專利名稱：受控制的凝聚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過受控制的凝聚方法、即能夠使顆粒大小受控制生長的方法制備顆 粒物的方法。該方法特別適用于制備包含水溶性較低和/或易于化學(xué)分解的治療性和/或 預(yù)防性活性物質(zhì)的藥物組合物。利用該新方法，可以制備具有有關(guān)下列方面改進(jìn)特性的化 合物，即體外溶解試驗(yàn)證明可從該組合物中釋放活性物質(zhì)和/或該組合物的儲(chǔ)存期提高。本發(fā)明還涉及利用該新方法獲得的顆粒物以及包含該顆粒物的藥物組合物。所獲 顆粒物顯示優(yōu)良的流動(dòng)性和可壓縮性，并具有優(yōu)良的壓片特性。
背景技術(shù)：
需要開發(fā)新的、以及改進(jìn)的方法，制備供口服使用的藥物組合物，能夠以合適方式 從組合物中釋放活性物質(zhì)，以使循環(huán)系統(tǒng)能夠吸收該活性物質(zhì)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了受控制的凝聚的方法，即顆粒物的顆粒大小受控制生長。使用制備 顆粒物的方法(見下文)提供受控制的凝聚。本發(fā)明也提供了制備顆粒物的方法，該方法包含i)將包含載體的第一組合物噴在包含固體物質(zhì)的第二組合物上，其中所述載體以 液體形式存在于第一組合物中，熔點(diǎn)約為5°C或更高、例如約10°C或更高、約20°C或更高、 或約25°C或更高，而第二組合物的溫度最高為對應(yīng)于該載體和/或載體組合物熔點(diǎn)的溫 度，例如比該載體和/或該載體組合物的熔點(diǎn)低至少約2°C、至少約5°C、或至少約10°C，以 及ii)利用混合或其它機(jī)械方法處理其上噴有第一組合物的第二組合物，從而獲得 顆粒物。該方法能使一種載體高載量(load)摻入固體物質(zhì)中，例如因其溶解性質(zhì)，可以高 載量較低水溶性的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。該載體一般為固體或半固體，一般具有 粘性、油性或蠟質(zhì)的特征。但該載體也可能在室溫乃至低于室溫5°C下為流體，在此情況下， 期望通過冷卻第二組合物來完成該方法。利用該新型受控制的凝聚方法，可以制備高載量 載體的顆粒物，所得顆粒物呈現(xiàn)固體形式的顆粒狀粉末。利用該新方法獲得的顆粒物在流 動(dòng)性、體積密度、可壓縮性方面具有優(yōu)良特性，因而適用于制備例如片劑。盡管該顆粒物可 能高荷載相當(dāng)粘性特征的載體，但所制備的顆粒物即便有也是極少附著于壓片器和/或于 片劑制備過程中損失(dies)。制備粒狀產(chǎn)品的方法描述于EP-A-0306465 (Lejus MedicalAktiebolag)、JP 60184378 (Takeda)以及WO 01/22941 (H. LundbeckA/S)。然而，這些文件均未描述下列制備 顆粒物的方法，該方法可以摻入如下定義的較大量的載體，并同時(shí)控制所獲顆粒的大小。載體及載體組合物如上所示，本發(fā)明顆粒物制備方法的重要步驟是加入載體或載體組合物。該載體 為熔點(diǎn)至少約25°C的類型，例如至少約30°C、至少約35°C、或至少約40°C。出于實(shí)際原 因，熔點(diǎn)不可能太高，因此載體熔點(diǎn)一般至多約為300°C，例如至多約250°C、至多約200°C、至多約150°C、或至多約100°C。若熔點(diǎn)較高，則在載體傳遞到噴霧裝置的過程中很難保證 維持所需的足夠高的溫度，以提供噴霧物形式的熔化載體(或載體組合物)。另外，在例如 載體組合物中包括治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的情況下，較高溫度可能促進(jìn)如氧化或其 它類型的物質(zhì)分解。本文利用DSC (Differential Scanning Calorimetry，差異掃描量熱法)測定熔 點(diǎn)。將線性增加的DSC曲線與溫度軸相交的溫度確定為熔點(diǎn)(細(xì)節(jié)見圖8)。合適的載體通常是這樣的物質(zhì)，其在藥物制備中用作所謂的熔融的粘合劑(melt binders)或固體溶劑(以固體劑型)、或助溶劑或局部使用的藥物成分。載體可能是親水性、疏水性和/或可能具有表面活性特性。一般而言，親水性和/ 或疏水性載體適用于制備包含水溶性較低的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的藥物組合物， 和/或設(shè)計(jì)為即刻或非控性(non-modified)從藥物組合物中釋放活性物質(zhì)的情況下。另 一方面，疏水性載體通常用于制備控釋(modified realease)的藥物組合物。簡述以上考 慮來說明一般原則，但很多情況涉及其它載體組合及其它目的，因此上述例子不應(yīng)以任何 方式限制本發(fā)明。合適載體的例子有親水性載體、疏水性載體、表面活性劑或其混合物。典型的合適親水性載體可選自聚醚二醇(polyether glycol)，例如聚乙二醇、聚 丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆(poloxamer)及其混合物，或選自木糖醇、山梨糖 醇、酒石酸鈉鉀、蔗糖三山崳酯(tribehenate)、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山崳酸(behenic acid)、氫醌單甲醚、乙酸鈉、富馬酸乙酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire 50/13、其它 Gelucire 類型，例如 Gelucire 44/14 等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro—ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麥芽糖、甘露醇及其混合物。