合物 40%-99%芐絲胼1%_60%。所述的可降解的疏水聚合物選自聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯一種或其 混合物。所述的芐絲胼緩釋微球組合物粒徑為1-500 μ m。
所述的芐絲胼緩釋微球組合物粒徑為60-140 μ m。一種制備芐絲胼緩釋微球組合物的方法，該方法包括以下步驟a,將芐絲胼制備成水溶液；b，將步驟a得到的水溶液加入到可降解的疏水聚合物有機(jī)溶液中，C，將步驟b得到的混懸液加入到重量百分比濃度為0% -10%的氯化鈉溶液和重 量百分比濃度為聚乙烯醇表面活性劑中乳化；
d，將步驟c得到的復(fù)乳溶液加入到重量百分比濃度為-10%的氯化鈉溶液固 化；e，將步驟d得到的微球進(jìn)行離心收集，除去表面活性劑和氯化鈉，得到芐絲胼緩 釋微球組合物。步驟b中所述的可降解的疏水聚合物選自聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯 一種或其混合物，可降解的疏水聚合物有機(jī)溶液中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙 腈、庚烷、氯仿或丙酮。所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯的分子量的大小分別為 6000-500，000,6000-1, 000，000 或 10，000-5，000，000。所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯或它們的任意混合物的有機(jī)溶液重 量百分濃度為3% -30%。步驟c中所述的乳化時(shí)間l-5min，步驟d中所述的固化時(shí)間1_4小時(shí)。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明克服現(xiàn)有的單一的口服給藥方案，和需要頻繁的口服，造 成這類病人經(jīng)常漏服，達(dá)不到有效的治療；提供用一種w/0/w的制備方法。其粒徑的大小可 以根據(jù)不同需要，進(jìn)行控制，不污染環(huán)境；可以避免對(duì)芐絲胼的治療的作用影響。粒徑可以 根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)控從ι μ m到500 μ m，其凍干粉劑為白色細(xì)膩、疏松，不會(huì)塌陷、不粘連，再 分散性良好。與同劑量的口服制劑相比，明顯好于口服制劑的效果。

圖1芐絲胼緩釋PLA微球組合物掃描電鏡圖。圖2芐絲胼緩釋PLA微球組合物體外釋放曲線圖。
具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例一①芐絲胼溶液制備a)將IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5%的水溶液；②芐絲胼緩釋微球組合物制備(a)將稱取37. 5mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140，000)配制成重量百分比 濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和量取0. 5mL上述的①芐絲胼溶液混和并攪拌、漩渦或 超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的理論百分含量為 15%緩釋微球。(b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為5%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約66-110μπι如圖1所述)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為85%和芐絲胼為15%、在37°C和PH2的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的芐絲胼的百分比為20. 63%、4天后 的累積釋放99. 04%，釋放曲線如圖2所述。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高5-30% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少3% -12%o穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度效果考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn) 微球劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約30%。實(shí)施例二①芐絲胼溶液制備a)將IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5%的水溶液；
②芐絲胼緩釋微球組合物制備(a)將稱取295mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140，000)配制成重量百分比 濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和量取0. 2mL上述的①芐絲胼溶液混和并攪拌、漩渦或 超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的理論百分含量為
緩釋微球。(b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-140 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為99%和芐絲胼為1%、在37°C和 PH2的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的芐絲胼的百分比為18. 88%,7天后 的累積釋放91. 23%。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高5-18% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少4% -18%o穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-8%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約30%。實(shí)施例三①芐絲胼溶液制備a)將IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5%的水溶液；②芐絲胼緩釋微球組合物制備(a)將稱取37. 5mg的聚乳酸-羥基乙酸(PLGA，分子量為6000-500，000)配制成 重量百分比濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和量取0. 5mL上述的①芐絲胼溶液混和并 攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的理 論百分含量為35%緩釋微球。
