專利名稱：一個黃酮木脂素用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種角型黃酮木脂素或其可藥 用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg藥物、抑制HBV DNA復制或治療乙型肝炎病毒 感染疾病藥物的用途，該黃酮木脂素具有極為顯著的抑制HBsAg活性，在較低濃度(20微克 /毫升)下其清除HBsAg強度超過陽性對照藥物(10000單位/毫升的α _干擾素)5倍半； 同時，在20微克/毫升濃度時該化合物對HBV DNA顯示出大于45%的抑制率。以上藥效 學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備清除乙肝病毒表面抗原、抑制HBV DNA復制、或治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。
背景技術：
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動 物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內(nèi)才能得以復制。該病毒通過乙 肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。乙 肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多 種方式，對人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達到35%以上。據(jù)有關資料，肝炎檢測陽性的 患者已經(jīng)達到1.89億，而應就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最 嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病 人可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金 標準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者；HBsAg滴度越大，其合并乙肝 核心抗原HBeAg、HBV DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強。因 此，抑制HBsAg的分泌和復制是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。北京 地壇醫(yī)院吳淑云等報告乙肝HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價DNA(cccDNA)存在一定相關性， 清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表研究結 果之研究者認為對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發(fā)生 率將降低60倍。美國肝病研究協(xié)會AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會 EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之一。據(jù)2008年歐洲肝臟研究學會年會報道聚乙二醇干擾素α -2a治療CHB患者48 周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3%、6%、8%和11%，而單獨用拉米夫 定者對HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0 %、0 %、0 %和3 %，因而該干擾素被認為是 目前治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇。對乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和調(diào)節(jié)免疫等數(shù)個大 類?？共《臼歉痉椒?，而保肝降酶只是輔助治療，多治標而鮮見治本，近些年來取得進展 的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究。然而，目前對于病毒性乙肝臨床上的治療方案只 能達到抑制HBV復制和繼發(fā)感染，最主要藥物仍是核苷類藥物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗期中的emtricitabine、tenofovir、 clevuding等。在我國，拉米呋啶已經(jīng)成為醫(yī)保用藥，應用于大批HBV患者。核苷類藥物部 分優(yōu)點為生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一則售價昂 貴；二則長期使用均可出現(xiàn)耐藥性，以及停藥后出現(xiàn)HBV DNA、ALT及肝組織學的不同程度 的反彈；三是長期使用核苷類藥物出現(xiàn)的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如腎臟損傷、 嬰兒致畸等。