本發(fā)明方法使用的疏水性載體可能選自直鏈飽和烴、失水山梨糖醇酯、石蠟；脂 肪和油脂，例如可可油、牛脂、豬油、聚醚二醇酯；高級(jí)脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚 酸，高級(jí)醇例如十六烷醇、十八烷醇、低熔點(diǎn)蠟例如單硬脂酸甘油、氫化脂、肉豆蔻醇、十八 烷醇、取代和/或非取代的甘油單酯、取代和/或非取代的甘油二酯、取代和/或非取代的 甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟(japan wax)、乙酰甘油單酯、NVP 聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。在一個(gè)引人關(guān)注的實(shí)施方案中，該載體為平均分子量約400-約35，000的聚乙二 醇，例如約800-約35，000、約1，000-約35，000，例如聚乙二醇1，000、聚乙二醇2，000、聚 乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6，000、聚乙二醇7，000、聚乙二醇 8，000、聚乙二醇9，000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15，000、聚乙二醇20，000、或聚乙二醇 35，000。某些情況下可能使用分子量約35，000-約100，000的聚乙二醇。在另一引人關(guān)注的實(shí)施方案中，該載體為分子量約2，000-約7，000, 000的聚環(huán)氧 乙燒(polyethylene oxide)，例如約 2，000-約 100，000、約 5，000-約 75，000、約 10，000-約 60，000、約 15，000-約 50，000、約 20，000-約 40，000、約 100，000-約 7，000，000，例如約 100，000-約 1，000，000、約 100，000-約 600，000、約 100，000 -約 400，000、或約 100，000-約 300，000。在另一實(shí)施方案中，該載體為聚羥體(poloxamer)，例如Poloxamerl88、 Poloxamer 237、Poloxamer 338或Poloxamer 407、或氧化乙烯和氧化丙烯的其它嵌段共聚物，例如Pluronic 和/或Tetronic 系列。合適的Pl uroni C 系列嵌段共聚
物包括分子量約3，000或更多的聚合物，例如約4，000-約20，000和/或粘度(Brookfield) 約 200-約 4，ooocps，例如約 250-約 3，ooocps。合適的例子包括 PluroniC F38、P65、 P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、 17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic @系列嵌段共聚物包括分子量約8，000或更多的 聚合物，例如約9，000-約35，000和/或粘度(Brookfield)約500-約45，OOOcps，例如約 600-40，OOOcps。室溫為膏狀的物質(zhì)于60°C測定上述粘度，室溫為固體的物質(zhì)則于77°C測 定。該載體還可能是失水山梨糖醇酯(sorbitan ester)，例如失水山梨糖醇二異硬脂 酸酯、失水山梨糖醇二油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失 水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇 倍半異硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇三 異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。該載體組合物當(dāng)然可能包含不同載體的混合物，例如親水性和/或疏水性載體的 混合物。在另一引人注目的實(shí)施方案中，該載體是表面活性劑或具有表面活性特性的物 質(zhì)。可以預(yù)料，此類物質(zhì)參與濕潤例如輕微可溶的活性物質(zhì)，從而有助于提高該活性物質(zhì)的 溶解性特征。下文給出了表面活性劑的例子。為了適合用作載體，必需滿足此處所述熔點(diǎn)和/ 或粘度的條件。然而，下文所列一般包括表面活性劑，因?yàn)橐部赡軐⒈砻婊钚詣┮运幬锟山?受的賦形劑形式加入載體組合物中。在本發(fā)明的方法中，可能就其本身或以載體組合物的形式使用載體。載體組合物 包含一種或多種載體，可選連同一種或多種其它成分。因此，載體組合物可能包含親水性和 /或疏水性載體、和/或表面活性劑的混合物。載體組合物可能還包含一種或多種治療性和 /或預(yù)防性活性物質(zhì)、和/或一種或多種藥物可接受的賦形劑。用于載體組合物(以及_如上所述_載體本身)的合適賦形劑為表面活性劑，例 如Lipocine，Inc名下的WO 00/50007所公開的親水性和/或疏水性表面活性劑。