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(b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為5%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約66-110 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為65%和芐絲胼為35%、在37°C 和PH2的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的芐絲胼的百分比為20. 63%、4天 后的累積釋放99. 04%。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高5-30% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少3% -12%o穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約30%。實(shí)施例四①芐絲胼溶液制備a)將IOOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5%的水溶液；②芐絲胼緩釋微球組合物制備(a)將稱取25mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140, 000)配制成重量百分比濃 度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和量取0. 2mL上述的①芐絲胼溶液混和并攪拌、漩渦或超 聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的理論百分含量為 45%緩釋微球。(b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-140 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為55%和芐絲胼為45%、在37°C和 PH2的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的芐絲胼的百分比為18. 88%,7天后 的累積釋放91. 23%。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高5-18% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少4% -18%o穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-8%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約30%。實(shí)施例五
①芐絲胼溶液制備a)將IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5%的水溶液；②芐絲胼緩釋微球組合物制備(a)將稱取37. 5mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140, 000)配制成重量百分比 濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和量取0. 5mL上述的①芐絲胼溶液混和并攪拌、漩渦或 超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的理論百分含量為 15%緩釋微球。(b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為5%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約66-110 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為85%和芐絲胼為15%、在37°C和 PH2的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的芐絲胼的百分比為20. 63%、4天后 的累積釋放99. 04%。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高5-30% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少3% -12%o穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約30%。實(shí)施例六①芐絲胼溶液制備a)將IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5% ；②芐絲胼緩釋微球組合物制備a)將①得的芐絲胼溶液分別量取0. 2mL或ImL和分別稱取595mg的聚乳酸(PLA 分子量為6000) ,37. 5mg的聚乳酸(PLGA分子量為250，000)或25mg的聚乳酸(PLGA分子 量為500，000)并分別配制成重量百分比濃度為30%、15%或5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液； 將用30%濃度的和0. 2mL、15%的和0. 5mL或5%的和ImL的上述溶液的順序——對(duì)應(yīng)混和 并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的 百分含量為或50%緩釋微球。b)把步驟(a)得乳液按照上述的順序一一分別加到重量百分比濃度為氯化鈉 和的聚乙二醇(PVA的分子量為1，000, 000)水溶液10mL、5%氯化鈉和2. 5%的聚乙二 醇(PVA的分子量為500，000)水溶液10mL、或10%氯化鈉和2. 5%的聚乙二醇(PVA的分子 量為1，000, 000)水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為5%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的掃描電鏡圖類似如圖1所示，微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約45-100 μ m ；其它的粒徑分別約為60-170 μ m、和250-500 μ m,圖上均未顯示)。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高4-12% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少2% -12%。穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0-0. 8%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約20-32%。實(shí)施例七①芐絲胼溶液制備a)將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5% ；②芐絲胼緩釋微球組合物制備a)將①得的芐絲胼溶液分別量取0. 2mL、0. 5mL或ImL和分別稱取595mg的聚己內(nèi) 酯(PCL分子量為10，000) ,37. 5mg的聚己內(nèi)酯(PCL分子量為2，500，000)或25mg的聚己 內(nèi)酯(PCL分子量為5，000，000)并分別配制成重量百分比濃度為30%、15%或5%的二氯 甲烷的有機(jī)溶液；將用30%濃度的和0. 2mL、15%的和0. 5mL或5%的和ImL的上述溶液的 順序一一對(duì)應(yīng)混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液； 將制備成芐絲胼的百分含量為1 %、25 %或50 %緩釋微球。b)把步驟(a)得乳液分別加到重量百分比濃度為氯化鈉和的聚乙二醇 (PVA的分子量為1，000, 000)水溶液10mL、5%氯化鈉和2. 5%的聚乙二醇(PVA的分子量為 500，000)水溶液10mL、或10%氯化鈉和2. 5%的聚乙二醇(PVA的分子量為1，000，000)水 溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的掃描電鏡圖類似如圖1所示，微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒 徑為約50-100 μ m ；其它的粒徑分別約為65-150 μ m、和250-500 μ m,圖上均未顯示)。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高4-13% ；第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少2% -12%。穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0. 1-1. 0%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約20-36%。