最為頭痛的是病毒耐藥的出現(xiàn)大大降低了治愈率，因為核苷類藥物對病毒復 制是可逆的，所以對大部分患者若欲達到最大療效，療程必須在一年以上，如此其耐藥性隨 之出現(xiàn)，就達不到預期之效果；且核苷類藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后HBsAg難以 陰轉(zhuǎn)等不足之處。干擾素(α、β _干擾素)以及重組干擾素類等來源于人白細胞的生物工程類抗病 毒藥物近期成為研究和治療CHB熱點藥物，其具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。其既可通 過抗病毒作用抑制病毒復制從而減輕肝臟細胞炎癥反應，減少肝細胞損害，延緩病情發(fā)展 從而起到改善病人臨床癥狀和肝臟生理功能；又可以增強免疫作用，通過加強體內(nèi)自然殺 傷細胞和輔助性T細胞的作用，尤其是可以促進殺傷T細胞去殺傷被病毒感染細胞，因此間 接起到抗病毒作用。干擾素治療CHB患者獲得的HBsAg血清學轉(zhuǎn)換比拉米呋啶更為持久， 2003年《消化道》雜志上一項研究顯示干擾素治療組HBsAg的3年復發(fā)率顯著低于拉米 呋啶組；且長效干擾素可以每周使用一次，較為方便。因此，干擾素日漸成為臨床上用于治 療慢性乙肝病毒的首選藥物之一，但其副作用和不良反應報道較多，總有效率不高，價格昂 貴，患者經(jīng)濟負擔大，因而造成臨床上難以廣泛使用；且對失代償肝硬化患者不適宜應用。近幾年隨著肝病的研究，發(fā)展了標準化的HBV DNA的分析，大大推進了對乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能預測乙肝的嚴重性及其預后，因為HBV DNA持續(xù)陽性 (即持續(xù)病毒血癥)容易使乙肝病情進展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促進肝硬 化的形成；HBV DNA持續(xù)存在是肝細胞癌(HCC)發(fā)生的高危因素，特別是病毒含量較高、病 程較長、年齡較大或合并其它肝病者；持續(xù)高濃度的HBV DNA存在，可導致失代償性肝硬化 及原發(fā)性肝重癥的死亡率明顯增加。同時必須認識到，HBV DNA水平與肝臟組織學的關系極 其密切文獻報道經(jīng)抗病毒治療，肝臟纖維化的改善和消除明顯；近期國際肝病會議報導， 強效和低耐藥性的抗病毒治療，隨著HBV DNA的降低和轉(zhuǎn)陰，而觀察到肝硬化可出現(xiàn)不同程 度的逆轉(zhuǎn)，因此現(xiàn)在主張肝硬化也應進行抗病毒治療。因此，HBV DNA指標在抗病毒治療中的應用也起著舉足輕重的作用HBV DNA的水 平是決定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治療的重要指標；根據(jù)HBV DNA的不同情況分別制 定出HBeAg陽性或HBeAg陰性的不同治療標準和要求；在抗病毒治療中，根據(jù)HBVDNA的治 療反應，判斷是否病毒學早期應答進而決定長期用藥的策略以取得持續(xù)性的病毒學應答， 達到持續(xù)病毒抑制的目的；根據(jù)HBVDNA的病毒學的應答情況，創(chuàng)造HBeAg血清學的轉(zhuǎn)換基 礎和條件，以達到其良好的中間治療目標；根據(jù)HBV DNA持續(xù)抑制情況爭取病毒持續(xù)陰 性，以爭取達到抗病毒最終治療目標；根據(jù)HBV DNA持續(xù)完全受到抑制，也顯示出了 cccDNA 的不同程度好轉(zhuǎn)和消失；在抗病毒治療中，以HBV DNA的變化來評估和預防抗病毒藥物所 引起的病毒變異及耐藥發(fā)生的風險；一旦發(fā)生病毒變異或耐藥時，HBV DNA的變化是唯一 的最先的信號和診斷依據(jù)，也是治療耐藥和改變治療策略的指導和依據(jù)。綜上所述，對HBV DNA的抑制程度在乙肝的進一步診斷和治療上有著新的重大意義，對療效的觀察，對評估乙肝預后及耐藥危險性均有較大的指導作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在體內(nèi)增殖的另外一個根本環(huán)節(jié)在于抑制HBV DNA的復制。HBV DNA水平的降低或者低于檢測水平是檢驗抗病毒藥物的另外一把金鑰匙。 所以，亞太肝臟研究學會和歐洲肝臟研究學會均將HBV DNA檢測不到作為乙型肝炎病毒患 者治療終點之一；我國新藥開發(fā)指南中也將受測化合物對于HBV DNA的抑制強度視為必須 完成的測試項目之一。拉米呋啶之所以能夠成為首選核苷類藥物便是因為其具有強效的抑 制HBV DNA復制之活性。因此既能抑制HBV DNA復制又能抑制HBsAg的化合物將更有希望 成為治療乙肝患者的創(chuàng)新性藥物。必須說明的是目前使用的抗病毒藥物其實只是病毒復制的抑制劑，并不能直接 殺滅病毒和破壞病毒體，否則就會損傷宿主細胞。這些抗病毒藥物(多為核苷類藥物)還 存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突變、停藥后易反跳等缺點，因此開發(fā)新型抗病毒藥 物是當今藥物研發(fā)領域的當務之急，其對于治療我國大量的乙肝患者和病毒攜帶者、控制 傳染源等都有著極其重要的社會意義和經(jīng)濟意義。所以，從民族民間長期使用的天然藥物 中發(fā)現(xiàn)新的非核苷類乙肝病毒抑制劑及此類能夠降低HBsAg或抑制HBV DNA復制的先導化 合物有著很大的指導性意義，并有著遼闊的發(fā)展前景?；诖四康?