合適的 表面活性劑的例子有i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單酯或雙酯、或其混合物，例如聚乙 二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸單酯或雙酯，聚乙二醇可能選自PEG 4、 PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、 PEG 1000、PEG 10，000、PEG 15，000、PEG 20，000、PEG 35,000,ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即類似于如上所述的酯，但為各脂肪酸的甘油酯形 式；iii)例如植物油如氫化蓖麻油、扁桃油、棕櫚仁油、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、花生 油、氫化棕櫚仁油等的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇酯，iv)聚甘油化脂肪酸，例如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻油酸甘油酯、聚亞油酸甘油酯，ν)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等，vi)單和雙甘油酯，例如甘油單油酸酯、甘油雙油酸酯、甘油單和/或雙油酸酯、甘 油辛酸酯、甘油葵酸酯等；vii)甾醇及甾醇衍生物；viii)聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene glycolsorbitan fatty acid esters) (PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯)，例如上述各種分子量的PEG與各種TVeen 系列的酯；ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；χ)糖酯，例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；Xi)聚乙二醇烷基酚，例如Triton x或N系列；xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如Pluronic 系列、Synperonie
系列、Emkalyx 、Lutrol 、Supronic 等。這些多聚物的一般術(shù)語為”泊洛沙
姆”，在本文中的相關(guān)例子有 Poloxamer 105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、 188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、 403 和 407 ；xiii)失水山梨糖醇脂肪酸酯，如Span 系列或Ariaeel 系列，例如失水山 梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單硬 脂酸酯等；xiv)低醇脂肪酸酯，例如油酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯。xv)離子表面活性劑，包括陽離子、陰離子和兩性離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽、 膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。如果載體組合物中存在表面活性劑或其混合物，則表面活性劑的濃度一般約 0. 1-75% w/w，例如約 0. 1-約 20% w/w、約 0. 1-約 15% w/w、約 0. 5-約 10% w/w，或者另 外若作為載體或載體組合物的一部分，則為約20-約75% w/w，例如約25-約70% w/w、約 30-約 60% w/w ο載體組合物中的其它合適賦形劑可能是溶劑或半固體賦形劑，例如丙二醇、聚乙 二醇化(polyglycolised)甘油酯包括Gelucire 44/14，植物來源的復(fù)合脂肪物質(zhì)包括可 可油、巴西棕櫚蠟，植物油例如扁桃油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖 麻油、棕櫚仁油、花生油、油菜油、葡萄籽油，氫化植物油例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫 化棉籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；動(dòng)物來源的天然脂肪物質(zhì)包括蜂蠟、羊 毛脂，脂肪醇包括十六烷基、十八烷基、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、棕櫚?；?、硬脂脂肪醇，酯 類包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；液體相互酯化半合成 甘油酯包括Miglycol 810/812 ；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)包括硬脂酰胺乙醇 (stearamide ethanol)、脂肪椰子酸的二乙醇胺等。載體組合物中的其它添加物可能有抗氧化劑，例如抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、 丁基化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯、次磷酸(hypophosphorous acid)、單硫代甘油、焦亞硫 酸鉀、掊酸丙酯、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、乙酸生育
