專利名稱：一種復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液。
二背景技術(shù)：
頭孢噻呋又名賽得福(ceftiofur)，是美國法瑪西亞普強(qiáng)公司創(chuàng)制的第一個(gè)動(dòng)物 專用的頭孢菌素類抗生素。自從1988年被FDA批準(zhǔn)用于治療牛的呼吸系統(tǒng)感染以來，因其 優(yōu)良的抗菌活性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程，現(xiàn)在國內(nèi)外已將其廣泛用于獸醫(yī)臨床。
頭孢噻呋的作用機(jī)理和其他13 -內(nèi)酰胺類藥物相同，能夠與細(xì)菌的受體結(jié)合蛋白 (PBPs)結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶，阻止肽鏈交叉聯(lián)結(jié)延長，破壞 細(xì)菌細(xì)胞壁合成，達(dá)到繁殖期快速、高效殺菌作用。該藥對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均 具有超廣譜強(qiáng)效抗菌作用，尤其對豬肺疫、豬放線桿菌性胸膜肺炎、豬鏈球菌病、仔豬黃白 痢等常見的臨床畜禽疾病具有良好的治療效果；甚至對一些厭氧菌及耐藥的金黃色葡萄球 菌也有很好療效，用于防治畜禽呼吸道和泌尿道感染等多種疾病；另外，其代謝產(chǎn)物去呋喃 羧基頭孢噻呋(DFC)具有完整e-內(nèi)酰胺環(huán)，同樣具有很強(qiáng)的抗菌活性。經(jīng)國內(nèi)外臨床大 量驗(yàn)證，本藥具有抗菌譜廣、高效、毒副作用小、藥殘極低和動(dòng)物專用等其他抗生素?zé)o法比 擬的優(yōu)勢。 舒巴坦為不可逆的競爭性13 -內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿 菌外)所產(chǎn)生的e-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與鹽酸頭孢噻呋合用有很好的協(xié)同作用，可有 效治療產(chǎn)生超廣譜酶(ESBLs)的細(xì)菌感染。 目前國內(nèi)外頭孢噻呋相關(guān)制劑，主要以頭孢噻呋鈉無菌粉針、混懸劑為主。但是這 些制劑存在含量分布不均勻，穩(wěn)定性差，注射時(shí)由于黏度大而導(dǎo)致局部疼痛等問題，因此， 其療效和使用并不盡人意。
三
發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種復(fù)方鹽酸頭孢
噻呋注射液，可有效解決含量分布不均勻、穩(wěn)定性差、黏度大導(dǎo)致局部疼痛等問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，本發(fā)明注射液是由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋
1% _15%、舒巴坦鈉0. 5% -7. 5%、聚乙二醇48% _93%和無水乙醇5% -50%，總量100%
制成，其中，首先將聚乙二醇和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，
加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在30-45°CT，用微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包
裝，即得本發(fā)明注射液；所說的聚乙二醇為醫(yī)藥級的聚乙二醇-400和聚乙二醇-300中的任
意一種或兩種的混和物；所說的無水乙醇為醫(yī)藥級無水乙醇；所說的微孔濾膜為孔徑小于
0. 22iim的有機(jī)系膜，微孔濾膜為聚四氟乙烯膜或聚偏氟乙烯膜、或尼龍膜等。 本發(fā)明克服了市場上頭孢噻呋混懸注射液的容易分層，使用不方便的缺陷，為穩(wěn)
定、含量均勻、吸收迅速的注射液，且復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液還可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶
的細(xì)菌感染。具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)際情況對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。
由技術(shù)方案給出，本發(fā)明具體實(shí)施如下
實(shí)施例l 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋1%、舒巴坦鈉0.5%、聚乙二 醇-40093%和無水乙醇5. 5%制成，先將聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解， 再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在35t:下，用孔徑為0.2i!m的微孔 濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包裝，即得本發(fā)明注射液。
實(shí)施例2 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋5%、舒巴坦鈉2.5%、聚乙二 醇-40076. 5%和無水乙醇16%制成，先將聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解， 再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在3(TC下，用孔徑為0. 18的微孔濾 膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包裝，即得本發(fā)明注射液。
實(shí)施例3 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二 醇-40065%和無水乙醇20%制成，先將聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再 加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在32t:下，用孔徑為0. 16的微孔濾膜 過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包裝，即得本發(fā)明注射液。
實(shí)施例4 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋15%、舒巴坦鈉7.5%、聚乙二 醇-40050%和無水乙醇27. 5%制成，先將聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解， 再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在45t:下，用孔徑為0. 14的微孔濾 膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包裝，即得本發(fā)明注射液。
實(shí)施例5 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二 醇-30065%和無水乙醇20%制成，先將聚乙二醇-300和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再 加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在4(TC下，用孔徑為0. 12的微孔濾膜 過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，包裝，即得本發(fā)明注射液。