，發(fā)明人以前曾完成多項抗乙肝病毒天然產(chǎn)物及其結構改造衍生物的 專利和文章，發(fā)現(xiàn)了多種抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、或抑 制HBV DNA復制的化合物，從而說明從天然產(chǎn)物及其合成衍生物中篩選出能夠降低HBsAg、 防治乙肝病毒感染的創(chuàng)新性藥物是可行的[參見“一類對映桉烷醇類倍半萜抑制乙肝病 毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、劉光明、于榮敏、李海波等；ZL 200610053827. 4) ；“2β-羥基冬青酸 抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(李校堃、趙昱、黃可新、李海波等；ZL200610053749.8) ；"2α , 3 β - 二羥基-5，11 (13)- 二烯桉烷-12-酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、張禮和、孫 漢董、李海波等；ZL200610053601.4)；“艾里莫芬烷內(nèi)酯抑制乙肝病毒的用途及其藥物組 合物”(趙昱、李海波、楊雷香、周長新等；ZL 03153691.3)；“一種艾里莫芬內(nèi)酯酸天然產(chǎn) 物及其應用”(趙昱、周長新、施樹云、王曉雨等；ZL 200610053575. 5)；“一種桉烷型倍半 萜酸及其用途”(趙昱、劉光明、李海波、巫秀美等；ZL 200610053579. 3)；“六棱菊屬植物 提取物抑制單純皰疹病毒及乙肝病毒的用途”(趙昱、周長新、于榮敏、白驊；CN 1989989 Α) ；“1 β -氧代-5，11 (13)- 二烯桉烷-12-酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、李校堃、 黃可新、李海波等；CN 1927197Α) ；“1 β -羥基冬青酸抑制乙肝病毒的醫(yī)藥用途”(趙昱、 李校堃、黃可新、巫秀美等；CN 1935131Α)；“對映艾里莫芬烷酸及其抑制乙肝表面抗原的 醫(yī)藥用途”(黃可新、李校堃、王曉雨、趙昱等；CN 101239054) ；“ 1_氧-取代苯甲酰奎尼 酸化合物及其抑制乙肝病毒用途”(李校堃、胡利紅、巫秀美、趙昱等；CN101293836)；發(fā)明 人已發(fā)表之抑制HBsAg和HBV DNA等活性文章參見“In Vitro Antiviral Activity of Three Enantiomeric SesquiterpeneLactones from Senecio Species Against Hepatitis B Virus", Haibo Li (李海波)，Changxin Zhou (周長新)，Xiumei Wu (巫秀美)，Yu Zhao^(MS) ^,Antiviral Chemistry & Chemotherapy，2005，16，277—282 ;“Ev￡ilu￡ition of Antiviral Activity of Compounds Isolated fromRanunculus sieboldii Miq. and Ranunculus sceleratus L", Haibo Li (李海波)，Changxin Zhou (周長新)， Xiumei Wu(巫秀美)，Yu Zhao* (趙昱)等，Planta Medica，2005，71 (12)，1128-1133 ；"Application ofhigh-speed counter-current chromatography for the isolation of antiviraleremophiIenolides from Ligularia atroviolacea", Shi, Shu-Yun(施樹 云)，Hai-Bo (李海波)，Zhao，Yu (趙昱)等，Biomedical Chromatography, 2008，22 (9)， 985-991；"Purification and identification of antiviralcomponents from Laggera pterodonta by high-speed counter-currentchromatographyShuyun Shi (施豐對云)，Yu Zhao (趙昱)等，JournalofChromatographyB，2007，859，119-124]。毋庸置疑，繼續(xù)從天然 產(chǎn)物及其結構改造衍生物中尋找能夠清除HBsAg或抑制HBV DNA復制的先導化合物是非常 有必要性和緊迫性的，也因此被國家科技部列為新藥研制重大專項之一。
在上述治療CHB藥物中，還有一類是保肝類藥物，其臨床大量使用之典型為存在 于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛應用，在市場上其商品名 為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮木脂素水飛薊賓。黃酮木質(zhì) 素化合物屬于雜木質(zhì)素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結合而成的一類天然產(chǎn)物。水 飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾點(一)抗自由基活性 水飛薊素對于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護作用。