7酚、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其它生育酚衍生物等。載體組合物也可能包含例如穩(wěn)定劑。 載體組合物中的抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑濃度一般為約0. 1% w/w-約5% w/w。在使用載體組合物的情況下，上述對熔點(diǎn)的要求通常也適于載體組合物，特別是 在載體組合物中包括少量水的情況下。但是如果將載體組合物加熱，則該載體組合物可能 處于兩相或多相形式(例如兩個(gè)分離的液相、或包含例如散布其中的活性物質(zhì)的液相)。在 這種情況下，熔點(diǎn)并非真實(shí)的熔點(diǎn)，而只是在載體組合物變成液體形式、而適合噴霧裝置使 用時(shí)的加熱點(diǎn)。這種加熱點(diǎn)為了應(yīng)用目的對應(yīng)于載體本身的熔點(diǎn)。載體組合物中載體的總濃度一般為約5-約100% w/w,例如約10-約99. 5% w/w, 約 15-約 99% w/w、約 15-約 98% w/w、約 15-約 97% w/w、約 20-約 95% w/w，例如至少約 25% w/w、至少約30% w/w、至少約35% w/w、至少約40% w/w、至少約45% w/w、至少約50% w/w、至少約55% w/w、至少約60% w/w、至少約65% w/w、至少約70% w/w、至少約75% w/ w、至少約80% w/w、至少約85% w/w、至少約90% w/w、至少約95% w/w、或至少約98% w/
Wo如上文所說明，在本發(fā)明的方法中，通過將載體和/或載體組合物加熱到使其熔 解的溫度，從而使載體或載體組合物成為液體形式，再將液體形式(即溶液或分散液)的載 體噴霧到第二組合物上。如上所述，將熔解的或液體形式的載體或載體組合物噴霧到第二組合物上。因此， 該載體或載體組合物應(yīng)當(dāng)具有合適的粘度。若粘度過高，則載體或載體組合物將會(huì)太”粘”， 并趨于附著在噴嘴上，導(dǎo)致通過嘖嘴的傳遞停止。為此目的，如果在最高100°c溫度下的粘 度(Brookfield DV-111)至多約為800mPas，例如至多700、至多600、至多500mPas，則該載 體和/或載體組合物的粘度合適。在載體或載體組合物的熔點(diǎn)超過約80°C的情況下，上述 粘度值位于熔點(diǎn)以上約40°C的溫度下。在利用本發(fā)明方法獲得的顆粒物中，載體濃度約5-約95% w/w，例如約5-約90% w/w、約 5-約 85% w/w、約 5-約 80% w/w、約 10-約 75% w/w、約 15-約 75% w/w、約 20-約 75 % w/w、約 25-約 75 % w/w、約 30-約 75 % w/w、約 35-約 75 % w/w、約 25-約 70 % w/w、 約 30-約 70% w/w、約 35-約 70% w/w、約 40-約 70% w/w、約 45-約 65% w/w、或約 45-約 60% w/w。在第二組合物包含顆粒密度較高的藥物可接受的賦形劑的情況下，利用本發(fā)明方 法所得顆粒物中的載體濃度優(yōu)選為約5-約95% v/v，例如約5-約90% ν/ν、約5-約85% ν/ν、約 5-約 80% ν/ν、約 10-約 75% ν/ν、約 15-約 75% ν/ν、約 20-約 75% ν/ν、約 25-約 75% ν/ν、約 30-約 75% ν/ν、約 35-約 75% ν/ν、約 25-約 70% ν/ν、約 30-約 70% ν/ν、約 35-約 70% ν/ν、約 40-約 70% ν/ν、約 45-約 65% ν/ν 或約 45-約 60% ν/ν。以下給定計(jì)算實(shí)例從％ w/w重新計(jì)算％ ν/ν (占總組合物)乳糖顆粒密度1. 56g/cm3無水磷酸氫鈣的顆粒密度2. 89g/cm3PEG 6000 顆粒密度1· 17g/cm3對于乳糖50%PEG 6000/(乳糖 +PEG 6000)的 w/w 比值等于 56%的％ ν/ν對于無水磷酸氫鈣50% PEG 6000/(無水磷酸氫鈣+PEG 6000)的w/w比值等于71%的％ ν/ν在許多情況下，適合將治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)溶解或分散于載體或載體組 合物中。合適的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)如下所述。在本發(fā)明的方法中，不必需利用水或含水介質(zhì)例如連同結(jié)合劑，來建立合適大小 的凝聚物。凝聚作用適合在無水或基本無水的條件下發(fā)生。因此，在利用對水敏感(例如在 有水條件下降解)的活性物質(zhì)或其它成分時(shí)，該方法也很有用。但是如果需要，當(dāng)然可能將 水或含水介質(zhì)摻入載體組合物中。盡管載體組合物通?；静缓?，但是水可能在某種程 度上存在，則載體組合物中水的濃度至多約20% w/w水，例如至多約15% w/w、至多約10% w/w、至多約5% w/w、或至多約2. 5% w/w。治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，利用本發(fā)明方法獲得的顆粒物包含治療性和/或預(yù)防 性活性物質(zhì)。該顆粒物也可能或另外包含化妝用活性物質(zhì)(即用于化妝品組合物的物質(zhì))。 在本發(fā)明的方法中，該活性物質(zhì)可能包括于載體組合物和/或第二組合物中。