實(shí)施例6 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二 醇-30020%、聚乙二醇-40045%和無水乙醇20%制成，先將聚乙二醇_300、聚乙二醇-400 和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解； 在42t:下，用孔徑為0. 1的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，包裝，即得本發(fā)明注 射液。 實(shí)施例7 本發(fā)明由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋5%、舒巴坦鈉2.5%、聚乙二 醇-30038%、聚乙二醇-40038%和無水乙醇16. 5 %制成，先將聚乙二醇_300、聚乙二 醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在37t:下，用孔徑為0. 08的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，包裝，即 得本發(fā)明注射液。 本發(fā)明根據(jù)《獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》的規(guī)定進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果表明，5% 復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液在4(TC，相對濕度75%以及反復(fù)凍融等條件下，貯藏期內(nèi)其外觀 (淺黃色溶液)、澄明度(澄清)、PH值、粘度及注射液中藥物的含量均未發(fā)生顯著變化。由 此可見，5%復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液穩(wěn)定性好。 根據(jù)《獸藥實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行15%復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液毒性試驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇鼠齡相同、體重相近的健康清潔級鼠20只，尾靜脈注射給藥，劑量為1. 67g/ kg體重。注射后即刻開始觀察動(dòng)物外觀體征、飲食欲、行為活動(dòng)、大小便、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀、呼吸系統(tǒng)等情況及動(dòng)物死亡情況，連續(xù)7 14d并記錄。結(jié)果顯示，在上述試驗(yàn)條件下 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未出現(xiàn)死亡和其他異常情況。本試驗(yàn)所用劑量(1.67g/kg)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床推薦劑 量(豬5mg/kg)。鄭歡慶等人報(bào)道過(毒理學(xué)雜志，2008， 22 (1) :77-78)，國產(chǎn)鹽酸頭孢噻 呋小鼠腹腔注射的LD5。為863mg/kg(95X可信限為756 986mg/kg)。由此可見，本發(fā)明在 臨床應(yīng)用上比國產(chǎn)鹽酸頭孢噻呋注射液更安全。 本發(fā)明的注射液具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌均有效?？咕?活性比氨芐西林強(qiáng)，對鏈球菌的活性比喹諾酮類強(qiáng)。臨床上用于治療用于治療豬、牛等動(dòng)物 的呼吸道細(xì)菌性感 ，還可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶的細(xì)菌感染。本發(fā)明克服了無菌粉針和 混懸劑在使用前需要充分混勻和注射時(shí)局部疼痛的問題。該注射液有吸收迅速、生物利用 度高、穩(wěn)定性好、更安全等優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
一種復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋1％-15％、舒巴坦鈉0.5％-7.5％、聚乙二醇48％-93％和無水乙醇5％-50％，總量100％制成，其中，首先將聚乙二醇和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在30-45℃下，用微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，即得本發(fā)明注射液；所說的聚乙二醇為醫(yī)藥級的聚乙二醇-400和聚乙二醇-300中的任意一種或兩種的混和物；所說的無水乙醇為醫(yī)藥級無水乙醇；所說的微孔濾膜為孔徑小于0.22μm的有機(jī)系膜，微孔濾膜為聚四氟乙烯膜或聚偏氟乙烯膜、或尼龍膜。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋1%、舒巴坦鈉0. 5%、聚乙二醇-400 93%和無水乙醇5. 5%制成，先將聚 乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉， 攪拌，溶解；在35t:下，用孔徑為0. 2 ii m的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，即得 本發(fā)明注射液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋5%、舒巴坦鈉2. 5%、聚乙二醇-400 76. 5%和無水乙醇16%制成，先將 聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦 鈉，攪拌，溶解；在3(TC下，用孔徑為0. 18的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，即 得本發(fā)明注射液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二醇-400 65%和無水乙醇20%制成，先將聚乙 二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪 拌，溶解；在32t:下，用孔徑為0. 16的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，即得本發(fā) 明注射液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋15%、舒巴坦鈉7. 5%、聚乙二醇-400 50%和無水乙醇27. 5%制成，先將 聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦 鈉，攪拌，溶解；在45t:下，用孔徑為0. 14的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，即 得本發(fā)明注射液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二醇-300 65%和無水乙醇20%制成，先將聚乙 二醇-300和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪 拌，溶解；在4(TC下，用孔徑為0. 12的微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，即得本發(fā) 明注射液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋10%、舒巴坦鈉5%、聚乙二醇-300 20%、聚乙二醇-40045%和無水乙醇 20%制成，先將聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無 水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在42t:下，用孔徑為0. 1的微孔濾膜過濾，濾 液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，即得本發(fā)明注射液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，由以重量百分比計(jì) 的鹽酸頭孢噻呋5%、舒巴坦鈉2. 5%、聚乙二醇-300 38%、聚乙二醇-40038%和無水乙醇16. 5%制成，先將聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加 入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在37。C下，用孔徑為0. 08的微孔濾膜過 濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口 ，即得本發(fā)明注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液，有效解決含量分布不均勻、穩(wěn)定性差、黏度大導(dǎo)致局部疼痛等問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是，本發(fā)明注射液是由以重量百分比計(jì)的鹽酸頭孢噻呋1％-15％、舒巴坦鈉0.5％-7.5％、聚乙二醇48％-93％和無水乙醇5％-50％，總量100％制成，其中，首先將聚乙二醇和鹽酸頭孢噻呋混合，攪拌，溶解，再加入無水乙醇，攪拌均勻，加入舒巴坦鈉，攪拌，溶解；在30-45℃下，用微孔濾膜過濾，濾液分裝于瓶中，壓蓋封口，包裝，即得本發(fā)明注射液，本發(fā)明克服了市場上頭孢噻呋混懸注射液的容易分層，使用不方便的缺陷，為穩(wěn)定、含量均勻、吸收迅速的注射液，且復(fù)方鹽酸頭孢噻呋注射液還可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶的細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101780088SQ20101011473
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者杜向黨, 趙永星, 連明香, 陳五常 申請人:商丘愛己愛牧動(dòng)物藥業(yè)有限公司