1990 年Lotteron等人報道了在小鼠肝微粒體內(nèi)，水飛薊素能減少由四氯化碳代謝引起的體外 脂質(zhì)過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化 劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通過抗脂質(zhì)過氧化反應維持細胞膜的流動性， 保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽和α-鵝膏蕈堿等與肝細胞上特異受體的 結合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運，中斷其肝腸循環(huán)，從而增強肝細胞膜對于多種損 害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的修復和再生水飛薊賓進入細胞后可以與雌二醇受 體結合，并使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內(nèi)RNA聚合酶1的活性，使RNA轉(zhuǎn)錄增 強，促進酶及蛋白質(zhì)的合成，并間接促進DNA的合成，有利于肝細胞的修復和再生。(四) 抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤， 水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質(zhì)也顯示了預防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床 實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱Flora，K.等，Am. J. Gastroenterol, 1998, 93,139-143 ；Sailer R.等，Drugs，2001，61 (14)，2035-2063 ； Gazak, R.等，Curr.Med. Chem. 2007，14，315-338 ； Svagera, Z.等，Phytother. Res. 2003，17，524-530 ； Gazak, R.等，Bioorg. Med. Chem. 2004，12，5677-5687 ；Varga, Z.等；Phytothe. Res. 2001，15， 608-612. Singh, R. P.等，Curr. Cancer Drug Tar. 2004,4,1-11) 因此，以水飛薊賓為代 表的黃酮木質(zhì)素類化合物引起了越來越多的關注，如發(fā)明人于2006-2009年間制備并報 道的多個系列水飛薊賓類衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊雷香、趙昱等，“Design， synthesis andexamination of neuron protective properties of alkenylated and amidateddehydro-silybin derivatives”， Journal of Medicinal Chemistry,2009， 52 (23)，7732-7752 ；汪峰，趙昱等，“Preparation of C-23esterif ied silybinderivatives and evaluation of their lipid peroxidation inhibitory and DNAprotective properties”， Bioorganic & Medicinal Chemistry，2009，17(17)，6380-6389 ；楊雷 香，趙昱等，“Synthesis and Antioxidant PropertiesEvaluation of Novel Silybin Analogues”，Journal of Enzyme Inhibitionand Medicinal Chemistry,2006，21 (4)， 399-404;等等)。在發(fā)明人報道的上述文章中，經(jīng)發(fā)明人設計并合成出的多個系列之A環(huán)、
6B環(huán)、E環(huán)、23位取代的黃酮木脂素類化合物都顯示出強效捕獲DPPH自由基和超氧陰離子 自由基的活性、抗氧化活性、以及保護PC12細胞的活性。但是顯而易見上述研究僅集中于 研究水飛薊賓類黃酮木脂素的抗氧化作用和細胞保護作用。以水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗氧化療效，然而其 見報于抗病毒治療方面之文獻相對較少。近期(2006年)，謝軍報道了聯(lián)合應用具有抗病毒 和免疫調(diào)節(jié)雙重作用的干擾素和保肝護肝的水飛薊賓磷脂復合物治療慢性乙肝的結果，發(fā) 現(xiàn)聯(lián)合用藥對患者體內(nèi)ALT、AST值降低比單獨用干擾素效果明顯，說明水飛薊賓磷脂復合 物能加強干擾素的治療慢性乙肝之作用。但是，類似的治療方案仍是將水飛薊賓等黃酮木 脂素作為輔助用藥，且主要是用于保護肝細胞膜而非直接用其實施抗病毒作用。黃酮木脂素類化合物治療DNA類病毒感染尤其是其用于抗乙肝病毒方面(包括抑 制HBsAg或抑制HBV DNA復制)的新用途尚未得到有效開發(fā)，故此從黃酮木脂素中尋找抗 乙肝病毒領域的活性化合物、也即將黃酮木脂素結構改造使其具有抗DNA類病毒活性是一 個嶄新的領域。