本文中治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)包括對動(dòng)物、例如哺乳動(dòng)物比如人具有功能 的任何生物學(xué)和/或生理學(xué)活性的物質(zhì)。該術(shù)語包括藥品物質(zhì)、激素、基因或基因序列、含 抗原物質(zhì)、蛋白質(zhì)、肽、營養(yǎng)素例如維生素、礦物質(zhì)、脂質(zhì)以及碳水化合物及其混合物。因此， 該術(shù)語包括用于治療和/或預(yù)防感染動(dòng)物或人的疾病或病癥，或用于調(diào)節(jié)任何動(dòng)物或人的 生理狀態(tài)的物質(zhì)。該術(shù)語還包括在給予有效劑量時(shí)可作用于活細(xì)胞或生物體的任何生物學(xué) 活性物質(zhì)。許多活性物質(zhì)、并預(yù)計(jì)許多未來的藥用物質(zhì)具有所不希望有的特性，特別是關(guān)于 水溶性和口服生物利用度。因此，極其需要可特別使治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)以相對 容易方式傳到體內(nèi)、同時(shí)獲得所需治療性和/或預(yù)防性反應(yīng)的新技術(shù)。利用本發(fā)明的方法，預(yù)期許多這類物質(zhì)可實(shí)現(xiàn)此目的，尤其考慮到本發(fā)明人在比 格犬(Beagle dos)的研究中獲得了有希望的結(jié)果。因此，本發(fā)明人在利用本發(fā)明方法制備 包含極低水溶性活性物質(zhì)的顆粒物時(shí)，已經(jīng)獲得了有關(guān)生物利用度的有希望的結(jié)果。本發(fā) 明的方法因而特別適用于制備包含活性物質(zhì)的顆粒物，該活性物質(zhì)在25V、pH7. 4的水溶 性至多約3mg/ml，例如至多約2mg/ml、至多約lmg/ml、至多約750μ g/ml、至多約500 μ g/ ml、至多約250 μ g/ml、至多約100 μ g/ml、至多約50 μ g/ml、至多約25 μ g/ml、至多約 20μ g/ml、或至多約10μ g/ml。在特定實(shí)施方案中，該活性物質(zhì)的溶解性可能極低，例如至 多約1 μ g/ml、至多約100ng/ml、至多約75ng/ml、至多約50ng/ml。如上所述，本發(fā)明的方法可能不利用水或含水介質(zhì)而有利進(jìn)行。因此，該方法特別 適用于可受水降解、分解或其它影響的活性物質(zhì)。適合用于本發(fā)明顆粒物的活性物質(zhì)的例子原則上為任何活性物質(zhì)，例如可自由溶 于水、以及較輕微溶于水或不溶的活性物質(zhì)。因此，適合使用的活性物質(zhì)的例子有，例如抗 菌物質(zhì)、抗組胺劑和減充血?jiǎng)⒖寡讋?、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿 米巴劑或殺毛滴蟲劑(trichomonocidal agents)、止痛劑、抗焦慮藥、抗栓劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、 平喘藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗凝血?jiǎng)?、抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗青光眼藥、抗瘧藥、抗 微生物藥、抗腫瘤藥、抗肥胖藥、精神抑制藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)咳藥、自身免疫性疾病藥物、抗 陽痿藥物、抗帕金森氏病藥物、抗阿茲海默氏病藥物、退熱劑、抗膽堿能藥、抗?jié)兯?、減肥劑、阻斷劑、β _2激動(dòng)劑、β激動(dòng)劑、降血糖藥物、氣管擴(kuò)張劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 藥物、心血管藥、認(rèn)知增強(qiáng)藥、避孕藥、降膽固醇藥物、細(xì)胞抑制劑、利尿劑、殺菌劑、Η-2阻斷 齊U、激素性藥物、催眠藥、收縮劑、肌肉松馳劑、肌肉緊張劑、心理興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、擬交感神 經(jīng)藥、血管舒張藥、血管收縮藥、安定藥、電解質(zhì)添加劑、維生素、抗刺激劑、刺激劑、抗激素 藥、藥物拮抗劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、促尿酸排除劑、強(qiáng)心苷、祛痰劑、瀉劑、造影劑、放射性藥劑、成 像齊IJ、肽、酶、生長因子等。特定例子包括，例如抗炎藥，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、萘普生(naproxen)、 烯丙嗎啡(nalophine)；抗帕金森氏病藥物，例如溴隱亭(bromocriptine)、biperidin、苯海索 (benzhexol)、苯扎托品(benztropine)等?？挂钟羲?，例如丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普拉替林 (pritiptyline)等。抗生素，例如氯潔霉素(clindamycin)、紅霉素(erythromycin)、梭 鏈？