0108]實(shí)施例八①芐絲胼溶液制備a)將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg芐絲胼，配制成重量百分比濃度為2. 5% ；②芐絲胼緩釋微球組合物制備a)將①得的芐絲胼溶液分別量取0. 2mL、0. 5mL或ImL和分別稱取IOOmg聚羥基乙 酸_聚乳酸(PLGA分子量為6000)、200mg聚乳酸(PLA分子量為6000)和295mg聚己內(nèi)酯 (PCL分子量為10，000)共595mg的聚合物混合物；12. 5mg聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA分子量為20，000)、15mg聚乳酸(PLA分子量為50，000)和IOmg聚己內(nèi)酯(PCL分子量為10，000) 共37. 5mg的聚合物混合物；或5mg聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA分子量為50，000)、7mg聚 乳酸(PLA分子量為500，000)和13mg聚己內(nèi)酯(PCL分子量為1，000，000)共25mg的聚合 物混合物；并分別配制成重量百分比濃度為30%、15%或5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液；將用 30%濃度的和0. 2mL、15%的和0. 5mL或5%的和ImL的上述溶液的順序——對(duì)應(yīng)混和并攪 拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包水(W/0)乳液；將制備成芐絲胼的百分 含量為1%、25%或50%的緩釋微球。b)把步驟(a)得乳液按照上述的順序一一分別加到重量百分比濃度為氯化鈉 和的聚乙二醇(PVA的分子量為1，000, 000)水溶液10mL、5%氯化鈉和2. 5%的聚乙二 醇(PVA的分子量為500，000)水溶液10mL、或10%氯化鈉和2. 5%的聚乙二醇(PVA的分子 量為1，000, 000)水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的掃描電鏡圖類似如圖1所示，微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒 徑為約55-100 μ m ；其它的粒徑分別約為65-150 μ m、和250-500 μ m,圖上均未顯示)。本發(fā)明的方法制備的微球組合物的包封率比用W/0法制備微球高4-15%;第一天 的突釋比f(wàn)f/Ο和S/0/0法少2% -12%。穩(wěn)定性試驗(yàn)考察把芐絲胼和本發(fā)明制備的芐絲胼微球同時(shí)放在可見光照射，然 后回收檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)芐絲胼在一年后活性下降5-10%，而微球幾乎不變約0. 1-1. 0%。體內(nèi)血藥濃度考察用于同劑量的芐絲胼口服制劑和芐絲胼微球比較，發(fā)現(xiàn)微球 劑型明顯好于口服制劑，其體內(nèi)血藥濃度的總面積高于口服的約26-37%。實(shí)施例九平行實(shí)驗(yàn)為了科學(xué)評(píng)價(jià)以下各組藥物的性能，我們用平行試驗(yàn)的方法，同時(shí)檢測(cè)下列各組 的穩(wěn)定性、體內(nèi)血藥濃度和包封率。各組藥物分組情況如下A組芐絲胼緩釋微球采用本發(fā)明的W/0/W方法制備得到，其中芐絲胼含量為5 %， 高分子輔料含量為95%。B組司來(lái)吉蘭緩釋微球采用中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00910201414. X專利文獻(xiàn)報(bào)道的 01/02乳化液中干燥方法制備得到司來(lái)吉蘭緩釋微球，其中司來(lái)吉蘭緩釋微球中的卡巴拉 汀含量為5 %，高分子輔料含量為95 %。C組卡巴拉汀緩釋微球采用中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00910201416. 9專利文獻(xiàn)報(bào)道的 01/02乳化液中干燥方法制備得到卡巴拉汀緩釋微球，其中卡巴拉汀緩釋微球中的卡巴拉 汀含量為5 %，高分子輔料含量為95 %。D組左旋多巴納米制劑采用中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00410030559. 5專利文獻(xiàn)報(bào)道的方 法制備得到左旋多巴納米制劑。各組藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
9 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種長(zhǎng)效芐絲肼緩釋微球組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成可降解的疏水聚合物40％-99％芐絲肼1％-60％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐絲胼緩釋微球組合物，其特征在于所述的可降解的疏水 聚合物選自聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芐絲胼緩釋微球組合物，其特征在于所述的芐絲胼緩 釋微球組合物粒徑為0. 4-500 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芐絲胼緩釋微球組合物，其特征在于所述的芐絲胼緩釋微 球組合物粒徑為60-140 μ m。
5.制備權(quán)利要求1所述的芐絲胼緩釋微球組合物的方法，其特征在于該方法包括以 下步驟a，將芐絲胼制備成水溶液；b，將步驟a得到的水溶液加入到可降解的疏水聚合物有機(jī)溶液中， c，將步驟b得到的混懸液加入到重量百分比濃度為0%-10%的氯化鈉溶液和重量百 分比濃度為聚乙烯醇表面活性劑中乳化；d，將步驟c得到的復(fù)乳溶液加入到重量百分比濃度為-10%的氯化鈉溶液固化； e,將步驟d得到的微球進(jìn)行離心收集，除去表面活性劑和氯化鈉，得到芐絲胼緩釋微 球組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟b中所述的可降解的疏水聚合 物選自聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯一種或其混合物，可降解的疏水聚合物有機(jī) 溶液中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或 聚己內(nèi)酯的分子量的大小分別為6000-500，000,6000-1, 000, 000或10，000-5, 000, 000。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸、 聚己內(nèi)酯或它們的任意混合物的有機(jī)溶液濃度為3% -30%。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟c中所述的乳化時(shí)間l-5min，步 驟d中所述的固化時(shí)間1-4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)效芐絲肼緩釋微球組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成可降解的疏水聚合物40％-99％，芐絲肼1％-60％。本發(fā)明還提供了芐絲肼緩釋微球組合物制備方法。本發(fā)明克服現(xiàn)有的單一的口服給藥方案，和需要頻繁的口服，造成這類病人經(jīng)常漏服，達(dá)不到有效的治療；提供用一種W/O/W的制備方法。其粒徑的大小可以根據(jù)不同需要，進(jìn)行控制，不污染環(huán)境；可以避免對(duì)芐絲肼的治療的作用影響。粒徑可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)控從1μm到500μm，其凍干粉劑為白色細(xì)膩、疏松，不會(huì)塌陷、不粘連，再分散性良好。與同劑量的口服制劑相比，明顯好于口服制劑的效果。
文檔編號(hào)A61K31/16GK101884624SQ20101023064
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者劉振國(guó), 楊新新, 袁偉恩, 鄭瑞媛, 陳偉 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院