從其中發(fā)現(xiàn)抑制HBsAg或抑制HBV DNA復制的先導化合物更是前人所未 嘗試過的挑戰(zhàn)。為了探索這個領域，我們設計并制備了與水飛薊賓結構有所差異的一種新 的角型黃酮木脂素衍生物，也即在B環(huán)2，3位偶合成二氧六環(huán)，形成C環(huán)/B環(huán)/D環(huán)呈翻轉(zhuǎn) 角式環(huán)系空間結構，而水飛薊賓因B環(huán)上為3，4位偶合成二氧六環(huán)方式，故其C環(huán)/B環(huán)/D 環(huán)呈線性伸展環(huán)系空間結構。如此設計可以生成新型空間結構完全不同于水飛薊賓的一類 新型木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物(也是一類新型黃酮木脂素化合物)。以期發(fā)現(xiàn)超乎尋常 的抑制乙肝HBsAg或抑制HBV DNA復制的活性乃至先導化合物。


了本發(fā)明設計理念中角型黃酮木脂素與水飛薊賓類線性伸展黃酮木脂 素結構上的區(qū)別。左國營等(左國營，劉樹玲，徐貴麗，世界華人消化雜志，2006年14卷13期， 1241-1246頁)綜述了近20年來藥用植物成分體外抗HBV活性的研究進展，文中論及多種 天然產(chǎn)物，其中并沒有報道任何黃酮木脂素類化合物具有抗HBV活性的相關記錄，尤其是 水飛薊賓類天然產(chǎn)物及其衍生物，國內(nèi)幾乎無人涉及，僅由發(fā)明人團隊對其進行了前人未 加注意的結構改造和抗HBV活性研究。我們的目的之一是希望發(fā)現(xiàn)能降低HBsAg或抑制 HBV DNA復制的黃酮木脂素先導化合物，從而將其進一步開發(fā)成具有能清除HBsAg、或抑制 HBVDNA復制治療CHB的創(chuàng)新性藥物，據(jù)此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(1)所示的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備降低 乙肝HBsAg、抑制HBV DNA復制、治療乙型病毒性肝炎藥物中之新用途。
權利要求
具有式(1)所示結構的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；式(1)化合物的名稱為(±) 2 [2，3 二氫 3 (4 羥基苯基) 2 羥甲基 1，4苯并二氧六環(huán) 5] 2，3 二氫 3，5，7 三羥基 4H 1 苯并吡喃 4 酮。2.具有式(1)所示結構的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備降低乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg的藥物的用途；式(1)化合物的名稱為(±) 2 [2，3 二氫 3 (4 羥基苯基) 2 羥甲基 1，4苯并二氧六環(huán) 5] 2，3 二氫 3，5，7 三羥基 4H 1 苯并吡喃 4 酮。3.具有式(1)所示結構的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBV DNA復制的藥物的用途； 式(1)化合物的名稱為(±) 2 [2，3 二氫 3 (4 羥基苯基) 2 羥甲基 1，4苯并二氧六環(huán) 5] 2，3 二氫 3，5，7 三羥基 4H 1 苯并吡喃 4 酮。 FSA00000134248500011.tif,FSA00000134248500012.tif,FSA00000134248500021.tif
2.具有式(1)所示結構的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備降低乙型肝炎病毒 表面抗原HBsAg的藥物的用途；
3.具有式(1)所示結構的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制乙型肝炎病毒 脫氧核糖核酸HBV DNA復制的藥物的用途；
全文摘要
本發(fā)明涉及一個黃酮木脂素用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途，具體而言，本發(fā)明涉及一種角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg藥物、抑制HBV DNA復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途，該黃酮木脂素具有極為顯著的抑制HBsAg活性，在較低濃度下其清除HBsAg強度超過陽性對照藥物(α-干擾素)5倍半；同時，在20微克/毫升濃度時該化合物對HBVDNA顯示出大于45％的抑制率。以上藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備清除乙肝病毒表面抗原、抑制HBVDNA復制、或治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。
文檔編號A61K31/357GK101953826SQ20101018131
公開日2011年1月26日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權日2010年5月25日
發(fā)明者吳迪瑤, 巫秀美, 楊繼武, 楊雷香, 肖懷, 趙昱, 郝小江, 陳智 申請人:大理學院