包酸(fusidic acid)、慶大霉素(gentamicin)、莫匹羅星(mupirocine)、安 福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝唑(Metronidazol)、磺胺甲二 唑(sulphamethizole)、桿菌妝(bacitracin)、新霉素 B (framnycetin) > 多粘菌素 (polymyxin) B、acitromycin 等，抗真菌劑，例如咪康唑(miconazol)、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑 (clotrimazole)、兩性霉素 B (amphotericin B)、制霉菌素(nystatin)、美吡拉敏 (mepyramin)、益康唑(econazol)、氟康唑(fluconazol)、氟胞啼唆(flucytocine)、 灰黃霉素(griseofulvin)、聯(lián)苯芐唑(bifonazole)、阿莫羅芬(amorofine)、制霉 菌素(mycostatin)、伊曲康唑(itrconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康唑 (terconazole)、托萘酉旨(tolnaftate)等?？刮⑸锼?，例如甲硝噠唑(metronidazole)、四環(huán)素(tetracyclines)、土霉素 (oxytetracylines)、青霉素(penicillins)等。止嘔劑，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇 (haloperidol)、異丙嗪(promethazine)等?？菇M胺劑，例如撲爾敏(chiorpheniramine)，特非那定(terfenadine)、曲普利啶 (triprolidine)等?？蛊^痛藥，例如二氫麥角胺(dihydroergotamine)、麥角胺(ergotamine)、苯噻 唆(pizofylline)等。冠狀、中樞或外周血管擴(kuò)張劑，例如硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓 (diltiazem)等。抗心絞痛藥，例如硝化甘油(glyceryl nitrate)、二硝化異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)、維拉帕米(verapamil)等。鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。激素藥物，例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、雙烯雌酚、己烯雌酚、黃體酮、二氫孕酮、環(huán)丙孕酮(cyprosterone)、達(dá)那唑(danazol)、睪丸激素等。避孕藥，例如乙炔雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔諾醇(etynodiol)、炔 諾酮(norethisterone)、美雌醇(mestranol)、炔諾孕酮(norgestrel)、左旋炔諾孕酮 (Ievonorgestrel)、去氧孕烯(desodestrel)、甲輕孕酮(medroxyprogesterone)等。抗血栓形成藥物，例如肝素(h印arin)、華法林(warfarin)等。利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟桂利嗪(f lunarizine)、米諾 地爾(minoxidil)等。抗高血壓藥，例如心得安(propanolol)、美托洛爾(metoprolol)、可樂寧 (clonidine)、吲哚洛爾(pindolol)等。皮質(zhì)激素，例如丙酸倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、 倍他米松-17-戊酸酯、二丙酸倍他米松、氯倍他索(clobetasol)、17- 丁酸氯倍他 索(betamethasone-17-butrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol-propionate)、地奈 德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二 氟可龍 (diflucortolone)、二氟美松(flumethasone)、特戊酸二氟美松(flumethasone-pivalte)、 醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinoide)、氫化可的松 (hydrocortisone) >17- TSIS^ nT Wfev (hydrocortisone-17-butyrate)、S1UM 的豐公 丁酸酉旨(hydrocortisonebut印rate)、甲撥尼龍(methylprednisolone)、醋酸曲安縮豐公 (triamcinolone acetonide)、hacinonide、醋酸氟撥尼定(fluprednide acetate)、 阿克米松二丙酸酉旨(alklometasone-dipropionate)、氟可龍(fluocortolone)、丙 酸氣地豐公(fluticason-propionte)、莫米他豐公糖酸酉旨(mometasone-furate)、去氧
豐公(desoxymethasone) > dif lurason-diacetate> 哈 i若(halquinol) > SH M ill (cliochinol)、chlorchinaldol、醋酸氟輕松(fluocinolone-acetonide)等。皮膚病學(xué)藥物，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、地蒽酚(dithranol)、氯碘 羥喹(clioquinol)、羥喹(hydroxyquinoline)、異維甲酸(isotretionin)、甲氧沙林 (methoxsalen)、甲MiIn^ (methotrexate) M^M (tretionin)(trioxalen) >/jC 楊酸(salicylic acid)、青霉胺(penicillamine)等。類固醇，例如雌二醇、黃體酮、炔諾酮、左旋炔諾孕酮、炔諾醇、左旋炔諾孕 酮、諾孕酯(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯 (3-keton-desogesterel)、地美孕酮(demegestone)、丙甲雄酚(promethoestrol)、睪酮 (testosterone)、螺內(nèi)酉旨(spironolactone)及其酉旨等。硝基化合物，例如硝酸戊酯、硝酸甘油、以及硝酸異山梨醇等。 類罌粟堿，例如嗎啡、丁丙諾啡、羥氫嗎啡酮(oxymorphone)、二氫嗎啡酮 (hydromorphone)、可待因(codeine)、曲馬多(tramadol)等。前列腺素，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成員，例如minoprostol、地諾前列酮 (dinoproston)、卡前列素(carboprost)、eneprostil 等。肽，例如生長激素釋放因子、生長因子(例如表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、TGF、PDGF、胰島素生長因子(IGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF、bFGF等)、抑生長 素、降鈣素、胰島素、加壓素、干擾素、IL-2等，尿激酶、釋炎達(dá)(serratiop印tidase)、超氧 化劑物歧化酶、促甲狀腺素釋放激素、黃體素釋放激素、(LH-RH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin releasing hormone)、生長激素釋放激素(GHRH)、催產(chǎn)素、紅細(xì)胞生成 素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。下表給出了略微(slightly)可溶、難(sparingly)溶或不溶于水的活性物質(zhì)的引 人關(guān)注的例子表 1不易溶解的藥物候選物
權(quán)利要求
通過受控制的凝聚而制備顆粒物的方法，該方法包含i)將包含載體和一種或多種治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的第一組合物噴霧在包含固體物質(zhì)和一種或多種治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的第二組合物上，其中載體以液體形式存在于第一組合物中，熔點(diǎn)為20℃或更高并且至多150℃，而第二組合物的溫度比該載體的熔點(diǎn)低至少10℃，以及ii)利用混合或其它機(jī)械方法處理其上噴有第一組合物的第二組合物，從而獲得凝聚物形式的顆粒物，其中所述一種或多種治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)在25℃、pH7.4的水溶性為至多3mg/ml且凝聚的顆粒物的幾何加權(quán)平均直徑dgw為30 2000μm。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該方法在高或低剪切混合器或流化床中進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該方法在流化床中進(jìn)行，第一組合物以流化狀態(tài)噴霧到第 二組合物上。
4.權(quán)利要求1的方法，其中通過配有溫控設(shè)備的噴霧裝置進(jìn)行噴霧。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所得凝聚的顆粒物的幾何加權(quán)平均直徑Clgw為30-700μ m。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所得凝聚的顆粒物的幾何加權(quán)平均直徑Clgw為至多500μ m， 且第一組合物含有20% w/w載體。
7.權(quán)利要求1的方法，其中該凝聚的顆粒物中的載體濃度為5-95%w/w。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該凝聚的顆粒物中的載體濃度為5-80%w/w。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該凝聚的顆粒物中的載體濃度為10-75%w/w。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該凝聚的顆粒物中的載體濃度為15-75%w/w。
11.權(quán)利要求1的方法，其中通過將載體加熱到使載體熔解的溫度而使該載體組合物 成為液體形式。
12.權(quán)利要求11的方法，其中液體形式的載體在最高100°C的溫度下的粘度為至多 800mPaso
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體包含至多20%w/w的水。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體的熔點(diǎn)為至少30°C。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述載體的熔點(diǎn)為至少40°C。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體的熔點(diǎn)為至多100°C。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚醚二醇選自聚乙二醇和聚丙二醇。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體是平均分子量為400-35，000的聚乙 二醇。
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體是聚乙二醇4，000。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體是聚乙二醇6，000。
21.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體是分子量為2，000-7,000, 000的聚環(huán)氧乙烷。
22.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體為泊洛沙姆。
23.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述載體為泊洛沙姆188。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一組合物包含親水性和/或疏水性載體的混合物。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一組合物包含一種或多種藥物可接受的賦形劑。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二組合物包含一種或多種藥物可接受的賦形劑。
27.權(quán)利要求25或26的方法，其中所述藥物可接受的賦形劑選自填充劑、結(jié)合劑、崩解 齊U、助流劑、著色劑、遮味劑、調(diào)PH劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、表面活性劑、抗氧化劑。
28.權(quán)利要求1的方法，其中第二組合物包含硅鋁酸鎂和/或偏硅鋁酸鎂。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述硅鋁酸鎂和/或偏硅鋁酸鎂選自NeusilinSi、 Neusilin FH2, Neusilin US 2, Neusilin UFL2。
30.權(quán)利要求1的方法，其中第二組合物包含硅鋁酸鎂和/或偏硅鋁酸鎂，而所得顆粒 物的載體含量為至少30% ν/ν。
31.權(quán)利要求1的方法，其中第二組合物包含硅鋁酸鎂和/或偏硅鋁酸鎂，而所得顆粒 物的載體含量為至少50% ν/ν。
32.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物為液體、半固體或固體形式。
33.提高在25°C、pH7.4的水溶性至多3mg/ml的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的生物 利用度的方法，該方法包含將處于第一組合物中的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)經(jīng)過權(quán)利 要求1-32中任一項(xiàng)的方法處理。
34.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體選自聚醚二醇；聚氧乙烯、聚氧丙烯；泊洛沙姆及 其混合物，
35.權(quán)利要求1的方法，其中所述的固體物質(zhì)選自乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、低取 代的羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素多聚物、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧 甲基羥乙基纖維素、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉、改性淀粉、磷酸 鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉和膠原。
全文摘要
利用受控制的凝聚方法、即能夠使顆粒大小受控制生長的方法制備顆粒物的方法。該方法特別適用于制備包含水溶性較低和/或易于化學(xué)分解的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的藥物組合物。該方法包含i)將包含載體的第一組合物噴在包含固體物質(zhì)的第二組合物上，其中載體以液體形式存在于第一組合物中，熔點(diǎn)約為5℃或更高，而第二組合物的溫度最高為對應(yīng)于該載體和/或載體組合物熔點(diǎn)的溫度，以及ii)利用混合或其它機(jī)械方法處理其上噴有第一組合物的第二組合物，從而獲得顆粒物。
文檔編號(hào)A61K47/44GK101961317SQ20101000465
公開日2011年2月2日 申請日期2002年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月6日
發(fā)明者A·布爾, B·默爾高, J·E·霍爾姆, K·舒爾茨, M·O·埃勒瑪, P·霍爾姆 申請人:生命周期藥物公司